Окскарбазепин (Oxcarbazepine)

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита – 10-моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и его МГП связан, в основном, с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию возникновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического проведения импульсов. Реализации противосудорожного действия препарата может также способствовать повышение проводимости ионов калия и модуляция высокопороговых кальциевых каналов. Не отмечено значимого взаимодействия с нейромедиаторами или модуляторными участками рецепторов. В экспериментальных исследованиях у животных показано, что окскарбазепин и МГП обладают выраженным противосудорожным действием. У грызунов продемонстрирована эффективность при генерализованных тонико-клонических судорогах и в меньшей степени – при клонических судорогах; у макак-резусов с алюминиевыми имплантатами отмечено купирование или уменьшение частоты развития хронических рецидивирующих парциальных судорог. У мышей и крыс не отмечено развитие толерантности (то есть ослабления противосудорожной активности) при ежедневном применении окскарбазепина и МГП в течение 5 дней или 4 недель соответственно. Эффективность препарата при эпилептических приступах была продемонстрирована как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии у детей и взрослых. Препарат может применяться как замена других противоэпилептических средств в тех случаях, когда при применении последних не достигается удовлетворительного терапевтического ответа.

Всасывание. После приема внутрь в таблетированной форме окскарбазепин быстро и практически полностью (>95 %) всасывается в желудочно-кишечном тракте и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита – 10-моногидроксипроизводного (МГП). После однократного приема натощак в таблетированной форме в дозе 600 мг у здоровых добровольцев мужского пола средняя максимальная концентрация МГП в плазме крови (Cmax) составляет 31,5 мкмоль/л, среднее максимальное время ее достижения (Tmax) – около 5 часов. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина.

Распределение. Кажущийся объем распределения МГП составляет 49 литров. Приблизительно 40 % МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином. Окскарбазепин и МГП проникают через гематоплацентарный барьер. В плазме крови определяется 2 % окскарбазепина и 70 % МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови. Равновесные концентрации МГП в плазме крови достигаются на 2–3 сутки при приеме 2 раза в сутки.

Биотрансформация. Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до активного метаболита МГП, который обуславливает фармакологический эффект препарата. МГП подвергается дальнейшей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Незначительное количество МГП (около 4 % дозы) окисляется с образованием неактивного метаболита (10,11-дигидроксипроизводное, ДГП).

Элиминация. Окскарбазепин выводится из организма в основном в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95 % дозы выводится почками в виде метаболитов, менее 1 % – в неизмененном виде. Около 4 % дозы выводится через кишечник. Приблизительно 80 % дозы выводится в виде МГП как в виде глюкуронидов (49 %), так и в виде неизмененного МГП (27 %); неактивный ДГП составляет около 3 %, конъюгаты окскарбазепина – около 13 % от дозы. Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, кажущийся период полувыведения составляет 1,3–2,3 часа; кажущийся период полувыведения МГП составляет в среднем 9,3 ± 1,8 часа. В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейны и дозозависимы в диапазоне суточных доз 300–2400 мг.

Особые группы. При нарушениях функции печени легкой и средней степени фармакокинетические параметры окскарбазепина и МГП не изменяются; при тяжелой степени фармакокинетика не изучена. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) после однократного приема 300 мг период полувыведения МГП увеличивается на 60–90 % (до 16–19 часов), AUC увеличивается в 2 раза. У пожилых добровольцев (60–82 года) Cmax и AUC для МГП на 30–60 % выше, чем у молодых, что связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина. У детей клиренс МГП, скорректированный по массе тела, снижается с увеличением возраста и массы тела: у детей от 1 месяца до 4 лет он в среднем на 93 % выше, чем у взрослых, у детей от 4 до 12 лет – на 43 % выше. Различий в фармакокинетике в зависимости от пола не отмечено.

• Простые, сложные парциальные эпилептические приступы, с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше (Суспензия для приема внутрь, 60 мг/мл [1])
• Простые, сложные парциальные эпилептические приступы, с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [2])
• Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше (Суспензия для приема внутрь, 60 мг/мл [1])
• Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы у взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [2])

• Гиперчувствительность к окскарбазепину;
• гиперчувствительность к эсликарбазепину;
• дети до 3 лет (при применении в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) [2];
• детский возраст до 1 месяца (при применении в форме суспензии для приема внутрь) [1].

• У пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину (приблизительно в 25–30 % случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину);
• при нарушениях функции печени тяжелой степени (применение не изучалось);
• при нарушениях функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• у пациентов с предшествующими нарушениями сердечной проводимости (атриовентрикулярная блокада, аритмия);
• у пациентов с риском развития гипонатриемии (в том числе пожилых, с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона, получающих диуретики);
• у пациентов с сердечной недостаточностью (риск задержки жидкости);
• у носителей аллелей HLA-B1502 и HLA-A3101 (риск тяжелых кожных реакций);
• у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы (для суспензии, содержащей сорбитол) [1].

Беременность. Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению нарушений развития, в том числе врожденных пороков. Наиболее частыми пороками развития у детей, матери которых получали терапию окскарбазепином во время беременности, были: дефект межпредсердной перегородки, дефект предсердно-желудочковой перегородки, расщелина твердого неба и верхней губы, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава, туберозный склероз и пороки развития уха. Нельзя полностью исключить риск потенциальной тератогенности и нарушений развития нервной системы. Если пациентка планирует беременность или беременность диагностирована во время применения препарата, необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможный риск нарушений развития плода, особенно в I триместре. При беременности следует применять минимальные эффективные дозы; по возможности рекомендуется монотерапия. Не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение. Рекомендуется дополнительный прием препаратов фолиевой кислоты до и во время беременности. Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер. Рекомендуется применение витамина К в последние недели беременности и у новорожденных (риск повышенной кровоточивости). Физиологические изменения при беременности могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови, поэтому необходимо регулярно оценивать клинический эффект и определять концентрацию МГП.

Лактация. Окскарбазепин и МГП проникают в грудное молоко. Концентрация МГП в плазме крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании, составляет до 5 % концентрации МГП в плазме крови матери. Хотя воздействие кажется низким, нельзя исключать риск для младенца. Решение о продолжении грудного вскармливания следует принимать на основании преимуществ грудного вскармливания и потенциального риска побочных эффектов у младенца. Если ребенок находится на грудном вскармливании, следует наблюдать за нежелательными явлениями, такими как сонливость и плохая прибавка в весе.

Нет данных о влиянии препарата на фертильность у человека. В исследованиях у животных не выявлено воздействия окскарбазепина и МГП на фертильность у особей обоих полов в суточных дозах 150 и 450 мг/кг соответственно. При применении максимальных доз МГП у самок, однако, отмечалось нарушение эстрального цикла, снижение количества лютеиновых тел, снижение количества имплантаций и числа живых эмбрионов.

Общие принципы: препарат можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами. Лечение начинают с клинически эффективной дозы, кратность приема – 2 раза в сутки. Суспензия для приема внутрь и таблетки биоэквивалентны и взаимозаменяемы в эквивалентных дозах. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи. При невозможности проглотить таблетки (в том числе у детей до 3 лет) препарат применяют в форме суспензии.

Взрослые (от 18 лет): начальная доза – 600 мг в сутки (8–10 мг/кг массы тела в сутки), разделенная на 2 приема. Хороший терапевтический ответ наблюдался в диапазоне доз 600–2400 мг в сутки; дозу повышают не более чем на 600 мг/сутки с интервалом примерно в 1 неделю. У большинства пациентов хороший клинический эффект достигается при дозе 900 мг/сутки. Максимальная эффективная доза в монотерапии – 1200 мг/сутки (у ранее не леченных), до 2400 мг/сутки (у ранее получавших терапию).

Дети (суспензия – от 1 месяца [1]; таблетки – от 3 лет [2]): рекомендуемая начальная доза – 8–10 мг/кг массы тела в сутки, разделенная на 2 приема. В комбинированной терапии целевая доза 30–46 мг/кг в сутки должна быть достигнута не ранее чем через 2 недели. Дозу повышают с интервалом примерно в 1 неделю максимум на 10 мг/кг/сутки до максимальной суточной дозы из расчета 60 мг/кг массы тела. У детей младше 3 лет препарат применяют в форме суспензии для приема внутрь.

Пациенты в возрасте ≥65 лет: специальная коррекция режима дозирования необходима только при нарушении функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин); при риске гипонатриемии – контроль содержания натрия в сыворотке крови.

Пациенты с нарушениями функции печени: коррекция режима дозирования при легкой и средней степени не требуется; при тяжелой степени применять с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин): рекомендуемая начальная доза – 300 мг/сутки; повышать дозу следует медленно с интервалом не менее 1 недели под тщательным наблюдением.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение уровня лейкоцитов в крови — Нечасто [1,2]

Подавление функций костного мозга, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, нейтропения — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности (в том числе полиорганной гиперчувствительности) — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны эндокринной системы

Увеличение массы тела — Часто [1,2]

Гипотиреоидизм — Очень редко [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Гипонатриемия (чаще у пациентов в возрасте ≥65 лет) — Часто [1,2]

Клинически значимая гипонатриемия (содержание натрия <125 ммоль/л), недостаток фолиевой кислоты — Очень редко [1,2]

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона — Частота неизвестна [1,2]

Психические нарушения

Ажитация (нервозность), аффективная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия — Часто [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость, головная боль, головокружение — Очень часто [1,2]

Атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия — Часто [1,2]

Нарушения речи (в том числе дизартрия) — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Диплопия — Очень часто [1,2]

Затуманивание зрения, зрительное нарушение — Часто [1,2]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Атриовентрикулярная блокада, аритмия — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень редко [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота, тошнота — Очень часто [1,2]

Диарея, боль в области живота, запор — Часто [1,2]

Панкреатит и/или повышение уровня липазы и/или амилазы — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь, алопеция, акне — Часто [1,2]

Крапивница — Нечасто [1,2]

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, эритема многоформная — Очень редко [1,2]

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Системная красная волчанка — Очень редко [1,2]

Снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы — Частота неизвестна [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Очень часто [1,2]

Астения — Часто [1,2]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности «печеночных» ферментов, щелочной фосфатазы в крови — Нечасто [1,2]

Повышение уровня амилазы, липазы — Очень редко [1,2]

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Падение — Частота неизвестна [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Симптомы. Со стороны нервной системы: сонливость и сомноленция, головокружение, атаксия, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головная боль, кома, потеря сознания, дискинезия. Психические нарушения: агрессия, ажитация, спутанность сознания. Со стороны органа зрения: диплопия, миоз, нечеткость зрения. Со стороны сосудов: артериальная гипотензия. Со стороны дыхательной системы: одышка. Желудочно-кишечные нарушения: тошнота, рвота, гиперкинезия. Общие нарушения: утомляемость. Лабораторные и инструментальные данные: снижение частоты дыхательных движений, удлинение интервала QTc. Нарушения водно-электролитного баланса: гипонатриемия. Максимальная описанная доза составляла приблизительно 48 000 мг.

Лечение. Специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение. Для уменьшения абсорбции окскарбазепина может быть проведено промывание желудка и назначен прием активированного угля. Рекомендуется контролировать жизненно важные функции организма, уделяя особое внимание нарушениям водно-электролитного баланса, сердечной проводимости и нарушениям со стороны дыхательной системы.

Препараты – субстраты изофермента CYP2C19

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит МГП являются ингибиторами изофермента CYP2C19. Одновременное применение окскарбазепина в высоких дозах и препаратов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP2C19 (например, фенобарбитал, фенитоин), может привести к их взаимодействию. Для некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы препаратов – субстратов CYP2C19.

Препараты – субстраты изоферментов CYP3A4 и CYP3A5

Окскарбазепин и МГП, являясь слабыми индукторами изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, снижают плазменные концентрации препаратов, метаболизирующихся данными ферментами: дигидропиридиновых антагонистов кальция, пероральных контрацептивов, противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина), иммунодепрессантов (например, циклоспорина). Может потребоваться увеличение доз одновременно применяемых препаратов; при отмене окскарбазепина – снижение их дозы на основании клинического и лабораторного контроля.

Противоэпилептические препараты

При одновременном применении мощных индукторов цитохрома Р450 (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) необходимо осуществлять тщательную коррекцию дозы и/или контроль концентрации препаратов в плазме крови. Концентрация фенитоина в плазме крови увеличивается до 40 % при одновременном применении окскарбазепина в дозе 1200 мг в сутки и выше – может потребоваться уменьшение дозы фенитоина. Увеличение концентрации фенобарбитала незначительно (15 %). При одновременном применении сильных индукторов цитохрома Р450 и/или уридиндифосфат-глюкуронил трансферазы (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) уменьшается концентрация МГП в плазме крови (на 29–49 %) – следует контролировать концентрацию МГП и при необходимости корректировать дозу.

Гормональные контрацептивы

Доказано взаимодействие окскарбазепина с компонентами пероральных контрацептивов: этинилэстрадиолом и левоноргестрелом (средние значения AUC уменьшались на 48–52 % и 32–52 % соответственно). Одновременное применение может приводить к снижению эффективности контрацептивов, в связи с чем рекомендуется дополнительное применение надежных негормональных методов контрацепции.

Блокаторы кальциевых каналов

Одновременное применение окскарбазепина и фелодипина может приводить к уменьшению значения AUC фелодипина на 28 %, хотя концентрации в плазме крови остаются в пределах терапевтического диапазона. При одновременном применении окскарбазепина и верапамила возможно снижение концентрации МГП в плазме крови на 20 % (без клинического значения).

Препараты лития

Одновременное применение препаратов лития и окскарбазепина может усиливать нейротоксичность.

Реакции гиперчувствительности. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину (приблизительно в 25–30 % случаев возможно развитие перекрестной реакции). Отмечалось развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции), а также полиорганной гиперчувствительности с поражением кожи, печени, крови и лимфатической системы. При возникновении признаков реакций гиперчувствительности препарат следует немедленно отменить.

Гипонатриемия. У 2,7 % пациентов наблюдалась гипонатриемия (содержание натрия в сыворотке менее 125 ммоль/л), обычно бессимптомная. У пациентов из групп риска (нарушение функции почек, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, прием диуретиков) до начала терапии следует определять содержание натрия в сыворотке крови с последующим контролем через 2 недели и далее ежемесячно в течение 3 месяцев.

Дерматологические реакции. Очень редко сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла), экссудативной мультиформной эритеме; возможны летальные исходы. При развитии кожных реакций следует рассмотреть вопрос об отмене препарата. Имеется связь развития тяжелых кожных реакций с наличием аллелей HLA-B1502 (преимущественно у пациентов азиатского происхождения) и HLA-A3101; у возможных носителей аллеля HLA-B*1502 рекомендуется проводить генотипирование.

Гематологические изменения. В очень редких случаях отмечалось развитие агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении. При развитии симптомов выраженного угнетения костномозгового кроветворения необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Суицидальные мысли и поведение. У пациентов, получавших противосудорожные препараты, отмечены эпизоды суицидального поведения и суицидальных мыслей; необходимо тщательное наблюдение.

Нарушение функции печени. Имеются сообщения об очень редких случаях развития гепатита; при подозрении на гепатит необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Гипотиреоз. Учитывая влияние гормонов щитовидной железы на развитие детей, у данной категории пациентов (особенно до двух лет) рекомендовано определять концентрацию гормонов щитовидной железы до начала терапии и во время применения препарата.

Синдром отмены. Следует избегать резкого прекращения терапии из-за риска увеличения частоты судорожных приступов.

Риск ухудшения течения эпилептических приступов. При ухудшении течения приступов применение препарата следует прекратить.

Терапевтический лекарственный мониторинг. Рутинное определение концентрации окскарбазепина или МГП в плазме крови не оправдано, однако контроль концентрации МГП может использоваться для уточнения комплаентности или в ситуациях изменения клиренса МГП (нарушение функции почек, беременность, одновременное применение с индукторами «печеночных» ферментов); концентрацию МГП следует поддерживать на уровне <35 мг/л.

Препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В связи с возможностью развития таких нежелательных реакций, как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, нарушения зрения, гипонатриемия и угнетение сознания или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, особенно в начале лечения или во время подбора дозы, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.