Олокизумаб (Olokizumab)

Механизм действия. Олокизумаб — препарат гуманизированных (с присоединённым гипервариабельным участком [complementarity determining region, CDR]) моноклональных антител, относящихся к изотипу иммуноглобулина (immunoglobulin, Ig) G4/каппа. Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует действие ИЛ-6 in vivo и in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том, что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6. ИЛ-6 представляет собой многофункциональный цитокин, который играет центральную роль в регуляции иммунных процессов, воспаления, гемопоэза и онкогенеза; нарушения сигнального пути ИЛ-6 лежат в основе патогенеза многих заболеваний. Было показано, что избыточная продукция ИЛ-6 вносит существенный вклад в развитие и прогрессирование ревматоидного артрита. Системное ингибирование сигнального пути ИЛ-6 приводит к снижению интенсивности воспаления, уменьшению выраженности суставных симптомов, таких как боль, припухлость и скованность, уменьшению проявлений слабости и улучшению физической функции у пациентов с активным ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым метотрексатом или ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО).

Фармакодинамические эффекты. В клиническом исследовании 2а фазы RA0010 однократное подкожное введение олокизумаба в дозе 1 мг/кг и 3 мг/кг пациентам с ревматоидным артритом (РА) приводило к снижению среднего содержания С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови в течение первых 24 часов после введения препарата, продолжавшегося в течение 7 дней от начала лечения; после однократного введения содержание СРБ сохранялось на низком уровне в течение 10 недель. В исследованиях 2 фазы RA0056 и RA0083 у пациентов с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности при многократном введении олокизумаба в дозе от 60 до 480 мг/мес в течение 12 недель также было продемонстрировано устойчивое снижение содержания СРБ в плазме крови (не превышало 1 мг/л для всех исследованных доз через 1 неделю после начала лечения и далее в течение всего периода терапии).

В двойных слепых контролируемых исследованиях третьей фазы CREDO1, CREDO2 у пациентов с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности, недостаточно контролируемым метотрексатом, и в исследовании CREDO3, у пациентов с недостаточным клиническим ответом на терапию ингибиторами ФНО, подкожное введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели (к2н) или 64 мг каждые 4 недели (к4н) вызывало снижение среднего содержания СРБ в плазме до нормальных значений через 2 недели после начала терапии; низкое содержание СРБ сохранялось в течение 24 недель на протяжении всего периода лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность подкожного введения олокизумаба изучена в трёх рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях 3 фазы. В исследованиях CREDO1 (428 пациентов) и CREDO2 (1648 пациентов) с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности, недостаточно контролируемым метотрексатом, пациенты получали олокизумаб 64 мг к2н и к4н или плацебо в течение 24 недель на фоне метотрексата (15–25 мг/нед, либо ≥10 мг/нед при документально подтверждённой непереносимости более высоких доз). В исследовании CREDO3 (368 пациентов) с недостаточным ответом на предшествующую терапию иФНО пациенты получали олокизумаб 64 мг к2н и к4н в течение 24 недель или плацебо в течение 16 недель с последующей рерандомизацией на олокизумаб.

Применение олокизумаба в обеих дозировках совместно с метотрексатом было значительно эффективнее совместного применения метотрексата и плацебо и приводило к уменьшению выраженности симптомов ревматоидного артрита, а также позволяло достичь низкой активности заболевания или ремиссии у большего количества пациентов. Во всех трёх исследованиях была достигнута первичная конечная точка эффективности — статистически значимое превосходство над плацебо по ACR20. При анализе эффективности частота ответа, измеренная по ACR20, оценивалась в зависимости от региона, пола, возраста, веса и индекса массы тела, тяжести заболевания, времени с момента установления диагноза, длительности предшествующего применения метотрексата, серологического статуса — никакие из этих переменных не оказали значимого влияния на ответ на терапию олокизумабом. Воздействие олокизумаба было заметным уже через 4 недели лечения, выраженный эффект развивался приблизительно через 12 недель от начала введения препарата и сохранялся в течение не менее чем 24 недель двойного слепого исследования, а также на протяжении 82 недель открытого исследования CREDO4.

В открытом продолженном исследовании CREDO4 терапия метотрексатом была отменена у 111 пациентов, преимущественно из-за развития нежелательных явлений; после прекращения применения метотрексата у данных пациентов, перешедших на монотерапию олокизумабом, не отмечено нарастания активности ревматоидного артрита.

Таблица клинического ответа по критериям ACR20/50/70:

ОКЗ — олокизумаб; к2н — каждые 2 недели; к4н — каждые 4 недели; АДА — адалимумаб.

Клиническая эффективность при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). В исследовании III фазы RESET у пациентов с COVID-19 и гипервоспалением добавление олокизумаба (128 мг внутривенно) к стандартной терапии (барицитиниб, глюкокортикостероиды) достоверно повысило частоту клинического выздоровления и ускорило улучшение состояния (с 3-го по 7-й день) по сравнению со стандартной терапией. Применение олокизумаба значимо сократило время до улучшения и снизило потребность в терапии «спасения», не повлияв при этом на частоту перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии, необходимость респираторной поддержки и летальность [3].

Всасывание. Биодоступность олокизумаба при подкожном введении составляет 63 %. После однократного подкожного введения олокизумаба пациентам с лёгким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0,3 до 6 мг/кг максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) дозозависимо возрастала. Время достижения Cmax составляло от 4 до 12 дней; поддающиеся определению уровни олокизумаба сохранялись приблизительно до 16 недель. После однократного подкожного введения олокизумаба в дозе 64 мг пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжёлой степени Cmax достигалась в среднем через 7–10 дней. При многократном введении концентрация олокизумаба в плазме крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состояния через 16 недель (64 мг к4н) и 14 недель (64 мг к2н) от начала лечения.

Всасывание (внутривенное введение). При однократном внутривенном капельном введении олокизумаба пациентам с COVID-19 максимальная концентрация достигалась через 21,27 ± 33,99 часа (медиана времени достижения Cmax — 6 часов). Средние значения фармакокинетических параметров: Cmax — 40,2 ± 18,06 мкг/мл; AUC(0–t) (за 672 часа) — 7800,27 ± 4000,8 мкг·ч/мл; период полувыведения — 13,81 ± 10,87 суток (медиана 8,71 суток) [3].

Распределение. Данные об объёме распределения олокизумаба в источниках не приведены.

Биотрансформация. Не применимо к моноклональным антителам. Ожидаемым метаболизмом является деградация до небольших неактивных пептидов и аминокислот. Показано, что олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность некоторых изоферментов CYP450 (CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4/5, CYP2C19), вовлечённых в метаболизм других препаратов, а также на активность транспортёра NTCP (см. также раздел 12).

Элиминация. Оценка клиренса олокизумаба у пациентов с лёгким или умеренным ревматоидным артритом составила 0,17 л/сут (%ОСО = 4,9 %) с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.

Особые группы. Специальные исследования фармакокинетики у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью, а также у детей не проводились.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость. Уровень снижения СРБ у пациентов с активным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб, не зависел от дозы препарата. У пациентов с лёгким и умеренным ревматоидным артритом была выявлена положительная корреляция концентрации олокизумаба в плазме с уровнем нейтропении, повышением уровней АСТ, АЛТ и триглицеридов в плазме, хотя величина эффекта была невелика. К 14 дню после введения олокизумаба наблюдалось стойкое снижение уровня VEGF и амилоидного сывороточного белка А во всех терапевтических группах без зависимости от дозы.

• Гиперчувствительность к олокизумабу.
• Активные инфекционные заболевания (в том числе туберкулёз).
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет.

• У пациентов с серьёзными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями и состояниями, являющимися факторами риска развития инфекций (сахарный диабет, почечная недостаточность, приём иммуносупрессивных препаратов, пожилой возраст и др.).
• У пациентов, контактировавших с больными туберкулёзом. Перед применением у таких пациентов следует оценить соотношение риска и пользы применения препарата.
• У пациентов с дивертикулитом или перфорациями кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника.
• У пациентов с нарушениями функции печени и печёночной недостаточностью.

Беременность. Безопасность и эффективность применения олокизумаба при беременности изучены недостаточно. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность не была исключена. Предполагается, что ИЛ-6 играет важную роль в раскрытии шейки матки и, возможно, в рождении плаценты, поэтому применение олокизумаба может нарушать родовую деятельность: у животных наблюдалось увеличение частоты тяжёлых родов, связанных с задержкой плаценты и, в некоторых случаях, со значительными кровотечениями из родовых путей; значение данной информации для людей неизвестно. В рамках клинических исследований зафиксировано 6 случаев беременности (5 пациенток получали сопутствующую терапию метотрексатом): 2 беременности прерваны по решению пациентки или врача (аборт), 2 закончились рождением живого ребёнка в срок, 1 беременность оказалась внематочной (прервана), исходом ещё 1 явился самопроизвольный аборт (выкидыш). Не следует применять олокизумаб во время беременности, за исключением случаев очевидной клинической необходимости.

Лактация. Проникновение олокизумаба в грудное молоко не изучалось. Клинические данные о риске для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. Поскольку препарат показан к применению в комбинации с метотрексатом, который секретируется в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание при назначении препарата.

Женщины с детородным потенциалом. Перед назначением препарата женщинам детородного возраста следует выполнить тест на беременность. Лечащий врач должен подробно разъяснить риски применения препарата во время беременности и проинструктировать пациентку, способную к деторождению, о необходимости использования высокоэффективных методов контрацепции и выполнения регулярных тестов на беременность во время лечения и в течение по крайней мере 6 месяцев после получения последней дозы. В случае наступления беременности на фоне терапии её следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Клинические данные о влиянии олокизумаба на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных отрицательного воздействия олокизумаба на фертильность самцов и самок яванских макак не обнаружено.

Ревматоидный артрит — подкожное введение (все формы) [1,2,3]: рекомендуемая доза составляет 64 мг 1 раз каждые 4 недели (к4н) подкожно, в область бедра или передней брюшной стенки. При высокой степени активности ревматоидного артрита со значением индекса активности DAS28 ≥ 6,9 может быть рассмотрено увеличение кратности инъекций — 64 мг 1 раз каждые 2 недели (к2н). Перед введением раствор следует нагреть до комнатной температуры; время хранения препарата при температуре > 8 °C не должно превышать 4 часов. Первое применение проводят под контролем квалифицированного медицинского работника с последующим наблюдением за пациентом в течение 30 минут. После обучения технике подкожных инъекций пациент (или ухаживающее лицо) может вводить препарат самостоятельно по решению врача, имеющего опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита. Использовать только шприцы для однократного применения.

COVID-19 (синдром высвобождения цитокинов) — подкожное введение (все формы) [1,2,3]: рекомендуемая доза составляет 64 мг однократно, подкожно, в область бедра или передней брюшной стенки.

COVID-19 (синдром высвобождения цитокинов) — внутривенное введение (раствор для инфузий и подкожного введения) [3]: рекомендуемая доза составляет 128 мг однократно; препарат вводят внутривенно капельно в виде 60-минутной инфузии. При недостаточном эффекте через 12–120 часов возможно повторное внутривенное капельное введение 128 мг также в виде 60-минутной инфузии. Препарат не должен вводиться параллельно с другими растворами и препаратами; если пациенту перед этим проводилась другая инфузия, для введения олокизумаба готовят отдельную инфузионную систему. Использовать только шприцы для однократного применения.

Приготовление раствора для инфузий [3]. Флакон извлекают из холодильника заранее — до введения следует выждать около 30 минут, чтобы препарат нагрелся до комнатной температуры; подогревать препарат нельзя. Раствор готовят в асептических условиях: в инфузионный контейнер с 200 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида вводят 0,8 мл препарата (содержимое двух флаконов или двух преднаполненных шприцев) до достижения дозы 128 мг; из флаконов содержимое извлекают одноразовым стерильным шприцем. Разведённый раствор перемешивают, аккуратно переворачивая контейнер во избежание пенообразования; встряхивать нельзя. Перед введением раствор осматривают на отсутствие посторонних частиц и изменения окраски. Полученный раствор вводят внутривенно капельно в течение 60 минут. Химическая и физическая стабильность готового раствора подтверждена в течение 2 часов при температуре 25 °C; с микробиологической точки зрения приготовленный раствор подлежит немедленному применению, а при отсроченном введении срок хранения не должен превышать 2 часов при температуре не выше 25 °C, если разведение не выполнялось в проверенных и валидированных асептических условиях.

Пропуск дозы. При режиме к4н: если интервал от даты пропуска ≤14 дней — выполнить инъекцию вместо пропущенной и далее по графику; если >14 дней — отменить пропущенную инъекцию. При режиме к2н: если интервал ≤7 дней — выполнить инъекцию вместо пропущенной и далее по графику; если >7 дней — отменить пропущенную инъекцию.

Прекращение применения препарата. Терапию следует отменить при: повышении уровня АСТ или АЛТ >8 ВГН в любое время независимо от уровня общего билирубина или симптоматики; повышении уровня АСТ или АЛТ >5 ВГН в течение ≥2 недель после инъекции независимо от уровня общего билирубина; повышении уровня АСТ или АЛТ >3 ВГН и уровня общего билирубина >2 ВГН; повышении уровня АСТ или АЛТ >3 ВГН, сопровождающемся симптомами поражения печени (усталость, тошнота, рвота, боль или болезненность в верхнем правом квадранте живота, лихорадка или сыпь); абсолютном количестве нейтрофилов <500×10⁶/л; количестве лимфоцитов по результатам двух последовательных анализов <500×10⁶/л; количестве тромбоцитов <50×10⁹/л; подтверждённой беременности; перфорации желудочно-кишечного тракта; тяжёлой или угрожающей жизни инфекции.

Особые группы пациентов.

• Лица пожилого возраста (>65 лет): коррекция дозы не требуется.
• Пациенты с почечной недостаточностью и пациенты с печёночной недостаточностью: безопасность и эффективность не изучалась, данные по применению отсутствуют.
• Дети и подростки младше 18 лет: безопасность и эффективность не установлены, данные по применению отсутствуют.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Популяция пациентов с ревматоидным артритом (n=2355; исследования CREDO1, CREDO2, CREDO3, CREDO4). Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были инфекции, повышение активности печёночных трансаминаз, повышение содержания холестерина, липидов и триглицеридов в крови, лейкопения, нейтропения и повышение артериального давления.

¹ термин «флегмона» включает также рожистое воспаление; ² термин «ушная инфекция» включает также средний и наружный отит; ³ термин «повышенная активность трансаминаз» включает также гипертрансаминаземию; ⁴ термин «скелетно-мышечная боль» включает также скелетно-мышечную боль в груди, боль в спине, боль в шее, боль в позвоночнике и миалгию.

Популяция пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 (n=224; два клинических исследования III фазы и пострегистрационный опыт применения). Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), а также нейтропения.

* выявлено по данным пострегистрационного опыта применения.

Симптомы. Случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. Дополнительные клинические данные показывают, что общий профиль безопасности олокизумаба у пациентов, получавших препарат в дозе 240 мг к2н (480 мг в месяц) в течение 12 недель, сопоставим с общим профилем безопасности у пациентов, получавших препарат в рекомендованной дозе. Данные о передозировке у детей отсутствуют.

Лечение. Специфическая информация о лечении передозировки в источниках не приведена.

Метотрексат. Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию олокизумаба. Не ожидается также влияния олокизумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют. Во всех клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом олокизумаб применялся совместно с метотрексатом. По результатам клинического исследования CREDO1 не сообщалось о случаях клинически значимых лекарственных взаимодействий олокизумаба с другими препаратами.

Субстраты изоферментов CYP450 с узким терапевтическим индексом. Экспрессия печёночных изоферментов системы CYP450 подавляется под действием цитокинов, таких как ИЛ-6, которые стимулируют хроническое воспаление. При проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, олокизумабом), экспрессия изоферментов CYP450 может изменяться (увеличиваться). В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1A1/2, 2B6, 2C9, 3A4/5 и 2C19, а также на активность NTCP. В исследовании у пациентов с активным ревматоидным артритом концентрации мидазолама (субстрата CYP3A4) и омепразола (субстрата CYP2C19) через 1 неделю после однократного введения олокизумаба снижались на 32 % и 26 % соответственно. Влияние олокизумаба на ферменты CYP может быть клинически значимым для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, где доза подбирается индивидуально: статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин); оральные контрацептивы; блокаторы кальциевых каналов; глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон); варфарин; хинидин; теофиллин; тизанидин; фенитоин; пимозид; циклоспорин; сиролимус; такролимус; бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам, бромазепам). После начала или прекращения применения препарата следует наблюдать за пациентами, получающими указанные лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах; может потребоваться коррекция доз. Действие олокизумаба на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Живые вакцины. Безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в том числе олокизумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клинические исследования.

Анафилактические или анафилактоидные реакции. Введение препаратов, содержащих белки, может быть связано с возникновением иммунологических/аллергических или неиммунологических реакций повышенной чувствительности, которые могут быть тяжёлыми (острая инфузионная реакция, аллергическая реакция или реакция гиперчувствительности замедленного типа). Первое введение препарата следует выполнять в медицинском учреждении, где имеются лекарственные средства и оборудование для купирования анафилактических и анафилактоидных реакций. В клинических исследованиях отмечен случай серьёзной анафилактической реакции.

Почечная недостаточность. Пациентов с почечной недостаточностью не включали в клинические исследования. В связи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушениями функции почек.

Вакцинация. Безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в том числе олокизумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.

Злокачественные новообразования. Данные о безопасности применения у пациентов со злокачественными новообразованиями отсутствуют, риск развития злокачественных опухолей на фоне терапии не известен.

Применение при ревматоидном артрите.

Инфекции. Для пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций. Применение препарата связано с повышенным риском развития или активизацией инфекций. Не следует начинать терапию пациентам с инфекциями в активной фазе; при развитии серьёзных инфекций терапию следует прекратить.

Туберкулёзная инфекция. Перед началом терапии необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулёзной инфекции и при её выявлении — провести стандартный курс противотуберкулёзной терапии. С осторожностью назначать пациентам, находящимся в тесном контакте с лицом, страдающим активным туберкулёзом.

Риск перфорации желудочно-кишечного тракта. Известны случаи перфорации ЖКТ при применении олокизумаба, в том числе с летальным исходом, в основном на фоне дивертикулита или других воспалительных заболеваний ЖКТ. При появлении абдоминальной боли следует незамедлительно провести обследование пациента.

Нарушения функции печени. Применение связано с повышением уровня АЛТ, АСТ и гамма-глутамилтрансферазы. Пациентов с уровнем АЛТ или АСТ ≥1,5×ВГН в популяции ревматоидного артрита не включали в клинические исследования.

Мониторинг лабораторных показателей крови. Зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов и лейкоцитов на фоне лечения. Пациентов с уровнем лейкоцитов <3,5×10⁹/л, уровнем нейтрофилов <2000×10⁶/л в популяции ревматоидного артрита не включали в клинические исследования.

Применение без метотрексата. Возможна отмена терапии метотрексатом при возникновении его непереносимости; по данным исследования CREDO4, отмена метотрексата не приводила к снижению эффективности лечения.

Применение при коронавирусной инфекции (COVID-19).

Инфекции. Препарат не следует назначать пациентам с COVID-19, у которых имеется другая сопутствующая тяжёлая активная инфекция. С осторожностью — у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями в анамнезе и сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к инфекциям (сахарный диабет, дивертикулит).

Риск перфорации желудочно-кишечного тракта. На пострегистрационном этапе применения у пациентов с COVID-19 регистрировались единичные случаи перфорации ЖКТ, в том числе с летальным исходом.

Нарушения функции печени. У пациентов с COVID-19 может наблюдаться повышенная активность АЛТ и АСТ вследствие полиорганной недостаточности с поражением печени как осложнения тяжёлого течения COVID-19. Пациентов с уровнем АЛТ или АСТ ≥3×ВГН в популяции COVID-19 не включали в клинические исследования. Следует осуществлять мониторинг активности АЛТ/АСТ в соответствии с клиническими рекомендациями.

Мониторинг лабораторных показателей крови. Пациентов с уровнем лейкоцитов <2×10⁹/л, уровнем нейтрофилов <500×10⁶/л в популяции COVID-19 не включали в клинические исследования.

Олокизумаб оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: на фоне терапии может возникать головокружение. Пациентам, испытывающим головокружение во время терапии, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится [3]. По редакции [1] исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.