Омализумаб (Omalizumab)

Механизм действия. Омализумаб связывается с IgE и предотвращает связывание IgE с FcεRI (высокоаффинным рецептором IgE) на базофилах и тучных клетках, тем самым уменьшая количество свободного IgE, которое может вызвать аллергический каскад. Домен Cɛ3, к которому присоединяется омализумаб, расположен в константной области IgE, поэтому омализумаб может связываться с IgE независимо от его антигенной специфичности. Лечение пациентов с атопией омализумабом приводило к заметному подавлению экспрессии рецепторов FcεRI на базофилах. Применение омализумаба ингибирует IgE-опосредованное воспаление, о чем свидетельствует снижение уровня эозинофилов в крови и тканях и снижение уровня медиаторов воспаления, включая IL-4, IL-5 и IL-13 [1,2].

IgE играет центральную эффекторную роль в патофизиологии воспалительных заболеваний дыхательных путей. Действующее вещество омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным на основе рекомбинантной ДНК, селективно связывающимся с иммуноглобулином Е (IgE). Омализумаб представляет собой IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE [1,2]. Пациенты с атопической бронхиальной астмой. В клинических исследованиях концентрация свободного IgE в сыворотке крови дозозависимо уменьшалась в течение 1 часа после введения первой дозы и сохранялась на достигнутом уровне в период между введением последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение концентрации свободного IgE в сыворотке крови составляло более 96 %. Общая концентрация IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови увеличивалась после применения первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16 неделе средняя концентрация общего IgE была в 5 раз выше по сравнению с таковой до лечения. Концентрация общего IgE оставалась повышенной в течение 1 года после отмены. При применении у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической БА отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений БА и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо [1,2]. Пациенты с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей. У некоторых пациентов из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI-рецептору, способные к активации базофилов или тучных клеток с высвобождением гистамина. Одна из гипотез механизма действия омализумаба заключается в снижении концентрации свободного IgE в крови, а затем и в коже, что уменьшает передачу сигнала посредством FcεRI-рецепторов и подавляет активацию клеток, участвующих в воспалительной реакции. Кроме того, снижение концентрации циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже. Максимальное снижение концентрации свободного IgE наблюдалось через 3 дня после подкожного введения первой дозы. Наблюдались воспроизводимые и статистически значимые терапевтические эффекты в отношении уменьшения тяжести зуда, индекса активности крапивницы (UAS), количества дней без ангионевротического отека и качества жизни пациентов [1,2]. Пациенты с полипозом носа. Применение омализумаба снижало содержание свободного IgE и увеличивало концентрацию общего IgE в сыворотке крови. Положительные изменения по шкале эндоскопической оценки назальных полипов и шкале оценки заложенности носа наблюдались уже на 4-й неделе терапии [2]. Пациенты с аллергическим ринитом. Омализумаб связывается со свободным сывороточным IgE, что приводит к конкурентному ингибированию взаимодействия IgE с высокоаффинными рецепторами (FcεRI) на поверхности тучных клеток и базофилов. В результате происходит подавление реакции аллерген-антитело, что способствует ослаблению клинических симптомов аллергического ринита [2].

Всасывание. После подкожного введения у пациентов с бронхиальной астмой абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62 %. При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После однократного подкожного введения у взрослых и подростков с БА и аллергическим ринитом всасывание происходит медленно, пик концентрации в сыворотке крови достигается в среднем через 7–8 дней; у пациентов с ХСК — через 6–8 дней. После многократного введения площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) за период от 0 до 14 суток в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после однократной дозы [1,2].

Распределение. In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера; образования преципитирующих комплексов и комплексов с молекулярным весом более 1 млн дальтон не наблюдалось. Специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях не выявлено. У пациентов с атопической БА и аллергическим ринитом после подкожного введения кажущийся объем распределения составлял 78 ± 32 мл/кг. У пациентов с ХСК распределение было сходным [1,2].

Биотрансформация. Считается, что моноклональные антитела поглощаются эндотелиальными клетками в процессе взаимодействия с Fc-рецептором и освобождаются от метаболизма путем рециркуляции; позднее они разлагаются в ретикулоэндотелиальной системе до более мелких пептидов и аминокислот. Метаболизм омализумаба определяется структурой IgG1 и его специфическим связыванием с IgE [1].

Элиминация. Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgE сыворотки крови. Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени; интактный IgG также выводится с желчью. У пациентов с БА период полувыведения составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс — 2,4 ± 1,1 мл/кг/сут. У пациентов с ХСК период полувыведения при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс — 240 мл/сут (3,0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг) [1,2].

Особые группы. У пациентов с БА не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста (6–76 лет), расовой/этнической принадлежности, пола и индекса массы тела. У пациентов с ХСК и аллергическим ринитом (12–75 лет) коррекции дозы также не требуется. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры у пациентов с нарушениями функции почек или печени не изучались; так как метаболизм осуществляется преимущественно ретикулоэндотелиальной системой, нарушения функции печени и почек не оказывают на него влияния, однако препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов [1,2].

• Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов 6 лет и старше [1,2]
• Лечение хронической спонтанной (идиопатической) крапивницы, резистентной к терапии блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, у пациентов 12 лет и старше [1,2]
• Лечение сезонного и круглогодичного аллергического ринита при недостаточной эффективности предшествующей терапии у пациентов 12 лет и старше (Раствор для подкожного введения [2])
• Лечение полипоза носа при недостаточной эффективности терапии интраназальными глюкокортикостероидами у пациентов 18 лет и старше (Раствор для подкожного введения [2])

• Гиперчувствительность к омализумабу
• Детский возраст до 6 лет у пациентов с атопической бронхиальной астмой
• Детский возраст до 12 лет у пациентов с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей и аллергическим ринитом
• Детский возраст до 18 лет у пациентов с полипозом носа [2]

• Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек
• Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов
• Пациенты с повышенным риском развития гельминтных инвазий (особенно в эндемичных районах)
• Пациенты с гиперчувствительностью к натуральному латексу (колпачок иглы предзаполненного шприца может содержать производное натурального латекса) [2]
• Пациенты с анафилактическими реакциями в анамнезе

Беременность. Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. Результаты проспективного анализа реестра беременных женщин с бронхиальной астмой (EXPECT, n=250), получавших лечение омализумабом, показали, что распространенность основных врожденных аномалий была сопоставимой в исследуемой и контрольной группах пациентов (среднетяжелая и тяжелая астма) — 8,1 % и 8,9 % соответственно. Известно, что молекулы IgG проникают через гемато-плацентарный барьер. В исследованиях на животных (обезьяны вида Macaca fascicularis), которым подкожно вводилась доза, примерно в 8 раз превышающая максимальную рекомендуемую дозу для человека, признаков негативного влияния на плод не обнаружено. Применение препарата во время беременности возможно только в случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1,2].

Лактация. Так как человеческий IgG выделяется с грудным молоком, присутствие омализумаба в грудном молоке также является ожидаемым. Данные исследования у нечеловекообразных приматов показали, что омализумаб выделяется с грудным молоком. Преимущества грудного вскармливания для здоровья и развития младенца, клиническая необходимость назначения препарата матери, а также любые потенциальные неблагоприятные воздействия омализумаба должны быть учтены. При наличии клинической необходимости препарат может применяться у женщин в период кормления грудью [1,2].

Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность у человека. Исследования продемонстрировали отсутствие нарушения мужской и женской фертильности у животных (обезьяны вида Macaca fascicularis) при подкожном применении многократных доз, превышающих 75 мг/кг в неделю. Специальных рекомендаций для женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом нет [1,2].

Общие принципы (все формы): Только для подкожного введения. Препарат нельзя вводить внутривенно или внутримышечно. Дозу и периодичность введения при атопической БА, аллергическом рините и полипозе носа определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, и массы тела (кг); рекомендуемая доза составляет от 75 до 600 мг 1 раз в 2 или 4 недели. Дозы более 150 мг должны быть введены в разные (два или более) места для инъекций. Оценку эффективности терапии при атопической БА следует проводить по прошествии минимум 12 недель лечения [1,2].

Хроническая спонтанная (идиопатическая) крапивница (все формы): Рекомендуемая доза составляет 300 мг каждые 4 недели в виде подкожной инъекции. Лечащему врачу следует периодически повторно оценивать необходимость продолжения терапии [1,2].

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 150 мг: Введение препарата должен выполнять квалифицированный медицинский работник. При разведении одного флакона получается 1,2 мл раствора, содержащего 150 мг омализумаба. Препарат восстанавливают водой для инъекций (растворителем); раствор не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворами [1].

Раствор для подкожного введения, 75 мг/0,5 мл и 150 мг/1 мл: Первые три дозы должны быть введены лечащим врачом либо под его наблюдением. Пациенты, у которых отсутствуют анафилактические реакции в анамнезе, могут самостоятельно (или с помощью лица, осуществляющего уход) вводить препарат начиная с 4-й дозы, если лечащий врач сочтёт это целесообразным; самостоятельное введение детям (от 6 до 12 лет) не разрешается. Рекомендуемое место инъекции — передняя поверхность бедер или нижняя часть живота (избегая области 5 см вокруг пупка) [2].

Особые группы пациентов: У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) данных о необходимости коррекции дозы нет. Режим дозирования у детей и подростков 6 лет и старше (атопическая БА) и 12 лет и старше (аллергический ринит, ХСК) не отличается от такового у взрослых. Препарат не следует применять для лечения острых приступов БА, острого бронхоспазма или астматического статуса [1,2].

Инфекции и инвазии

Фарингит — Нечасто [1,2]

Назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей (включая вирусной этиологии), инфекции мочевыводящих путей (при ХСК) — Часто [1,2]

Паразитарные (гельминтные) инвазии — Редко [1,2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тяжелая идиопатическая тромбоцитопения — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, возникновение антител к омализумабу — Редко [1,2]

Анафилаксия и анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто (ХСК, дети 6–12 лет); часто (атопическая БА) [1,2]

Головная боль в области придаточных пазух носа — Часто [1,2]

Головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Постуральная гипотензия, «приливы» — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, аллергический бронхоспазм — Нечасто [1,2]

Отек гортани — Редко [1,2]

Синдром Черджа-Стросса (эозинофильный гранулематоз с полиангиитом) — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, диарея, диспепсические явления — Нечасто [1,2]

Боль в верхнем отделе живота — Часто [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация — Нечасто [1,2]

Ангионевротический отек — Редко (Лиофилизат [1])

Алопеция — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль (при ХСК) — Часто [1,2]

Артралгия, миалгия, припухлость суставов — Частота неизвестна [1,2]

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Реакции в месте инъекции (боль, эритема, зуд, отечность, гематома, кровотечение, крапивница) — Часто [1,2]

Повышение температуры тела — Очень часто (дети 6–12 лет); часто (ХСК) [1,2]

Увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние — Нечасто [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. О случаях передозировки до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза не определена. При однократном внутривенном введении в дозе до 4000 мг не отмечено признаков дозолимитирующей токсичности. При введении наивысшей кумулятивной дозы — 44 000 мг в течение 20 недель — не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых нежелательных эффектов [1,2].

Лечение. При подозрении на передозировку необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, чтобы не пропустить развитие связанных симптомов, и обеспечить необходимое лечение [1].

Поскольку ферменты цитохрома Р450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с другими препаратами мала. Специальных исследований по взаимодействию омализумаба с лекарственными препаратами, включая вакцины, не проводилось [1,2].

Глюкокортикостероиды (ингаляционные и системные)

В клинических исследованиях омализумаб широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными глюкокортикостероидами; данные препараты не влияют на безопасность омализумаба. Не следует резко отменять терапию системными или ингаляционными ГКС после начала лечения омализумабом — дозу указанных препаратов следует снижать постепенно под наблюдением врача [1,2].

Селективные бета2-адреномиметики

В клинических исследованиях омализумаб широко применяли в комбинации с ингаляционными бета2-адреномиметиками короткого и длительного действия. Вышеуказанные препараты не влияют на безопасность омализумаба [1,2].

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов

Омализумаб применяли в комбинации с антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Не выявлено влияния данных препаратов на профиль безопасности омализумаба; по результатам популяционного фармакокинетического анализа влияния на фармакокинетику омализумаба также не выявлено [1,2].

Ксантины (теофиллин)

В клинических исследованиях омализумаб применяли в комбинации с теофиллином. Данный препарат не влияет на безопасность омализумаба [1,2].

Антигистаминные средства системного действия

Омализумаб применяли в комбинации с пероральными антигистаминными средствами (блокаторами гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов). Не выявлено влияния данных препаратов на профиль безопасности и фармакокинетику омализумаба [1,2].

Антигельминтные препараты

Поскольку IgE может участвовать в формировании иммунного ответа на некоторые гельминтные инвазии, омализумаб может косвенно снижать эффективность лекарственных средств для лечения гельминтных и других паразитарных инвазий [1].

Аллергены (специфическая иммунотерапия)

В настоящее время данные по применению омализумаба в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены [1,2].

Аллергические реакции. При применении препарата, как и любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические. Перед введением необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства для купирования реакций гиперчувствительности. Большинство анафилактических реакций развивалось после введения первых трех доз и в большинстве случаев в течение 2 часов после инъекции. В случае развития анафилактических или других серьезных аллергических реакций терапия должна быть незамедлительно прекращена. Анафилаксия в анамнезе, не связанная с омализумабом, может являться фактором риска [1,2].

Сывороточная болезнь. В редких случаях наблюдалось развитие сывороточной болезни и подобных ей состояний (отсроченные аллергические реакции 3 типа). Симптомы включают артрит/артралгию, сыпь, лихорадку и лимфаденопатию. Следует проинформировать пациента о возможности развития данного состояния [1,2].

Синдром Черджа-Стросса и гиперэозинофильный синдром. У пациентов с БА тяжелой степени в редких случаях может развиваться системный гиперэозинофильный синдром или синдром Черджа-Стросса; эти случаи, как правило, связаны со снижением дозы пероральных ГКС. При развитии выраженных нарушений со стороны иммунной системы следует рассмотреть возможность отмены омализумаба [1].

Паразитарные (гельминтные) инфекции. Необходимо с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском развития гельминтных инвазий, особенно в эндемичных районах [1].

Гиперчувствительность к натуральному латексу. Колпачок иглы предзаполненного шприца может содержать производное натурального латекса; таким пациентам следует избегать прямого контакта с его поверхностью [2].

Общие указания. Препарат не следует применять для лечения острых приступов БА, острого бронхоспазма или астматического статуса. Содержание сахарозы в лиофилизате не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию глюкозы в сыворотке крови у пациентов с сахарным диабетом [1].

Пациентам, у которых на фоне применения препарата возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами [1,2].