Эстрадиола валерат (Oestradioli valeras)

Действующим веществом препарата является эстрадиола валерат — эфир валериановой кислоты эндогенного женского эстрогена эстрадиола. Эстрадиола валерат (синтетический валерат 17β-эстрадиола) расщепляется в организме до 17β-эстрадиола, химически и биологически идентичного эндогенному эстрадиолу человека. Он восполняет дефицит эстрогенов после наступления менопаузы и облегчает связанные с ним симптомы менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю костной ткани после наступления менопаузы или удаления яичников. Эстрадиола валерат не подавляет овуляцию и практически не влияет на выработку гормонов в самом организме.

Данные, полученные из клинических исследований. Облегчение симптомов, вызванных дефицитом эстрогенов, и влияние на кровотечения. На фоне снижения и прекращения секреции эстрадиола яичниками во время менопаузы возможны нестабильность терморегуляции, сопровождающаяся «приливами»; нарушение сна; повышенное потоотделение; атрофия слизистой оболочки мочевыводящих и половых путей (симптомы: диспареуния, недержание мочи, сухость и раздражение слизистой оболочки влагалища); снижение либидо; нервозность, раздражительность; боли в области сердца; тахикардия; повышенная утомляемость; снижение памяти и концентрации внимания. Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) облегчает многие из этих симптомов дефицита эстрадиола у женщин в менопаузе за первые недели лечения. С целью снижения риска развития гиперплазии и рака эндометрия на фоне применения эстрадиола валерата для женщин с интактной (сохранённой) маткой рекомендуется дополнительный приём гестагена в течение не менее 12 дней в каждом цикле МГТ. Профилактика остеопороза. Дефицит эстрогенов в период менопаузы связан с повышенным обменом костной ткани и снижением костной массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) зависит от дозы. МГТ в отношении снижения потери МПКТ эффективна только в период терапии, после прекращения МГТ потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, не получающих МГТ. Результаты исследования «Инициатива по охране здоровья женщин» (WHI, США) и мета-анализов показывают, что длительная МГТ препаратами, содержащими только эстрогены или комбинацию эстрогенов с гестагенами у преимущественно здоровых женщин, позволяет снизить риск переломов бедра, позвоночника или других остеопоротических переломов. Имеются ограниченные клинические данные, свидетельствующие, что МГТ может также предотвращать переломы у женщин со сниженной МПКТ и/или установленным остеопорозом.

Всасывание. После приёма внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью всасывается. В процессе абсорбции эстрадиола валерат расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. Максимальные концентрации эстрадиола в плазме крови достигаются через 0,5–3 ч. Через 6–8 ч, как правило, наблюдается второй пик концентрации, в связи с возможной кишечно-печёночной рециркуляцией эстрадиола. Приём пищи не влияет на биодоступность эстрадиола валерата. Абсолютная биодоступность эстрадиола составляет 3–5 % от пероральной дозы эстрадиола валерата.

Распределение. В плазме крови эстрадиол находится, в основном, в связанном с белками состоянии: около 37 % — с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и 61 % — с альбумином.

Биотрансформация. Эстеразы в плазме и печени быстро расщепляют эстрадиола валерат на эстрадиол и валериановую кислоту. Дальнейшее расщепление валериановой кислоты путём бета-окисления приводит к образованию СО₂ и воды в качестве конечных продуктов. Сам эстрадиол подвергается нескольким стадиям гидроксилирования. Его метаболиты, а также неизменённое вещество конъюгируются. Промежуточные продукты метаболизма представляют собой эстрон и эстриол, которые обладают собственной эстрогенной активностью, не столь выраженной, как у эстрадиола. Концентрация конъюгированного эстрона в плазме в 25–30 раз выше, чем концентрация неконъюгированного эстрона. В исследовании с использованием радиоактивно меченного эстрадиола валерата около 20 % радиоактивных веществ в плазме можно было охарактеризовать как неконъюгированные стероиды, 17 % — как глюкуронизированные стероиды и 33 % — как стероидные сульфаты. Около 30 % всех веществ не могли быть извлечены из водной фазы и, следовательно, вероятно, представляют собой метаболиты с высокой полярностью.

Элиминация. Эстрадиол и его метаболиты выводятся почками (в основном в виде сульфатов, глюкуронидов) и через кишечник в соотношении 9:1. Период полувыведения эстрадиола после перорального приёма составляет приблизительно 24 часа.

• Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде (не ранее чем через 6 месяцев после последней менструации в случае естественной менопаузы или сразу же после менопаузы в результате хирургического вмешательства, например, двухсторонней овариоэктомии) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг)
• Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или наличии противопоказаний к применению других лекарственных средств для профилактики остеопороза (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг)

• Гиперчувствительность к эстрадиола валерату
• Беременность и период грудного вскармливания
• Вагинальное кровотечение неясного генеза
• Диагностированный, в анамнезе или предполагаемый рак молочной железы (РМЖ)
• Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия)
• Нелеченая гиперплазия эндометрия
• Венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ) в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии)
• Артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в том числе инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения или продромальные состояния (в том числе транзиторная ишемическая атака, стенокардия)
• Наличие факторов высокого риска развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (см. раздел 24)
• Диагностированная врождённая или приобретённая предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (например, дефицит протеина С, протеина S, антитромбина III)
• Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе
• Острые заболевания печени или заболевания печени тяжёлой степени в анамнезе (если показатели функциональной пробы печени не нормализовались)
• Выраженная гипертриглицеридемия
• Порфирия

• Лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз
• Факторы риска развития тромбозов и тромбоэмболий
• Факторы риска развития эстрогензависимых опухолей, в том числе наличие в семейном анамнезе РМЖ у родственников 1-й линии (мать, сёстры)
• Артериальная гипертензия
• Доброкачественные опухоли печени (например, гепатоцеллюлярная аденома)
• Сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без неё
• Гипертриглицеридемия в анамнезе
• Холелитиаз
• Холестатическая желтуха или холестатический зуд в анамнезе во время предшествующей беременности
• Врождённые гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора)
• Наследственный ангионевротический отёк
• Хроническая сердечная или почечная недостаточность
• Мигрень или сильная головная боль
• Системная красная волчанка
• Гиперплазия эндометрия в анамнезе
• Эпилепсия
• Бронхиальная астма
• Отосклероз

Беременность. Применение эстрадиола валерата противопоказано в период беременности. Если беременность наступила во время лечения препаратом, приём эстрадиола валерата следует немедленно прекратить. На сегодняшний день результаты большинства эпидемиологических исследований в отношении случайного воздействия на плод эстрогенов указывают на отсутствие тератогенных или фетотоксичных эффектов.

Лактация. Применение эстрадиола валерата в период грудного вскармливания противопоказано.

Эстрадиола валерат не подавляет овуляцию и практически не влияет на выработку гормонов в самом организме. Отдельных клинических данных о влиянии эстрадиола валерата на фертильность в источнике не приведено; препарат предназначен для применения у женщин в постменопаузальном периоде, для которых вопрос сохранения фертильности не является клинически значимым.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг (взрослые женщины от 18 лет): препарат содержит только эстроген. Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки, ежедневно, примерно в одно и то же время, в течение 21 дня. После окончания приёма таблеток из упаковки следует начинать приём препарата из новой упаковки без перерыва. Перед началом терапии препаратом следует исключить беременность.

У женщин, не получающих МГТ, или при переводе женщины с непрерывного режима применения комбинированного препарата для МГТ, терапию можно начинать в любой день.

При переходе с циклического режима применения препаратов для МГТ приём препарата следует начинать после завершения курса предыдущей терапии без перерыва. Для женщин без гистерэктомии в анамнезе (с сохранённой маткой) с целью профилактики гиперплазии и рака эндометрия дополнительно должен быть назначен приём гестагена в течение не менее 12–14 дней каждого месяца. Следует применять только гестагены, разрешённые для комбинированной терапии с эстрогенами.

У женщин с гистерэктомией (удалённой маткой), при отсутствии в анамнезе диагностированного эндометриоза, дополнительного применения гестагена не требуется.

Пропуск приёма препарата: если женщина забыла принять препарат в обычное время и с момента планируемого приёма прошло не более 12 ч, следует принять пропущенную дозу сразу же, как только женщина вспомнит об этом; следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приёме препарата составило более 12 ч (интервал с момента приёма последней таблетки более 36 ч), пропущенную дозу принимать не нужно — приём препарата должен быть продолжен на следующий день в обычное время. Пропуск приёма препарата повышает вероятность «прорывного» кровотечения или кровянистых выделений. Нельзя принимать двойную дозу для восполнения пропущенной дозы препарата.

Пациентки пожилого возраста: отсутствуют клинические данные в отношении необходимости коррекции дозы у пожилых женщин; опыт применения МГТ у женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

Пациентки с нарушением функции почек: специальных клинических исследований у женщин с почечной недостаточностью не проводилось; имеющиеся клинические данные не указывают на необходимость коррекции дозы у таких пациенток.

Пациентки с нарушением функции печени: специальных клинических исследований у женщин с печёночной недостаточностью не проводилось; применение препарата у женщин с заболеваниями печени тяжёлой степени противопоказано.

Дети: препарат не показан к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Способ применения: препарат следует принимать внутрь. Таблетки принимают целиком, запивая 1 стаканом воды или молока, независимо от приёма пищи.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Рак молочной железы* — Нечасто

Рак эндометрия* — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Обострение наследственного ангионевротического отёка — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела — Часто

Снижение массы тела — Часто

Нарушение толерантности к глюкозе — Нечасто

Повышенный аппетит — Редко

Обострение порфирии — Частота неизвестна

Психические нарушения

Снижение настроения — Нечасто

Чувство тревоги — Редко

Снижение либидо — Редко

Увеличение либидо — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Нечасто

Инсульт* — Нечасто

Мигрень — Редко

Хорея — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Расстройство зрения — Нечасто

Непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении) — Редко

Нарушения со стороны сердца

Учащённое сердцебиение — Нечасто

Инфаркт миокарда* (см. раздел 24) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Часто

Тромбофлебит — Нечасто

Венозная тромбоэмболия* — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Боль в животе — Часто

Диспепсические расстройства — Нечасто

Рвота — Редко

Вздутие живота — Редко

Метеоризм — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Заболевания желчного пузыря, в том числе холестаз — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто

Зуд — Часто

Узловатая эритема — Нечасто

Экзема — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Алопеция — Нечасто

Гирсутизм — Редко

Акне — Редко

Полиморфная эритема — Редко

Геморрагическая сыпь — Частота неизвестна

Хлоазма (см. раздел 24) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные судороги — Редко

Боль в нижних конечностях — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Циститоподобный синдром — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гиперплазия эндометрия — Часто

Меноррагия («прорывное» кровотечение или «мажущие» кровянистые выделения) — аномальные кровотечения/кровянистые выделения, обычно исчезают на фоне непрерывной терапии — Часто

Болезненная чувствительность молочных желёз — Нечасто

Боль в области молочных желёз — Нечасто

Выделения из молочных желёз — Нечасто

Дисменорея — Редко

Изменение характера выделений из влагалища — Редко

Жалобы, аналогичные таковым при предменструальном синдроме — Редко

Увеличение молочных желёз — Редко

Увеличение размера миомы матки — Редко

Кандидозный вагинит — Редко

Эрозия шейки матки — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отёки — Нечасто

Повышенная утомляемость — Редко

Возрастная группа (годы) — Частота случаев на 1000 женщин в группе плацебо за период 5 лет (Относительный риск (ОР))

МГТ только эстрогеном, 50–65 — 9–12 (1,2)

Комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном, 50–65 — 9–12 (1,7)

Возрастная группа (годы) — Частота случаев на 1000 женщин в группе плацебо за период 5 лет (ОР (95 % ДИ))

Монотерапия эстрогеном (КЛЭ), 50–79 — 21 (1,8 (0,7–1,0))

Комбинированная терапия эстрогеном и гестагеном (КЛЭ + МПА), 50–79 — 17 (1,2 (1,0–1,5))

Возрастная группа (годы) — Частота случаев на 1000 женщин в группе плацебо за период 5 лет (ОР (95 % ДИ))

Пероральная монотерапия эстрогеном (женщины с удалённой маткой), 50–59 — 7 (1,2 (0,6–2,4))

Комбинированная пероральная терапия эстрогеном и гестагеном, 50–59 — 4 (2,3 (1,2–4,3))

Возрастная группа (годы) — Частота случаев на 1000 женщин в группе плацебо за период 5 лет (ОР (95 % ДИ))

50–59 — 8 (1,3 (1,1–1,6))

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При острой передозировке могут появиться тошнота, рвота, чувство напряжения в молочных железах, кровотечение из половых путей.

Лечение. Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическую терапию.

Лекарственные средства, повышающие клиренс половых гормонов (индукторы микросомальных ферментов печени)

Метаболизм эстрогенов (и гестагенов) может увеличиваться при одновременном применении лекарственных средств, индуцирующих микросомальные ферменты печени (в частности, изоферменты системы цитохрома Р450), таких как противоэпилептические препараты (например, барбитураты, примидон, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), и возможно также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Повышенный метаболизм эстрогенов (и гестагенов) может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений. Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения, максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения совместного применения препарата-индуктора и эстрогена (и гестагена) индукция микросомальных ферментов печени может сохраняться ещё в течение 4 недель.

Лекарственные средства с различным влиянием на клиренс половых гормонов

При совместном применении с половыми гормонами многие ингибиторы протеазы ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или гестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо, в связи с чем необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственных препаратов для лечения ВИЧ/гепатита С с целью выявления потенциальных взаимодействий.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут повысить концентрации в плазме крови гестагена или эстрогена, или обоих гормонов.

Имипрамин

Эстрогены могут усиливать активность и побочные эффекты имипрамина.

Циклоспорин

Сопутствующее применение циклоспорина может привести к повышению уровня циклоспорина, креатинина и трансаминаз в крови вследствие замедления выведения циклоспорина печенью.

Активированный уголь и антибиотики, влияющие на кишечную флору

В результате изменений кишечной флоры после сопутствующего применения активированного угля и/или антибиотиков, таких как ампициллин или тетрациклины, которые могут ослаблять действие эстрадиола валерата, наблюдалось снижение уровня эстрадиола в организме. В подобных случаях сообщалось также об увеличении частоты внутрицикловых кровотечений.

Пероральные гипогликемические лекарственные средства и инсулин

Поскольку эстроген оказывает влияние на толерантность к глюкозе (которая понижается), у пациенток с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы пероральных гипогликемических препаратов или инсулина.

МГТ с целью лечения симптомов дефицита эстрогенов в постменопаузе необходимо проводить только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Не менее 1 раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения «польза-риск» применения препарата, продолжение терапии считается обоснованным только в случае превышения ожидаемой пользы над возможными рисками. Имеются ограниченные данные в отношении рисков, связанных с МГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин, соотношение «польза-риск» у них может быть более благоприятным, чем для женщин более старшего возраста.

Лечение препаратом не предотвращает беременность и не защищает от ВИЧ или других заболеваний, передающихся половым путём.

Медицинское обследование/наблюдение. Перед началом или возобновлением МГТ после её прерывания необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез, провести общий и гинекологический осмотр (включая обследование молочных желёз и органов малого таза). В период терапии рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых определяется индивидуально. Женщина должна быть предупреждена о необходимости информирования лечащего врача в случае изменений в молочных железах. Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми в настоящее время стандартами обследования и в зависимости от каждого конкретного случая.

Причины для немедленной отмены терапии. Терапию следует немедленно прекратить в случае выявления противопоказания или при возникновении следующих состояний: желтуха или ухудшение функции печени; значительное повышение артериального давления; возникновение головной боли по типу мигрени; беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия. У женщин с сохранённой маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при МГТ в виде монотерапии эстрогеном в течение длительного времени. Увеличение риска рака эндометрия при монотерапии эстрогеном составляет от 2 до 12 раз в сравнении с женщинами, не получающими МГТ, в зависимости от продолжительности МГТ и дозы эстрогена. После прекращения МГТ риск может оставаться повышенным в течение не менее 10 лет. Добавление гестагена циклично в течение не менее 12 дней в каждом цикле или применение комбинированной (эстроген + гестаген) МГТ в непрерывном режиме может предотвратить чрезмерный риск, связанный с монотерапией эстрогеном. При пероральном приёме эстрадиола в дозе более 2 мг, конъюгированных лошадиных эстрогенов в дозе > 0,625 мг и трансдермальных пластырей с содержанием эстрадиола > 50 мкг/сутки безопасность дополнительного применения гестагена для эндометрия не была подтверждена. В течение первых месяцев применения препарата возможны кровянистые выделения или «прорывное» кровотечение. При появлении кровянистых выделений/кровотечения из влагалища через несколько месяцев после начала приёма препарата или их сохранении после прекращения МГТ необходимо проведение соответствующего обследования для исключения злокачественных новообразований эндометрия (включая биопсию эндометрия). Неконтролируемая стимуляция эстрогеном может привести к предраковой или злокачественной трансформации в остаточных очагах эндометриоза; при наличии диагностированных остаточных очагов эндометриоза у женщин с гистерэктомией по поводу эндометриоза требуется добавление гестагена при МГТ в виде монотерапии эстрогеном.

Рак молочной железы. При проведении МГТ увеличивается риск РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и гестагеном, а также, возможно, получающих МГТ только эстрогеном. Риск развития РМЖ зависит от длительности МГТ. Комбинированная МГТ эстрогеном и гестагеном: результаты эпидемиологических исследований и исследование WHI показали повышенный риск РМЖ примерно после 3 лет применения. МГТ только эстрогеном: исследование WHI не показало повышения риска развития РМЖ у женщин с гистерэктомией, получающих МГТ только эстрогеном; наблюдательные исследования в основном выявили небольшое увеличение частоты РМЖ при монотерапии эстрогеном, существенно ниже, чем при комбинации эстрогена с гестагеном. Повышенный риск РМЖ становится заметным через несколько лет применения, но возвращается к исходному риску с учётом возраста через несколько (не более 5) лет после окончания лечения. МГТ, особенно комбинированными препаратами, может увеличивать плотность ткани молочной железы, что может затруднять рентгенологическое диагностирование РМЖ при маммографии.

Рак яичников. Рак яичников развивается значительно реже, чем РМЖ. Эпидемиологические данные большого мета-анализа показали, что МГТ только эстрогеном или комбинацией эстрогена с гестагеном (не менее 5 лет) сопряжена с небольшим увеличением риска рака яичников; повышенный риск уменьшался с течением времени после прекращения МГТ.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ). МГТ связана с увеличением риска развития ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии) в 1,3–3 раза. Вероятность развития ВТЭ выше в течение первого года применения МГТ, чем в более поздние сроки. У пациенток с подтверждённым тромбофилическим состоянием существует высокий риск ВТЭ, а МГТ может дополнительно его увеличивать — в связи с этим МГТ у таких женщин противопоказана. Общепризнанными факторами риска ВТЭ являются приём эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка и рак. После любого хирургического вмешательства необходимо проводить профилактику ВТЭ. В случае длительной иммобилизации, обусловленной плановым оперативным вмешательством, следует временно прекратить МГТ за 4–6 недель до операции и возобновить только после полного восстановления мобильности женщины. У женщин без ВТЭ в анамнезе, но с наличием ВТЭ в молодом возрасте у ближайших родственников, следует рассмотреть возможность скрининга на тромбофилию. Если обнаруживается «серьёзный» тромбофилический дефект (например, дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S или сочетание этих дефектов), МГТ противопоказана. Для женщин, получающих длительное лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения «польза-риск» МГТ. В случае развития ВТЭ приём препарата следует немедленно прекратить. Женщина должна быть проинформирована о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении возможных признаков тромбоэмболических осложнений (например, отёка или болезненности по ходу вены нижней конечности, внезапной боли в груди, одышки и т. д.).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС). В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено данных, свидетельствующих, что МГТ комбинированными препаратами или монотерапия эстрогеном могут предупреждать развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без неё. По данным рандомизированных контролируемых клинических исследований у женщин с гистерэктомией в анамнезе риск ИБС при МГТ только эстрогеном не увеличивается. Относительный риск ИБС несколько увеличивается при МГТ комбинированными препаратами (эстроген + гестаген); количество дополнительных случаев ИБС у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте очень мало, но будет увеличиваться с возрастом.

Ишемический инсульт. МГТ комбинированными препаратами и МГТ только эстрогеном сопряжена с увеличением риска ишемического инсульта в 1,5 раза; относительный риск с возрастом и временем после наступления менопаузы не меняется, однако общий риск инсульта на фоне МГТ увеличивается с возрастом ввиду возрастной зависимости исходного риска. Риск геморрагического инсульта при МГТ не увеличивается.

Другие состояния. Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, в связи с чем пациентки с хронической сердечной и почечной недостаточностью должны находиться под тщательным врачебным наблюдением. Необходимо тщательно контролировать женщин с ранее существовавшей гипертриглицеридемией, потому что в редких случаях МГТ эстрогенами вызывала значительное увеличение концентрации триглицеридов в плазме крови, что приводило к развитию панкреатита. Эстрогены вызывают увеличение уровня тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) в плазме крови, что приводит к увеличению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы; степень поглощения Т4 снижается, что указывает на повышенную концентрацию ТСГ, при этом концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Концентрации других связывающих белков в плазме крови, таких как КСГ и ГСПГ, могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно; концентрации свободных или биологически активных гормонов при этом не изменяются. Также могут увеличиваться концентрации других белков плазмы крови (ангиотензин-ренин-субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин). Когнитивная функция на фоне МГТ не улучшается; имеются данные о повышенном риске развития деменции у женщин при начале МГТ комбинированными препаратами или монотерапии эстрогеном после 65 лет. Следует проводить тщательный врачебный мониторинг (с регулярным определением концентрации пролактина) у пациенток с пролактиномой. В некоторых случаях может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе; женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения при приёме МГТ. У женщин с наследственным ангионевротическим отёком применение экзогенных эстрогенов может вызывать или усугублять симптомы ангионевротического отёка.

Влияние на результаты лабораторных исследований Применение половых гормонов может повлиять на результаты определённых лабораторных исследований, включая биохимические параметры печени, щитовидной железы, показатели функции надпочечников и почек, концентрацию белков (носителей) в плазме крови, например фракции кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) и фракции липидов/липопротеинов, параметры коагуляции и фибринолиза, показатели метаболизма глюкозы. Как правило, изменения находятся в пределах нормы.

Исследований влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами при применении эстрадиола валерата не выявлено.