Оларатумаб (Olaratumab)

Механизм действия. Оларатумаб является антагонистом рецептора α-типа тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-α), экспрессируемого опухолевыми и стромальными клетками.

Оларатумаб представляет собой таргетное рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов IgG1, которое специфически связывается с PDGFR-α и блокирует его связывание с лигандами PDGF-AA, PDGF-BB и PDGF-CC. В результате, в исследованиях in vitro оларатумаб ингибирует активацию сигнального пути PDGFR-α в опухолевых и стромальных клетках. Также было установлено, что in vivo оларатумаб предотвращает PDGFR-α опосредуемые сигнальные процессы в опухолевых клетках и ингибирует рост опухолей. Иммуногенность. Как и все белковые препараты, оларатумаб потенциально обладает иммуногенностью. В ходе клинических исследований была установлена низкая частота образования как антител к препарату, так и нейтрализующих антител.

Всасывание. Оларатумаб предназначен только для внутривенных инфузий.

Распределение. По результатам популяционного анализа фармакокинетики средний объем распределения оларатумаба в равновесном состоянии составляет 7,7 л (коэффициент вариации CV = 16%).

Выведение. По результатам популяционного анализа фармакокинетики средний клиренс оларатумаба составляет 0,56 л/сутки (CV = 33%), а средний период полувыведения (Т1/2) — около 11 дней.

Особые группы пациентов. По результатам популяционного анализа фармакокинетики возраст, пол и расовая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику оларатумаба. Клиренс и объем распределения имеют положительную корреляцию с массой тела.

Исследования по оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику оларатумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики не наблюдалось клинически значимого отличия клиренса оларатумаба у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 60–89 мл/мин), умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–59 мл/мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 90 мл/мин). Данные относительно применения оларатумаба у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) отсутствуют.

Исследования по оценке влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику оларатумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики не наблюдалось клинически значимого отличия клиренса оларатумаба у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин ниже верхней границы нормы (ВГН) и активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) выше ВГН, или общий билирубин в 1,0–1,5 раза выше ВГН при любой активности АСТ), умеренной степенью печеночной недостаточности (общий билирубин в 1,5–3,0 раза выше ВГН) и у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и АСТ < ВГН). Данные относительно применения оларатумаба у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин более чем в 3,0 раза выше ВГН при любой активности АСТ) отсутствуют.

• Распространенная саркома мягких тканей в составе комбинированной терапии с доксорубицином у взрослых пациентов, ранее не получавших терапию доксорубицином, и не подлежащих радикальному хирургическому лечению или лучевой терапии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к оларатумабу
• Беременность и период грудного вскармливания
• Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести
• Детский возраст до 18 лет

• Пациенты пожилого возраста старше 75 лет (данные ограничены)
• Пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести
• Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (данные относительно средней степени тяжести ограничены)
• Пациенты, ранее получавшие терапию антрациклиновыми антибиотиками (в том числе доксорубицином)
• Пациенты с предрасположенностью к кровотечениям (например, получающие антикоагулянты)
• Пациенты с кардиомиопатией в анамнезе, ранее получавшие лучевую терапию на область средостения, или имеющие кардиологические заболевания в анамнезе

Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности во время терапии оларатумабом. Пациенток следует информировать о потенциальном риске для беременности и плода. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время терапии и на протяжении минимум 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Беременность. Данные о применении оларатумаба у беременных женщин отсутствуют. В исследовании токсического эффекта антител к мышиному PDGFR-α на репродуктивную функцию и развитие плода у мышей наблюдались пороки развития плода и костные альтерации. Ввиду механизма действия предполагается потенциальный вред оларатумаба для плода. Применение оларатумаба не рекомендовано во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.

Период грудного вскармливания. Информация относительно проникновения оларатумаба в грудное молоко отсутствует. Так как человеческий IgG проникает в грудное молоко, грудное вскармливание во время терапии оларатумабом и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы не рекомендуется.

Данные о влиянии оларатумаба на фертильность человека отсутствуют.

Терапия оларатумабом может быть назначена и проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт в области онкологии. Во время проведения инфузии рекомендуется следить за состоянием пациента для выявления признаков и симптомов инфузионных реакций. Кроме того, необходимо обеспечить доступность соответствующей реанимационной аппаратуры.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые): рекомендуемая доза оларатумаба составляет 15 мг/кг в виде внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого трехнедельного цикла. Оларатумаб применяют в комбинации с доксорубицином, продолжительность терапии составляет до 8 циклов. Доксорубицин применяют в 1-й день каждого цикла после инфузии препарата. После комбинированной терапии проводят монотерапию оларатумабом пациентам без прогрессирования заболевания. Терапию оларатумабом следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Премедикация. Перед инфузией оларатумаба всем пациентам следует проводить премедикацию блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамином) и дексаметазоном (или эквивалентным лекарственным препаратом) внутривенно в течение 30–60 минут в 1-й и 8-й дни первого цикла. В ходе последующих циклов необходимо проводить премедикацию с блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамином) внутривенно за 30–60 минут до каждой инфузии оларатумаба.

В случае развития у пациентов инфузионной реакции 1 или 2 степени инфузию следует прекратить и ввести парацетамол, блокатор Н1-гистаминовых рецепторов и дексаметазон (или эквивалентные лекарственные препараты). Перед проведением каждой последующей инфузии оларатумаба необходимо проводить премедикацию с применением следующих лекарственных препаратов или их аналогов: дифенгидрамина гидрохлорид (внутривенно), парацетамол и дексаметазон. В случае невозможности внутривенного введения блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов необходимо проводить альтернативную премедикацию (например, препаратом дифенгидрамина гидрохлорид перорально, как минимум, за 90 минут до инфузии оларатумаба).

Действия при инфузионных реакциях. При 1–2 степени тяжести: прекратить проведение инфузии; при необходимости ввести парацетамол, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов и дексаметазон; при разрешении реакции продолжить проведение инфузии, снизив скорость инфузии на 50%; следить за состоянием пациента для выявления признаков ухудшения состояния. Если скорость инфузии была снижена на 50% в случае инфузионных реакций 1 или 2 степени тяжести, все последующие инфузии рекомендуется проводить при сниженной скорости, при этом длительность инфузии не должна превышать 2 часов. При 3–4 степени тяжести: немедленно и полностью прекратить терапию оларатумабом.

Коррекция дозы при других видах негематологической токсичности. При развитии негематологической токсичности 3 степени и выше, связанной с терапией оларатумабом, рекомендуется прекратить терапию препаратом до тех пор, пока степень токсичности не снизится до < 1 степени или не достигнет уровня, наблюдавшегося до начала терапии. Для последующих инфузий дозу рекомендуется снизить до 12 мг/кг при 3 степени токсичности и до 10 мг/кг при 4 степени токсичности. При повторном развитии токсичности 3 степени, несмотря на снижение дозы, рекомендуется снизить дозу до 10 мг/кг. В случае повторного развития токсичности 4 степени терапию оларатумабом следует немедленно прекратить.

Коррекция дозы при нейтропении. Пациенты, у которых наблюдается развитие фебрильной нейтропении/инфекции при нейтропении или нейтропения 4 степени в течение более 1 недели, должны прекратить применение оларатумаба до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет составлять 1000/мкл или более, после чего следует возобновить терапию оларатумабом при сниженной дозе 12 мг/кг. При повторном развитии фебрильной нейтропении/инфекции при нейтропении или нейтропении 4 степени в течение более 1 недели, несмотря на снижение дозы, дозу рекомендуется снизить до 10 мг/кг.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): особые рекомендации относительно снижения дозы не требуются; данные относительно применения у пациентов старше 75 лет ограничены. Пациенты с почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется при легкой и средней степени тяжести; данные относительно тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) отсутствуют. Пациенты с печеночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется при легкой степени тяжести; данные относительно средней степени тяжести ограничены, относительно тяжелой степени — отсутствуют. Дети и подростки до 18 лет: безопасность и эффективность оларатумаба не установлены, данные отсутствуют.

Приготовление и введение раствора для инфузии. Для гарантии стерильности приготовленного раствора необходимо соблюдать асептические условия. Каждый флакон предназначен для однократного применения, флакон не встряхивать. Перед разведением необходимо визуально проверить содержимое флакона на наличие механических включений и изменение цвета; в случае их обнаружения флакон не использовать. Флакон препарата содержит 190 мг или 500 мг оларатумаба в виде раствора с концентрацией 10 мг/мл. Для разведения используется только 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций до общего объема 250 мл в контейнере для внутривенных инфузий; контейнер осторожно перевернуть для равномерного перемешивания; раствор не замораживать и не встряхивать. Вводить раствор рекомендуется с помощью инфузионной помпы в течение 60 минут; при необходимости скорость инфузии может быть увеличена, при этом максимальная скорость должна составлять не более 25 мг/мин; необходимо использовать отдельную систему для инфузий, в конце инфузии систему промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе, следует утилизировать, так как препарат не содержит антимикробных консервантов. Приготовленный раствор для инфузий не содержит противомикробных консервантов; с микробиологической точки зрения раствор следует использовать сразу же после приготовления. Если полученный раствор не может быть использован немедленно, его следует хранить не более 24 часов при температуре от 2 до 8°С и дополнительно не более 8 часов при комнатной температуре ниже 25°С при условии проведения разведения в контролируемых и валидированных асептических условиях; срок хранения включает время проведения инфузии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Очень часто

Лимфопения — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Воспаление слизистой оболочки ротовой полости — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Костно-мышечная боль, включая артралгию, боль в спине, боль в костях, боль в боковых отделах живота и подвздошной области, боль в паху, костно-мышечную боль в груди, миалгию, мышечные спазмы, боль в шее, боль в конечностях — Очень часто

Нарушения со стороны сосудов

Геморрагические явления (кровотечения) — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Инфузионные реакции — Очень часто

Тяжелые инфузионные реакции (3–4 степени тяжести, включая летальные исходы) — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Симптомы. Случаев передозировки препарата в ходе клинических исследований не наблюдалось. Препарат вводили во время проведения исследования 1-й фазы в дозе до 20 мг/кг в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла, при этом максимально переносимая доза достигнута не была.

Лечение. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию. Антидоты оларатумаба не известны.

Доксорубицин

В исследовании лекарственных взаимодействий у пациентов, получавших оларатумаб и доксорубицин, какие-либо фармакокинетические взаимодействия выявлены не были.

Живые и живые аттенуированные вакцины

Иммунизация живыми или живыми аттенуированными вакцинами у пациентов с ослабленным после химиотерапии иммунитетом (в том числе после терапии доксорубицином) может привести к развитию серьезных или летальных инфекционных заболеваний. Следует избегать вакцинации у пациентов, получающих терапию оларатумабом в комбинации с доксорубицином.

Сопутствующие препараты, традиционно применяемые для лечения онкологических пациентов

Иные исследования взаимодействия оларатумаба с лекарственными препаратами, традиционно применяемыми для сопутствующего лечения онкологических пациентов, в том числе с саркомой мягких тканей (например, противорвотные препараты, анальгетики, противодиарейные средства, пероральные контрацептивы), не проводились. Моноклональные антитела не метаболизируются с участием изоферментов системы цитохрома Р450 или иных изоферментов, поэтому ожидается, что ингибирование или индуцирование упомянутых изоферментов посредством приема сопутствующих лекарственных препаратов не оказывает влияние на фармакокинетику оларатумаба. И наоборот, оларатумаб не оказывает влияние на фармакокинетику сопутствующих препаратов.

Инфузионные реакции. В ходе клинических исследований оларатумаба сообщалось об инфузионных реакциях, включающих анафилактические реакции. Большинство реакций было зарегистрировано во время или после первой инфузии оларатумаба. Симптомы инфузионных реакций включали гиперемию, затруднение дыхания, бронхоспазм или лихорадку/озноб, а в некоторых случаях тяжелую гипотензию, анафилактический шок или остановку сердца. Тяжелые инфузионные реакции могут возникать вне зависимости от премедикации. Во время проведения инфузии необходимо следить за состоянием пациента для выявления признаков и симптомов инфузионных реакций, при этом необходимо обеспечить доступность реанимационной аппаратуры. При возникновении инфузионных реакций 3 или 4 степени тяжести терапию оларатумабом следует немедленно и полностью прекратить.

Нейтропения. Существует риск развития нейтропении у пациентов, получающих терапию оларатумабом в комбинации с доксорубицином. В 1-й и 8-й дни каждого цикла перед введением оларатумаба следует проверять число нейтрофилов. Во время терапии оларатумабом в комбинации с доксорубицином необходимо контролировать число нейтрофилов, а также проводить сопутствующую терапию (например, антибиотиками или гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, G-CSF) в соответствии со стандартами лечения.

Геморрагические явления. Существует риск развития геморрагических явлений у пациентов, получающих терапию оларатумабом в комбинации с доксорубицином. В 1-й и 8-й дни каждого цикла перед введением оларатумаба следует проверять число тромбоцитов. Необходимо контролировать показатели свертываемости крови у пациентов, имеющих предрасположенность к кровотечениям (например, принимающих антикоагулянты). В исследовании оларатумаба в комбинации с липосомальным доксорубицином был зарегистрирован один случай летального исхода в результате внутричерепного кровотечения у пациента после падения во время терапии.

Пациенты, ранее получавшие антрациклиновые антибиотики. Риск развития кардиотоксичности возрастает при кумуляции дозы антрациклиновых антибиотиков, к которым относится доксорубицин. Данные относительно применения комбинированной терапии оларатумабом и доксорубицином у пациентов, ранее получавших терапию антрациклиновыми антибиотиками (в том числе доксорубицином), отсутствуют.

Кардиотоксичность. Доксорубицин может вызывать кардиотоксичность. Риск токсичности возрастает при кумуляции дозы. Риск развития кардиотоксичности выше у пациентов, имеющих в анамнезе кардиомиопатию, ранее получавших лучевую терапию на область средостения или имеющих в анамнезе кардиологические заболевания. С целью минимизации кардиотоксичности, связанной с доксорубицином, следует предусмотреть соответствующие меры кардиопротекции, такие как определение фракции выброса левого желудочка (например, методом эхокардиографии или равновесной изотопной вентрикулографии), мониторинг методом ЭКГ и/или применение кардиопротекторов для всех пациентов до начала и во время терапии. Рекомендуется обратиться к инструкции по медицинскому применению доксорубицина с целью получения рекомендаций по мониторингу сердечной функции.

Печеночная недостаточность. Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно желчевыводящей системой, токсичность доксорубицина увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью. Рекомендуется обратиться к инструкции по медицинскому применению доксорубицина с целью получения рекомендаций по соответствующему мониторингу функции печени и коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью.

Оларатумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку препарат часто вызывает повышенную утомляемость, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.