Окситоцин (Oxytocin)

• 11.7.6 Утеротоники
• 4.3 Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты

Матка (миометрий). Окситоцин — синтетический аналог пептидного гормона задней доли гипофиза. Под влиянием окситоцина увеличивается проницаемость клеточных мембран для ионов кальция (Ca²⁺), снижается потенциал покоя и повышается возбудимость клеток (уменьшение мембранного потенциала приводит к повышению частоты, интенсивности и продолжительности сокращений). В малых дозах окситоцин увеличивает частоту и амплитуду сокращений матки, в больших дозах или при повторном введении способствует повышению тонуса матки, учащению и усилению её сокращений (вплоть до тетанических). Оказывает стимулирующее действие на миометрий, особенно в конце беременности, в течение родовой деятельности и непосредственно во время родоразрешения. Практически лишён вазоконстрикторного и антидиуретического действия (только в высоких дозах), не вызывает сокращения мышц мочевого пузыря и кишечника. Молочная железа. Сокращает миоэпителиальные клетки вокруг альвеол молочной железы, стимулирует поступление молока в крупные протоки или синусы, способствуя усилению отделения молока (лактотропный эффект). Сердечно-сосудистая система. При применении в терапевтических дозах выраженного влияния на сердечно-сосудистую систему не отмечается. В высоких дозах или при слишком быстром введении возможны гемодинамические нарушения: транзиторное снижение артериального давления (в том числе выраженная артериальная гипотензия при совместном применении с анестетиком циклопропаном), рефлекторная тахикардия, аритмии, ишемия миокарда, удлинение интервала QT. При введении на фоне вазопрессорных препаратов — тяжёлая артериальная гипертензия. Риск кардиотоксичности повышен у пациенток с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (гипертрофическая кардиомиопатия, поражение клапанного аппарата, ИБС) и у пациенток с синдромом удлинённого интервала QT. Почки. В высоких дозах обладает слабым антидиуретическим действием (структурная гомология с вазопрессином). При длительном в/в введении высоких доз в сочетании с большими объёмами жидкостей возможно развитие гипергидратации с гипонатриемией и гиперволемии, что может приводить к острому отёку лёгких. Продолжительное введение высоких доз (40–50 мл/мин) сопровождается антидиуретическим эффектом с риском судорог и комы.

Абсорбция. Окситоцин инактивируется протеолитическими ферментами в пищеварительном тракте; перорально не всасывается, токсические эффекты при пероральном приёме маловероятны. Эффект при внутримышечном введении наступает через 1–2 мин и длится 20–30 мин; при внутривенном введении — через 0,5–1 мин.

Распределение. Связь с белками плазмы низкая (30%). Подобно вазопрессину окситоцин распределяется по всему внеклеточному пространству. При в/в введении действие на матку наступает почти мгновенно и продолжается в течение 1 ч. При в/м введении миотоническое действие наступает в первые 3–7 мин и продолжается 2–3 ч. Небольшое количество окситоцина попадает в систему кровообращения плода.

Биотрансформация. Большая часть окситоцина быстро метаболизируется в печени и почках. В процессе ферментативного гидролиза окситоцин инактивируется прежде всего под действием тканевой окситокиназы, концентрация которой в плазме крови, органах-мишенях и плаценте увеличивается в период беременности. Нарушение функции печени, по всей вероятности, не приводит к существенным изменениям метаболического клиренса окситоцина, поскольку во время беременности концентрация окситокиназы значительно увеличивается в других органах и тканях, включая плаценту.

Элиминация. Выводится в основном почками в неизменном виде. Период полувыведения — 1–6 мин (уменьшается на поздних сроках беременности и в период лактации).

Особые группы пациенток.

Почечная недостаточность. Клинических исследований фармакокинетики окситоцина у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Однако, учитывая выведение окситоцина почками и антидиуретическое действие, возможна его кумуляция с усилением и увеличением длительности действия [1][2]. Источник [3] дополнительно указывает, что у пациенток с почечной недостаточностью окситоцин следует применять с особой осторожностью.

Печёночная недостаточность. Клинических исследований не проводилось. Изменение фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени маловероятно ввиду компенсаторного повышения концентрации окситокиназы в плаценте и других органах.

Пожилой возраст. Препарат не применяется у пожилых пациентов: показания к применению у данной популяции отсутствуют.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

• Возбуждение и стимуляция родовой деятельности: первичная и вторичная слабость родовой деятельности
• Досрочное родоразрешение в связи с гестозом, резус-конфликтом, внутриутробной гибелью плода; переношенная беременность, преждевременное отхождение околоплодных вод, ведение родов в тазовом предлежании
• Профилактика и лечение гипотонических маточных кровотечений после медицинского или самопроизвольного аборта в I триместре или прерывания беременности во II триместре
• Профилактика и лечение гипотонических маточных кровотечений в раннем послеродовом периоде; ускорение послеродовой инволюции матки
• Усиление сократительной способности матки при кесаревом сечении (после удаления последа)

• Гиперчувствительность к окситоцину или к любому из вспомогательных веществ
• Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания
• Хроническая почечная недостаточность
• Несоответствие размеров таза матери и плода (узкий таз анатомический или клинический)
• Риск разрыва матки вследствие её перерастяжения при многоводии, многоплодной беременности, у многорожавших женщин (более 4 родов в анамнезе), особенно возрастных; угрожающий разрыв матки
• Наличие рубцов после перенесённого кесарева сечения или других операций на матке
• Гипертонус матки (возникший не в ходе родов), склонность к тетаническим сокращениям матки
• Преждевременная отслойка плаценты, частичное предлежание плаценты или предлежание сосудов (Vasa previa)
• Предлежание или пролапс пуповины
• Незрелая шейка матки
• Маточный сепсис
• Инвазивная карцинома шейки матки
• Тяжёлые гестозы второй половины беременности (преэклампсия, эклампсия)
• Преждевременные роды
• Поперечное или косое положение плода, лицевое предлежание плода
• Острая гипоксия плода
• Признаки дистресса плода
• Применение в течение 6 часов после интравагинального введения простагландинов
• Длительное введение при инертной к окситоцину матке

• Женщины в возрасте старше 35 лет
• Гестозы второй половины беременности (за исключением преэклампсии и эклампсии)
• Пациентки, получающие гипотензивные препараты и препараты, вызывающие удлинение интервала QT
• Применение на фоне ингаляционных анестетиков (циклопропана, галотана, севофлурана, десфлурана)
• Применение на фоне симпатомиметиков и вазоконстрикторов
• Одновременное применение с препаратами метилэргометрина
• Заболевания сердечно-сосудистой системы (гипертрофическая кардиомиопатия, поражение клапанного аппарата, ИБС, спазм коронарных артерий) и предрасположенность к ишемии миокарда
• Синдром удлинённого интервала QT или связанные симптомы в анамнезе
• Дополнительные факторы риска ДВС (гестационный диабет, артериальная гипертензия, гипотиреоз, срок гестации свыше 40 недель)
• Аллергия на латекс (вследствие структурной гомологии между окситоцином и латексом — риск анафилаксии)
• Нарушение функции почек
• До момента вставления головки плода во вход таза применять для стимуляции родовой деятельности нельзя

Беременность. Окситоцин применяется по показаниям у беременных женщин для индукции и стимуляции родовой деятельности. В I триместре беременности окситоцин применяют только при самопроизвольном или медицинском (искусственном) аборте. Многочисленные данные по применению окситоцина, его химическая структура и фармакологические свойства указывают на то, что при соблюдении рекомендаций по применению вероятность влияния окситоцина на увеличение частоты формирования пороков развития плода мала [1][2]. Источник [3] указывает: учитывая большой опыт применения, химическую структуру и фармакологические свойства препарата, при его назначении по показаниям (с целью индукции или усиления родовой деятельности) риска формирования пороков развития плода не ожидается.

Лактация. Окситоцин в небольших количествах проникает в грудное молоко. При применении препарата для остановки маточного кровотечения неблагоприятного влияния на организм новорожденного не ожидается, так как окситоцин быстро инактивируется в желудочно-кишечном тракте ребёнка [1][2]. Источник [3] дополнительно указывает, что нет оснований полагать, что окситоцин окажет нежелательное воздействие на новорождённого, поскольку он попадает в пищеварительный тракт, где подвергается быстрой инактивации.

В анализируемых источниках специальный раздел «Влияние на фертильность» отсутствует. Данные о влиянии окситоцина на фертильность в инструкциях не приводятся. В доклинических исследованиях (стандартные исследования фармакологической безопасности, репродуктивной токсичности и местной непереносимости) особый вред для человека выявлен не был. Информация сформулирована на основании всех разделов инструкций.

Применять только в условиях стационара под наблюдением врача. Необходим постоянный контроль сократительной деятельности матки, состояния плода, артериального давления и общего состояния женщины. Внутривенно окситоцин предпочтительнее вводить с помощью инфузомата с регулируемой скоростью введения.

## Индукция и стимуляция родовой деятельности

Только в виде в/в капельной инфузии. Для в/в инфузии 5 МЕ окситоцина (1 мл) разводят в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы). Для равномерного перемешивания флакон следует несколько раз перевернуть.

Начальная скорость: 5–8 капель в минуту в течение не менее 20 мин, с последующим увеличением не более чем на 2–4 капли в минуту в зависимости от характера родовой деятельности. Максимальная скорость инфузии — не более 40 капель в минуту (20 мЕД/мин или 20 мл/мин [1][2]; или 2 мл/мин [3]).

Примечание: в источниках [1] и [2] максимальная скорость указана как 20 мл/мин, в источнике [3] — 2 мл/мин. Различие, по всей видимости, обусловлено опечаткой в одном из документов; рекомендуется уточнять по актуальной версии соответствующего ОХЛП.

После достижения адекватного уровня активности маточных сокращений скорость инфузии может быть уменьшена. При появлении гипертонических сокращений и/или дистресса плода введение немедленно прекратить. В исключительных случаях при необходимости введения более высоких доз (меньшая чувствительность матки): 10 МЕ (2 мл) в 500 мл раствора [1][2][3].

## Профилактика и лечение гипотонического маточного кровотечения после аборта

После медицинского или самопроизвольного аборта в I триместре: 5 МЕ в/в струйно медленно (в течение 5 мин) в разведении, или 5–10 МЕ в/м; при необходимости — последующая инфузия 5–10 МЕ в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% декстрозы в/в капельно со скоростью 20–40 капель в минуту [3].

При начавшемся или неполном аборте во II триместре: 5 МЕ в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% декстрозы в/в капельно со скоростью 20–40 капель в минуту [3].

Разовая доза для в/м введения в зависимости от клинической ситуации: от 1 до 10 МЕ (0,4–2 мл); для в/в введения обычно 5–10 МЕ (1–2 мл).

## Профилактика послеродового гипотонического маточного кровотечения

В III периоде родов (после отделения плаценты) и в раннем послеродовом периоде: 5 МЕ (1 мл) в 500 мл раствора в/в капельно или в/в струйно медленно в разведении (в течение 5 мин). В качестве альтернативы допустимо введение 5–10 МЕ (1–2 мл) в/м. Женщинам со стимуляцией родовой деятельности инфузия окситоцина должна продолжаться в течение III периода родов и нескольких часов послеродового периода [3].

## Кесарево сечение

Во время операции (после извлечения плода и удаления последа): 5 МЕ в/в струйно медленно в разведении [3].

Усиление сократительной способности матки: введение в стенку матки в дозе 3–5 МЕ (0,6–1 мл) [3].

## Лечение послеродового гипотонического/атонического маточного кровотечения

5–10 МЕ (1–2 мл) в 500 мл раствора в/в капельно со скоростью 60 капель в минуту (125 мл/ч); в тяжёлых случаях (атония матки) — до 20 МЕ (4 мл); или в/в струйно (медленно) в разведении по 5 МЕ. Максимальная суточная доза — не более 3 л раствора с окситоцином (60 МЕ) [3].

## Профилактика и лечение субинволюции матки в послеродовом периоде

2,5–5 МЕ окситоцина (0,5–1 мл) в/м 1–2 раза в сутки [3].

В позднем послеродовом периоде: в/м введение 5 МЕ 1 или 2 раза в сутки [3].

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилаксия и другие аллергические реакции — Частота неизвестна [1][2][3]

Бронхоспазм (при слишком быстром введении; редко — летальный исход) — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения метаболизма и питания

Тяжёлая гипергидратация при длительном в/в введении с большим количеством жидкости (антидиуретический эффект окситоцина); может возникать при 24-часовой медленной инфузии; сопровождаться судорогами и комой (редко — летальный исход) — Частота неизвестна [1][2][3]

Гипонатриемия — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны сердца

Аритмия, желудочковая экстрасистолия, рефлекторная тахикардия (при применении в высоких дозах) — Частота неизвестна [1][2][3]

Брадикардия (при слишком быстром введении) — Частота неизвестна [1][2][3]

Ишемия миокарда — Частота неизвестна [1][2][3]

Удлинение интервала QT — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны сосудов

Развитие ДВС-синдрома — Редко [1][2][3]

Тяжёлая артериальная гипертензия (при применении вазопрессорных препаратов) — Частота неизвестна [1][2][3]

Артериальная гипотензия (при одновременном применении с анестетиком циклопропаном) — Частота неизвестна [1][2][3]

Шок — Частота неизвестна [1][2][3]

Субарахноидальное кровоизлияние (при слишком быстром введении) — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Острый отёк лёгких без гипонатриемии — Частота неизвестна [1][2][3]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Кровоизлияния в органы малого таза, разрывы мягких тканей половых путей — Редко [1][2][3]

Гипертонус матки, спазм шейки матки, тетания, разрыв матки (при применении в больших дозах или повышенной чувствительности) — Частота неизвестна [1][2][3]

Усиление кровотечения в послеродовом периоде вследствие тромбоцитопении, афибриногенемии и гипопротромбинемии — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны сердца

Синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия и другие аритмии — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны нервной системы

Поражение центральной нервной системы — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения метаболизма и питания

Гипонатриемия — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия новорождённых — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение содержания фибриногена в крови (при слишком быстром введении) — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны органа зрения

Кровоизлияние в сетчатку глаза — Частота неизвестна [1][2][3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Низкая оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте — Частота неизвестна [1][2][3]

Гибель плода в результате асфиксии — Частота неизвестна [1][2][3]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — оценить по имеющимся данным невозможно.

Симптомы.

Максимальная доза окситоцина не установлена. Окситоцин инактивируется протеолитическими ферментами в пищеварительном тракте; токсические эффекты при пероральном приёме маловероятны.

Симптомы передозировки зависят главным образом от чувствительности матки к окситоцину и не связаны с наличием гиперчувствительности к препарату. При гиперстимуляции возникают сильные (гипертонические) или длительные (тетанические) сокращения или увеличение тонуса матки в покое (между двумя сокращениями) до 15–20 мм вод. ст. и более, что приводит к дискоординации родовой деятельности, разрыву тела или шейки матки, влагалища, кровотечению в послеродовом периоде, маточно-плацентарной недостаточности, брадикардии плода, его гипоксии, гиперкапнии и гибели.

При продолжительном введении высоких доз препарата (40–50 мл/мин) возможно развитие серьёзной нежелательной реакции в виде гипергидратации и судорог, что обусловлено антидиуретическим действием окситоцина.

Лечение.

При возникновении признаков или симптомов передозировки во время непрерывной в/в инфузии необходимо немедленно прекратить инфузию и дать кислород матери. Лечение гипергидратации: отмена окситоцина, ограничение потребления жидкости, применение диуретиков, в/в введение гипертонического раствора хлорида натрия, восстановление электролитного баланса, купирование судорог соответствующими дозами барбитуратов, обеспечение профессионального ухода за пациенткой в состоянии комы. В случае комы необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей обычными методами.

Возможна фармацевтическая несовместимость окситоцина с другими в/в вводимыми препаратами. Данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением растворителей, упомянутых в разделе о дозировании.

Простагландины и их аналоги.

Простагландины и их аналоги также способствуют сокращению миометрия и, следовательно, могут усиливать стимулирующий эффект окситоцина на мышцы матки и наоборот. Окситоцин можно применять не менее чем через 6 часов после введения простагландина.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT.

Окситоцин может потенциально вызывать аритмию, особенно у пациенток с другими факторами риска полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», то есть у пациенток, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT, или у пациенток с синдромом удлинённого интервала QT в анамнезе.

Каудальная анестезия / вазоконстрикторы и симпатомиметики.

Окситоцин способен усиливать сосудосуживающие эффекты вазоконстрикторов и симпатомиметиков, даже тех, которые содержатся в препаратах для местной анестезии. При введении окситоцина через 3–4 часа после профилактического применения вазоконстрикторов совместно с каудальной анестезией описаны случаи тяжёлой артериальной гипертензии.

Ингаляционные анестетики (циклопропан, галотан, севофлуран, десфлуран, энфлуран).

Ингаляционные анестетики оказывают расслабляющее действие на матку и вызывают заметное снижение тонуса матки, уменьшая стимулирующий эффект окситоцина. При одновременном применении с окситоцином зарегистрированы случаи нарушения сердечного ритма. При анестезии циклопропаном, энфлураном, галотаном и изофлураном возможно изменение действия окситоцина на сердечно-сосудистую систему и развитие непредвиденной артериальной гипотензии. При введении окситоцина на фоне анестезии циклопропаном описаны случаи синусовой брадикардии и патологического атриовентрикулярного ритма у матери.

Метилэргометрин.

Одновременное применение с препаратами метилэргометрина требует особой осторожности ввиду суммирования утеротонического эффекта.

Прием препарата возможен только под наблюдением врача.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не выявлено.