Озанимод (Ozanimod)

Механизм действия. Озанимод — мощный модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P), который с высокой аффинностью связывается с рецепторами S1P 1 и 5. Озанимод не оказывает влияния на S1P2, S1P3 и S1P4. Озанимод и его основные активные метаболиты in vitro продемонстрировали схожую селективность и активность в отношении S1P1 и S1P5.

Механизм, с помощью которого озанимод оказывает терапевтическое действие при рассеянном склерозе (РС) и язвенном колите (ЯК), неизвестен, но может включать в себя снижение миграции лимфоцитов в центральную нервную систему и кишечник. Вызванное озанимодом снижение количества лимфоцитов в периферической крови оказывает различное влияние на субпопуляции лейкоцитов: более выражено снижение количества клеток, участвующих в адаптивном иммунном ответе. Озанимод оказывает минимальное воздействие на клетки, участвующие во врождённом иммунном ответе, которые являются ключевыми компонентами иммунного надзора. Озанимод интенсивно метаболизируется в организме человека с образованием ряда активных метаболитов в кровотоке, включая два основных активных метаболита — CC112273 и CC1084037. У человека примерно 94 % общего объёма циркулирующих действующих веществ представлены в виде озанимода (6 %) и двух основных метаболитов CC112273 (73 %) и CC1084037 (15 %). Фармакодинамические эффекты. Снижение количества лимфоцитов в крови. В клинических исследованиях РС с активным препаратом сравнения и контролируемых исследованиях ЯК среднее количество лимфоцитов снижалось примерно до 45 % от исходного значения через 3 месяца (приблизительное среднее количество лимфоцитов в крови 0,8 × 10⁹/л) и низкое количество лимфоцитов сохранялось во время лечения. После прекращения приёма препарата в дозе 0,92 мг медиана времени, в течение которого количество лимфоцитов периферической крови возвращалось к нормальному диапазону, составляло 30 дней, причём примерно у 80–90 % пациентов — в течение 3 месяцев. Снижение уровня фекального кальпротектина. У пациентов с ЯК лечение озанимодом привело к снижению воспалительного маркера фекального кальпротектина. Снижение частоты сердечных сокращений. Озанимод может приводить к временному снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС) в начале приёма препарата. Этот отрицательный хронотропный эффект механистически связан с активацией связанных с G-белком калиевых каналов внутреннего выпрямления (GIRK) посредством стимуляции рецептора S1P1 озанимодом и его активными метаболитами, что приводит к клеточной гиперполяризации и снижению возбудимости. Наибольшее влияние на ЧСС наблюдается в течение 5 часов после введения начальной дозы. Схема титрования дозы (0,23 мг → 0,46 мг → 0,92 мг) снижает чувствительность каналов GIRK до достижения поддерживающей дозы. После периода повышения дозы при продолжении приёма препарата ЧСС возвращается к исходному уровню. Кардиоэлектрофизиология. В рандомизированном исследовании с активным препаратом сравнения и группой плацебо после 14-дневного режима титрования доз озанимода (включая дозы выше терапевтических) у здоровых добровольцев не наблюдалось удлинения интервала QTc в сравнении с начальным показателем до верхней границы 95 % доверительного интервала (95 % ДИ) <10 мс при максимальных концентрациях, достигнутых при применении озанимода в дозах ≥ 0,92 мг один раз в сутки.

Озанимод интенсивно метаболизируется в организме человека, образуя ряд циркулирующих активных метаболитов, включая 2 основных активных метаболита (CC112273 и CC1084037), проявляющих схожую с исходным препаратом активность и селективность в отношении рецепторов S1P1 и S1P5. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой (AUC) для озанимода, CC112273 и CC1084037 увеличивались пропорционально диапазону доз озанимода от 0,46 мг до 0,92 мг. После многократного применения примерно 94 % всех циркулирующих действующих веществ представляли собой озанимод (6 %), CC112273 (73 %) и CC1084037 (15 %). При приёме внутрь дозы 0,92 мг один раз в сутки среднее геометрическое [коэффициент вариации (КВ, %)] Cmax и AUC0–24ч в равновесном состоянии составили 231,6 пг/мл (37,2 %) и 4223 пг·ч/мл (37,7 %) соответственно для озанимода и 6378 пг/мл (48,4 %) и 132861 пг·ч/мл (45,6 %) для CC112273. Cmax и AUC0–24ч для CC1084037 составили приблизительно 20 % относительно показателей CC112273.

Всасывание. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) озанимода составляет приблизительно 6–8 часов. Tmax CC112273 составляет приблизительно 10 часов. Клинически значимых различий в значениях Cmax и AUC для озанимода после приёма внутрь одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров не наблюдается — препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение. Среднее значение (КВ, %) кажущегося объёма распределения озанимода (Vz/F) составляет 5590 л (27 %), что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Связывание озанимода, CC112273 и CC1084037 с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 98,2 %, 99,8 % и 99,3 % соответственно.

Биотрансформация. Озанимод преимущественно метаболизируется посредством нескольких путей метаболизма, включая альдегиддегидрогеназу и алкогольдегидрогеназу (ALDH/ADH), изоформы 3A4 и 1A1 цитохрома P450 (CYP) и микрофлору кишечника, и ни одна ферментная система не является преобладающей в общем метаболизме. После многократного применения AUC двух основных активных метаболитов CC112273 и CC1084037 превышают AUC озанимода в 13 и 2,5 раза соответственно. Моноаминоксидаза B (MAO-B) отвечает за образование CC112273 (через промежуточный второстепенный активный метаболит RP101075), в то время как CYP2C8 и оксидоредуктазы участвуют в дальнейшем метаболизме CC112273. CC1084037 образуется непосредственно из CC112273 и подвергается обратимому метаболизму до CC112273; взаимопревращение опосредуется карбонилредуктазами (CBR), альдокеторедуктазой (AKR) 1C1/1C2 и (или) 3β- и 11β-гидроксистероиддегидрогеназой (HSD).

Элиминация. Среднее значение (КВ, %) предполагаемого клиренса озанимода при приёме внутрь составило приблизительно 192 л/ч (37 %). Средний (КВ, %) период полувыведения (t1/2) озанимода из плазмы крови составил приблизительно 21 час (15 %). Равновесное состояние для озанимода достигается в течение 7 дней с коэффициентом накопления около 2. Среднее значение эффективного периода полувыведения (t1/2) CC112273 составило приблизительно 11 дней, время до достижения равновесного состояния — приблизительно 45 дней, коэффициент накопления — приблизительно 16. После однократного приёма внутрь [¹⁴C]-озанимода в дозе 0,92 мг примерно 26 % и 37 % радиоактивности было выведено с мочой и калом соответственно, в основном в виде неактивных метаболитов; почечный клиренс не является важным путём выведения озанимода, CC112273 и CC1084037.

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность (в т.ч. терминальной стадии) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику озанимода или CC112273 — коррекция дозы не требуется. Лёгкое или умеренное нарушение функции печени (классы А и В по Чайлд–Пью) не влияет значимо на фармакокинетику озанимода в 1-й, 5-й и 8-й дни дозирования; при повышении дозы наблюдалось увеличение несвязанной AUC метаболитов CC112273 и CC1084037 (с 99,64 % до 129,74 % по отношению к здоровым субъектам) — таким пациентам рекомендуется 7-дневный курс титрования дозы с последующим приёмом 0,92 мг через день. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С) не изучена. У пациентов старше 65 лет экспозиция (AUC) CC112273 в равновесном состоянии приблизительно на 3–4 % больше, чем у пациентов 45–65 лет, и на 27 % больше, чем у пациентов младше 45 лет — значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено. Фармакокинетические данные у детей и подростков (младше 18 лет) отсутствуют.

• Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз с активным течением заболевания, подтверждённым клинически или данными нейровизуализации, у взрослых пациентов с 18 лет (Капсулы)
• Среднетяжёлый или тяжёлый активный язвенный колит с недостаточным ответом на лечение, утратой ответа на лечение или непереносимостью стандартной терапии или терапии биологическими препаратами, у взрослых пациентов (Капсулы)

• Гиперчувствительность к озанимоду.
• Иммунодефицитные состояния.
• Пациенты, у которых за прошедшие 6 месяцев наблюдались инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации, или сердечная недостаточность класса III или IV (по классификации NYHA).
• Пациенты с атриовентрикулярной блокадой (АВ) второй степени тип II или третьей степени, или с синдромом слабости синусового узла при отсутствии кардиостимулятора.
• Тяжёлый активный инфекционный процесс, активное течение хронических инфекций, таких как гепатит и туберкулёз.
• Активные злокачественные новообразования.
• Печёночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд–Пью).
• Беременность и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надёжной контрацепции.
• Детский возраст до 18 лет.
• Период грудного вскармливания.

• Пациенты с рецидивирующе-ремиттирующим РС старше 55 лет и пациенты с ЯК старше 65 лет.
• Одновременное применение противоопухолевой, иммуномодулирующей или некортикостероидной иммуносупрессивной терапии (в том числе азатиоприна и 6-меркаптопурина при ЯК).
• Одновременное применение кортикостероидов (долгосрочные данные о совместном применении ограничены).
• Одновременное применение ингибиторов CYP2C8.
• Одновременное применение индукторов CYP2C8.
• Одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО).
• Пациенты с тяжёлыми заболеваниями дыхательных путей, фиброзом лёгких и хронической обструктивной болезнью лёгких.
• Пациенты, получающие лечение бета-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов.

Женщины репродуктивного возраста. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не использующим надёжной контрацепции. Перед началом лечения необходимо получить отрицательный результат анализа на беременность и провести консультацию по поводу риска для плода. Следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после прекращения терапии. При прекращении терапии и планировании беременности следует учитывать возможное восстановление активности заболевания.

Беременность. Данные о применении озанимода у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Результаты исследований на животных свидетельствовали о репродуктивной токсичности, включая потерю плода и врождённые аномалии, особенно пороки развития кровеносных сосудов, генерализованный отёк (анасарка) и неправильное расположение яичек и позвонков. Известно, что сфингозин-1-фосфат участвует в формировании сосудов во время эмбриогенеза. Препарат противопоказан во время беременности. Лечение следует прекратить за 3 месяца до планирования беременности; если женщина забеременела во время лечения — приём препарата следует прекратить, получить медицинскую консультацию в отношении риска для плода и провести ультразвуковое исследование.

Лактация (период грудного вскармливания). Озанимод или его метаболиты выделялись с молоком животных, получавших препарат. Из-за возможности развития серьёзных нежелательных реакций у грудных детей женщины, получающие препарат, не должны кормить грудью.

Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных неблагоприятного воздействия озанимода на фертильность не наблюдалось при дозе, примерно в 150 раз превышающей системное воздействие всех действующих веществ (озанимод и метаболиты CC112273, CC1084037) при максимальной клинической дозе озанимода для человека (0,92 мг).

Капсулы (взрослые): для приёма внутрь, независимо от приёма пищи. Лечение следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом (РС) и язвенным колитом (ЯК). Рекомендуемая доза составляет 0,92 мг один раз в сутки. Начинать приём следует с 7-дневного титрования доз:

Таблица 1. Режим титрования доз

Повторное титрование дозы после перерыва в лечении рекомендуется по той же схеме при временном прекращении лечения: на 1 день или более в течение первых 14 дней лечения; более чем на 7 дней подряд между 15-м и 28-м днями лечения; более чем на 14 дней подряд после 28-го дня лечения. Если продолжительность перерыва короче указанной, лечение продолжают со следующей дозы по плану.

Взрослые пациенты старше 55 лет и пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется; данных о пациентах с РРРС старше 55 лет и с ЯК старше 65 лет недостаточно, следует соблюдать осторожность (см. разд. 24).

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью: при лёгкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд–Пью) — 7-дневный курс повышения дозы, затем по 0,92 мг один раз в сутки через день. При тяжёлом нарушении функции печени (класс С) лечение не назначать (противопоказано).

Дети и подростки: безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не установлена, данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Очень часто

Фарингит — Часто

Вирусная инфекция дыхательных путей — Часто

Инфекция мочевыводящих путей (в отдельных случаях — серьёзная) — Часто

Опоясывающий герпес — Часто

Простой герпес — Часто

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения — Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (включая сыпь и крапивницу) — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Макулярный отёк (у пациентов с предрасполагающими факторами) — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия (в отдельных случаях — серьёзная) — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия (включая эссенциальную гипертензию и повышение АД; в отдельных случаях — серьёзная) — Часто

Ортостатическая гипотензия — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня активности АЛТ — Часто

Повышение уровня активности гамма-ГТ — Часто

Повышение уровня билирубина в крови — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферический отёк — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Отклонение от нормы показателей лёгочной функциональной пробы (включая снижение ОФВ1, ФЖЕЛ, диффузионной способности лёгких по монооксиду углерода, отклонение при спирометрии) — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Специфических симптомов передозировки не описано; основной риск связан с брадиаритмией.

Лечение. У пациентов с передозировкой озанимода необходимо отслеживать признаки и симптомы брадикардии, что может включать мониторинг в течение ночи. Требуется проводить регулярные измерения ЧСС, АД и ЭКГ. Снижение ЧСС, вызванное озанимодом, можно обратить с помощью парентерального введения атропина или изопреналина.

Ингибиторы CYP2C8

Одновременное применение гемфиброзила (мощного ингибитора CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в день с однократной дозой озанимода 0,46 мг увеличивало экспозицию (AUC) основных активных метаболитов приблизительно на 47 % и 69 %. Следует с осторожностью назначать озанимод совместно с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом, клопидогрелом).

Индукторы CYP2C8

Совместное применение рифампицина (сильного индуктора CYP3A и P-gp и умеренного индуктора CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в сутки с однократной дозой озанимода 0,92 мг снижало экспозицию (AUC) основных активных метаболитов примерно на 60 % посредством индукции CYP2C8, что может привести к снижению клинического ответа. Одновременное применение индукторов CYP2C8 (например, рифампицина) и озанимода не рекомендуется.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Потенциал клинического взаимодействия с ингибиторами МАО не изучался. Одновременное применение с ингибиторами МАО-В может снизить экспозицию основных активных метаболитов и привести к снижению клинического ответа. Одновременное применение ингибиторов МАО (например, селегилина, фенелзина) и озанимода не рекомендуется.

Бета-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов

У здоровых добровольцев однократная доза озанимода 0,23 мг в сочетании с пропранололом длительного действия 80 мг один раз в сутки или дилтиаземом 240 мг один раз в сутки не приводила к дополнительным клинически значимым изменениям ЧСС и интервала PR по сравнению с монотерапией. Следует соблюдать осторожность при применении озанимода у пациентов, получающих лечение бета-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов, из-за возможного аддитивного влияния на снижение ЧСС. Совместное применение у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы в сочетании с блокаторами кальциевых каналов, не изучалось.

Антиаритмические препараты классов Ia и III

Пациенты, получающие другие лекарственные средства, вызывающие брадикардию, и антиаритмические препараты (класс Ia — например, хинидин, дизопирамид; класс III — например, амиодарон, соталол), которые были связаны со случаями двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии у пациентов с брадикардией, не участвовали в исследованиях с применением озанимода — совместное применение не изучалось.

Живые аттенуированные вакцины

Клинические данные по эффективности и безопасности вакцинации у пациентов, принимающих озанимод, отсутствуют. Во время терапии и в течение 3 месяцев после её прекращения любая вакцинация может быть менее эффективна. Использование живых аттенуированных вакцин следует избегать во время лечения и в течение 3 месяцев после его прекращения; если иммунизация необходима, вакцины следует вводить не менее чем за 1 месяц до начала лечения.

Противоопухолевая, иммуномодулирующая или некортикостероидная иммуносупрессивная терапия

Следует избегать применения озанимода одновременно с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или некортикостероидными иммуносупрессивными препаратами (например, азатиоприном и 6-меркаптопурином при ЯК) из-за риска аддитивного иммунного эффекта.

Кортикостероиды

В исследованиях ЯК одновременное применение кортикостероидов было разрешено и, по-видимому, не влияло на безопасность или эффективность озанимода, однако долгосрочные данные об одновременном применении всё ещё ограничены.

Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Одновременное применение озанимода с циклоспорином (сильным ингибитором BCRP) не оказало влияния на экспозицию озанимода или его основных активных метаболитов.

Брадиаритмия. До начала лечения всем пациентам следует сделать ЭКГ для выявления сердечно-сосудистых заболеваний. Начало приёма может привести к кратковременному снижению ЧСС, поэтому следует соблюдать режим титрования начальной дозы до достижения поддерживающей дозы (0,92 мг) на 8-й день терапии. После первой начальной дозы озанимода 0,23 мг снижение ЧСС было отмечено на 4-й час, с наибольшим средним снижением на 5-й час и возвращением к исходному уровню на 6-й час; ЧСС ниже 40 уд/мин не наблюдалась.

Мониторинг при введении первой дозы у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Рекомендуется проведение мониторинга с целью выявления признаков и симптомов брадикардии в течение 6 часов после применения первой дозы у пациентов с ЧСС < 55 уд/мин в покое, АВ-блокадой 2-й степени (типа Мобитц-I), инфарктом миокарда или сердечной недостаточностью в анамнезе — ежечасное измерение пульса и АД, ЭКГ до и после 6-часового периода. Дополнительный мониторинг рекомендуется при снижении ЧСС < 45 уд/мин, наименьшем значении ЧСС после дозы (без достигнутого максимального снижения), признаках новой АВ-блокады 2-й степени или выше, интервале QTc ≥ 500 мсек. Пациентам с остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией, тяжёлым нелеченным апноэ, рецидивирующими обмороками, симптоматической брадикардией, значительным удлинением интервала QT в анамнезе (QTc > 500 мсек) или получающим антиаритмические препараты класса Ia или III — рекомендована консультация кардиолога до начала терапии.

Нарушения функции печени. При отсутствии свежих результатов анализов (в течение 6 месяцев) необходимо определить уровень аминотрансфераз и билирубина до начала терапии; далее контролировать через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев, затем периодически. При повышении печёночных трансаминаз в 5 раз выше ВГН — временно прекратить лечение и возобновить только после нормализации показателей. При симптомах нарушения функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, боли в животе, слабость, анорексия, желтуха) — проверить уровень печёночных ферментов и при значимом нарушении отменить препарат. Применение не изучалось у пациентов с тяжёлым предшествующим поражением печени (класс С по Чайлд–Пью) — не применять в этой группе.

Иммуносупрессивное действие. Препарат обладает иммуносупрессивным действием, повышающим риск развития инфекций, включая оппортунистические, и может увеличивать вероятность развития злокачественных новообразований, в том числе кожных. Требуется тщательное наблюдение за пациентами, особенно с сопутствующими заболеваниями или факторами риска.

Инфекции. Препарат приводит к снижению количества лимфоцитов периферической крови в среднем до примерно 45 % от исходных значений. До начала лечения необходим свежий результат общеклинического анализа крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой; во время лечения рекомендуется периодическая оценка ОАК. Подтверждённое абсолютное число лимфоцитов < 0,2 × 10⁹/л — основание для перерыва в лечении до достижения уровня > 0,5 × 10⁹/л. Терапию следует отложить у пациентов с активным инфекционным процессом до его разрешения. Ввиду того, что выведение озанимода после прекращения лечения может занять до трёх месяцев, следует продолжать мониторинг инфекций в течение этого периода.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызываемая вирусом JC, часто приводящая к смерти или тяжёлой инвалидности; сообщалось о развитии ПМЛ у пациентов, получавших модуляторы рецепторов S1P. При подозрении на ПМЛ лечение должно быть приостановлено до её исключения соответствующим обследованием; при подтверждении диагноза терапию следует прекратить.

Предшествующая и сопутствующая иммуносупрессивная/иммуномодулирующая терапия. Ожидается, что применение озанимода с противоопухолевыми, некортикостероидными иммуносупрессивными или иммуномодулирующими средствами увеличит риск иммуносупрессии — следует избегать одновременного применения. При переходе с иммуносупрессивных препаратов необходимо учитывать продолжительность и механизм их действия во избежание аддитивного эффекта. Лечение озанимодом, как правило, можно начать сразу после прекращения лечения интерфероном.

Вакцинация. Следует избегать живых аттенуированных вакцин во время терапии и в течение 3 месяцев после её прекращения. Вакцинацию против Varicella zoster рекомендуется провести до начала лечения у пациентов без документально подтверждённого анамнеза ветряной оспы или полного курса вакцинации.

Злокачественные новообразования кожи. Половина новообразований, зарегистрированных при приёме озанимода в контролируемых исследованиях РС III фазы, приходилась на немеланомные злокачественные новообразования кожи (наиболее часто — базальноклеточная карцинома). Пациентов следует предупредить о вреде воздействия солнечного света без соответствующей защиты; такие пациенты не должны получать сопутствующую фототерапию (УФ-В или ПУВА).

Макулярный отёк. Наблюдался у пациентов с ранее существовавшими факторами риска (увеит, сахарный диабет, заболевание сетчатки в анамнезе). Таким пациентам рекомендуется офтальмологическое обследование до начала лечения и последующее наблюдение. При подтверждённом макулярном отёке с нарушением зрения лечение следует прекратить.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром, характеризующийся внезапной сильной головной болью, спутанностью сознания, судорогами и потерей зрения; в контролируемых клинических исследованиях РС зарегистрирован один случай. При подозрении на PRES терапию следует прекратить.

Влияние на артериальное давление. Артериальная гипертензия чаще наблюдалась у пациентов, получавших озанимод, в том числе при одновременном приёме СИОЗС или СИОЗСН. Во время лечения необходимо регулярно контролировать АД.

Влияние на дыхательную систему. У пациентов с тяжёлыми заболеваниями дыхательных путей, фиброзом лёгких и ХОБЛ препарат следует применять с осторожностью.

Сопутствующие лекарственные препараты. Одновременное применение ингибиторов МАО или индукторов CYP2C8 (рифампицина) с озанимодом не рекомендовано.

Женщины репродуктивного возраста. Из-за риска для плода препарат противопоказан во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективные методы контрацепции; перед началом лечения необходим отрицательный тест на беременность и эффективная контрацепция во время лечения и в течение 3 месяцев после его прекращения.

Обострение течения заболевания. При РС тяжёлое обострение заболевания, включая синдром отмены, после прекращения приёма модулятора рецепторов S1P регистрировалось редко. Следует учитывать вероятность тяжёлого обострения после прекращения лечения и наблюдать пациентов на предмет усугубления инвалидизации.

Препарат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.