Окрелизумаб (Ocrelizumab)

Механизм действия. Окрелизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на В-клетки, экспрессирующие CD20. CD20 представляет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-B-клетках, зрелых В-клетках и B-клетках памяти. CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных клетках и плазматических клетках.

Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект окрелизумаба при рассеянном склерозе (РС), полностью не установлен. Предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции путём уменьшения количества и подавления функции В-клеток, экспрессирующих CD20. После связывания на поверхности В-клеток, экспрессирующих CD20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза. Способность к восстановлению В-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врождённый иммунитет и общее количество Т-клеток. Окрелизумаб в лекарственной форме для подкожного введения содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу (rHuPH20) — фермент, используемый для увеличения дисперсии и абсорбции совместно применяемых лекарственных средств при подкожном введении. Фармакодинамические эффекты. К 14 дню (первая временная точка оценки) терапии окрелизумабом наблюдается быстрое истощение пула CD19+ B-клеток в крови, которое сохраняется в течение всего периода лечения и является ожидаемым фармакологическим эффектом. Для подсчёта количества B-клеток используется именно CD19, так как окрелизумаб препятствует распознаванию CD20 при проведении анализа. В клинических исследованиях III фазы в периодах между введениями окрелизумаба наблюдалось восстановление пула В-клеток (до исходного значения или выше нижней границы нормы, НГН) как минимум однократно приблизительно у 5 % пациентов. Степень и длительность истощения пула B-клеток в исследованиях при первично-прогрессирующем РС (ППРС) и рецидивирующих формах РС были сходными. По результатам наиболее длительного периода наблюдения с момента последней инфузии окрелизумаба медиана периода восстановления пула В-клеток составила 72 недели (диапазон 27–175 недель). У 90 % пациентов пул B-клеток восстановился до значений НГН или исходного значения приблизительно через два с половиной года после последней инфузии препарата.

Фармакокинетические свойства окрелизумаба в исследованиях при РС описаны с помощью двухкамерной модели с зависимым от времени клиренсом и с использованием фармакокинетических параметров, характерных для моноклонального антитела класса IgG1. После подкожного введения окрелизумаба в дозе 920 мг прогнозируемая средняя экспозиция (AUC в пределах 24-часового интервала дозирования) составила 3730 мкг/мл·сут. Показано, что окрелизумаб для подкожного введения в дозе 920 мг сопоставим с окрелизумабом для внутривенного введения в дозе 600 мг по первичной фармакокинетической конечной точке (AUC за недели 1–12); среднее геометрическое соотношение составило 1,29 (90 % ДИ: 1,23–1,35).

Всасывание. Биодоступность после подкожного введения окрелизумаба 920 мг составляла 81 %. Средняя максимальная концентрация (Cmax) составила 132 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации (tmax) — примерно 4 дня (диапазон 2–13 дней).

Распределение. Согласно данным популяционной фармакокинетики, рассчитанное значение центрального объёма распределения составило 2,78 л. Рассчитанные значения периферического объёма распределения и межкамерного клиренса составили 2,68 л и 0,294 л/сут соответственно.

Биотрансформация. Отдельных исследований метаболизма окрелизумаба не проводилось. Как и другие антитела, окрелизумаб преимущественно подвергается катаболизму (распаду на пептиды и аминокислоты).

Элиминация. Рассчитанный показатель постоянного клиренса составил 0,17 л/сут. Первоначальный зависимый от времени клиренс составил 0,0489 л/сут с дальнейшим уменьшением при периоде полувыведения 33 недели. Терминальный период полувыведения составил 26 дней.

Особые группы. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени и печёночной недостаточностью лёгкой степени изменений фармакокинетических параметров не наблюдалось; данные при средней и тяжёлой степени отсутствуют. Специальные исследования фармакокинетики у пациентов ≥55 лет и у детей/подростков в возрасте <18 лет не проводились.

• Рецидивирующие формы рассеянного склероза с активным заболеванием, определяемым клиническими или визуализирующими признаками, у взрослых пациентов с 18 лет (Раствор для подкожного введения 920 мг)
• Ранний первично-прогрессирующий рассеянный склероз у взрослых пациентов с 18 лет (в зависимости от продолжительности заболевания и уровня инвалидизации, с признаками воспалительной активности по данным визуализирующих исследований) (Раствор для подкожного введения 920 мг)

• Гиперчувствительность к окрелизумабу;
• активная инфекция;
• тяжёлый иммунодефицит;
• установленные активные злокачественные новообразования.

• Пациенты с серологическими маркерами перенесённого или носительства вируса гепатита B (риск реактивации) — требуется консультация гепатолога и соответствующий мониторинг;
• пациенты с факторами риска злокачественных новообразований и находящиеся под активным контролем на предмет рецидивов;
• пациенты с ППРС, имеющие трудности с глотанием (повышенный риск аспирационной пневмонии);
• одновременное применение с другими иммунодепрессантами (повышенный риск серьёзных инфекций);
• пожилые пациенты (ограниченный клинический опыт; применение у пациентов старше 65 лет не изучалось).

Беременность. Данные по применению окрелизумаба у беременных женщин ограничены. Окрелизумаб представляет собой иммуноглобулин G (IgG), который проникает через плацентарный барьер. У некоторых новорождённых, матери которых получали другие антитела к CD20 во время беременности, наблюдались временное истощение пула периферических В-клеток и лимфоцитопения. Исследования у животных (эмбриофетальная токсичность) не выявили тератогенных эффектов; в ходе пре- и постнатальных исследований развития отмечалась репродуктивная токсичность. Следует избегать применения окрелизумаба во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции в период лечения и в течение 4 месяцев после последнего введения препарата. Следует рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми или живыми ослабленными вакцинами у новорождённых и детей, матери которых получали окрелизумаб во время беременности.

Лактация. Известно, что человеческие IgG выделяются с грудным молоком в первые несколько дней после родов (молозивный период), и вскоре после этого концентрация снижается до низкого уровня. В клинических исследованиях низкие концентрации окрелизумаба обнаруживались в грудном молоке (медиана относительной дозы, полученной младенцем, — 0,1–0,27 %), что указывает на минимальное выведение препарата с грудным молоком; влияния на здоровье, рост и развитие грудных детей не отмечено. Окрелизумаб можно применять во время грудного вскармливания, начиная с нескольких дней после родов.

Согласно доклиническим данным, полученным в результате изучения фертильности у самцов и самок яванских макак, особых рисков для человека не выявлено.

Раствор для подкожного введения 920 мг (взрослые с 18 лет):

Лечение следует начинать и проводить под контролем врача-специалиста, имеющего опыт в диагностике и лечении неврологических заболеваний. Первое введение должно осуществляться под клиническим наблюдением и при наличии доступа к медицинским средствам для купирования тяжёлых реакций.

Премедикация: непосредственно перед каждым применением окрелизумаба для снижения риска местных и системных реакций, связанных с введением, следует проводить двухкомпонентную премедикацию — дексаметазон (или эквивалентный препарат) в дозе 20 мг внутрь и антигистаминный препарат внутрь (например, дезлоратадин). В дополнение следует рассмотреть премедикацию антипиретиком (например, парацетамолом).

Рекомендуемая доза составляет 920 мг каждые 6 месяцев. Разделения начальной или последующих доз на отдельные введения не требуется. Минимальный интервал между каждым введением должен составлять 5 месяцев. При пропуске планового введения следует ввести препарат в рекомендуемой дозе в кратчайшие сроки, не дожидаясь следующего запланированного введения, скорректировав график для поддержания 6-месячного (минимум 5-месячного) интервала.

Способ применения — подкожно. Препарат вводится в область живота (за исключением области 5 см вокруг пупка) в течение приблизительно 10 минут только медицинским специалистом с использованием медицинского изделия (с «крылышками»/в виде бабочки) с иглой калибра 24–26G. Не вводить в гематомы, места с уплотнениями, повышенной чувствительностью, покраснениями, в родимые пятна, рубцы. После введения начальной дозы рекомендуется мониторинг состояния пациента в течение как минимум одного часа.

Коррекция дозы у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, грипп — Очень часто

Синусит, бронхит, герпес полости рта, гастроэнтерит, инфекции дыхательных путей, вирусные инфекции, опоясывающий лишай (herpes zoster), конъюнктивит, воспаление подкожно-жировой клетчатки — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Часто

Отсроченная нейтропения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, катаральные явления — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение уровня иммуноглобулина M — Очень часто

Снижение уровня иммуноглобулина G — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Реакции, связанные с введением (местные: эритема, боль, отёк, зуд в месте инъекции; системные: головная боль, тошнота) — Очень часто

Инфузионные реакции (при внутривенном введении) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Опыт применения окрелизумаба в дозах, превышающих рекомендованную, ограничен. Сообщалось об одном летальном исходе вследствие развития синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) неизвестной этиологии у пациента, получившего окрелизумаб внутривенно в дозе 2000 мг. Более высокие дозы окрелизумаба, чем рекомендовано для РС, отнесены к факторам риска развития серьёзных инфекций.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. При передозировке следует немедленно прекратить введение препарата и наблюдать за пациентом на предмет развития реакций, связанных с введением, и инфекций; проводится симптоматическое и поддерживающее лечение.

Иммунодепрессанты

Не рекомендуется одновременное применение других иммунодепрессантов, за исключением глюкокортикостероидов для симптоматического лечения рецидивов РС. При других аутоиммунных состояниях применение окрелизумаба одновременно с иммунодепрессантами (глюкокортикостероидами в течение длительного периода, болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами небиологического и биологического происхождения, микофенолата мофетилом, циклофосфамидом, азатиоприном) приводило к увеличению числа серьёзных инфекций, включая оппортунистические. При назначении терапии окрелизумабом после иммунодепрессивной терапии (или наоборот) следует учитывать возможное перекрывание их фармакодинамических эффектов.

Живые и живые ослабленные вакцины

Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными вакцинами после терапии окрелизумабом не изучалась. Во время терапии окрелизумабом, а также до восстановления пула B-клеток проводить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами не рекомендуется. У пациентов, получающих окрелизумаб, отмечается пониженный гуморальный иммунный ответ на столбнячный анатоксин, 23-валентный пневмококковый полисахарид, KLH-неоантиген и сезонную вакцину против гриппа. Вакцинацию следует завершить по меньшей мере за 6 недель до начала лечения окрелизумабом.

Реакции, связанные с введением. Развитие реакций, связанных с введением, может быть связано с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Реакции могут быть местными (эритема, боль, отёк, зуд в месте инъекции) или системными (головная боль, тошнота) и наиболее часто отмечаются во время первого введения. Перед инъекцией пациенты должны получать премедикацию. После введения начальной дозы пациенты должны находиться под наблюдением не менее одного часа. При жизнеугрожающей реакции введение немедленно прекращают и лечение окрелизумабом полностью прекращают.

Реакции гиперчувствительности. Реакции острой гиперчувствительности 1-го типа (опосредованные IgE) могут быть клинически неотличимы от реакций, связанных с введением. При подозрении на реакцию гиперчувствительности инъекцию немедленно прекращают и не возобновляют. Пациентам с установленной IgE-опосредованной гиперчувствительностью терапия противопоказана.

Инфекции. У пациентов с активной инфекцией применение откладывают до купирования инфекции. Препарат не следует применять при тяжёлом иммунодефиците. Пациенты с ППРС, имеющие трудности с глотанием, подвержены повышенному риску аспирационной пневмонии.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). JC-ассоциированная ПМЛ очень редко наблюдалась у пациентов, получавших терапию антителами к CD20. При подозрении на ПМЛ терапию приостанавливают и проводят диагностику (МРТ, определение ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости); при подтверждении диагноза лечение полностью прекращают.

Реактивация гепатита B. Перед назначением окрелизумаба всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита B. Препарат не следует применять пациентам с активным вирусом гепатита B. Пациентам с положительными серологическими маркерами и носителям вируса гепатита B следует проконсультироваться с гепатологом.

Отсроченная нейтропения. Сообщалось о случаях отсроченной нейтропении как минимум через 4 недели после последнего введения. У пациентов с признаками и симптомами инфекции рекомендуется провести анализ числа нейтрофилов в крови.

Малигнизация. В клинических исследованиях наблюдалось увеличение числа злокачественных новообразований (включая рак молочной железы). Пациентам с установленным активным злокачественным новообразованием лечение не проводят; пациенты должны следовать стандартным рекомендациям по скринингу рака молочной железы.

Вакцинация. Перед назначением окрелизумаба врач должен изучить статус иммунизации; вакцинацию следует завершить по меньшей мере за 6 недель до начала лечения. Пациентам рекомендуется проводить сезонную вакцинацию против гриппа инактивированной вакциной.

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.