Окрелизумаб (Ocrelizumab)

Окрелизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на B-клетки, экспрессирующие CD20. CD20 представляет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-B-клетках, зрелых B-клетках и B-клетках памяти. CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных клетках и плазматических клетках. Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект окрелизумаба при рассеянном склерозе (РС), полностью не установлен. Предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции путем уменьшения количества и подавления функции B-клеток, экспрессирующих CD20. После связывания на поверхности B-клеток, экспрессирующих CD20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза. Способность к восстановлению B-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество T-клеток [1, 2]. Окрелизумаб в лекарственной форме для подкожного введения содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу (rHuPH20) — фермент, используемый для увеличения дисперсии и абсорбции совместно применяемых лекарственных средств при подкожном введении [1]. К 14 дню терапии (первая временная точка оценки) окрелизумабом наблюдалось быстрое истощение пула CD19+ B-клеток в крови, которое сохранялось в течение всего периода лечения и являлось ожидаемым фармакологическим эффектом. Для подсчета количества B-клеток используется именно CD19, так как окрелизумаб препятствует распознаванию CD20 при проведении анализа [1, 2]. В исследованиях III фазы в периодах между введениями окрелизумаба наблюдалось восстановление пула B-клеток (до исходного значения или выше нижней границы нормы (НГН)) как минимум однократно приблизительно у 5% пациентов. Степень и длительность истощения пула B-клеток в исследованиях при ППРС и рецидивирующих формах РС были сходными [1, 2]. По результатам наиболее длительного периода наблюдения с момента последней инфузии окрелизумаба (исследование II фазы WA21493, N=51) медиана периода восстановления пула B-клеток (возвращение к НГН или к исходному значению, если оно меньше НГН) составила 72 недели (диапазон 27–175 недель). У 90% пациентов пул B-клеток восстановился до значений НГН или исходного значения приблизительно через два с половиной года после последней инфузии препарата [1, 2].

Всасывание.

При внутривенном введении окрелизумаб поступает непосредственно в системный кровоток. Суммарные значения площади под кривой «концентрация–время» (AUC) в течение 24-недельных интервалов дозирования были идентичными при двукратном введении 300 мг у пациентов с ППРС и при однократном введении 600 мг препарата в исследованиях у пациентов с рецидивирующими формами РС. Значение AUC за период дозирования после 4-го введения окрелизумаба в дозе 600 мг в/в составило 3510 мкг/мл*сут. Средняя максимальная концентрация (Cmax) составляла 212 мкг/мл при рецидивирующих формах РС (инфузия 600 мг) и 141 мкг/мл при ППРС (инфузия 300 мг) [2].

При подкожном введении окрелизумаба в дозе 920 мг прогнозируемая средняя экспозиция (AUC в пределах 24-недельного интервала дозирования) составила 3730 мкг/мл*сут. Показатель биодоступности после подкожного введения составлял 81%. Средняя максимальная концентрация (Cmax) составила 132 мкг/мл, а время достижения максимальной концентрации (tmax) составило примерно 4 дня (диапазон 2–13 дней) [1].

Распределение.

Согласно данным популяционной фармакокинетики рассчитанное значение центрального объема распределения составило 2.78 л. Рассчитанные значения периферического объема распределения и межкамерного клиренса составили 2.68 л и 0.294 л/сут, соответственно [1, 2].

Биотрансформация.

Отдельных исследований метаболизма окрелизумаба не проводилось. Как и другие антитела, окрелизумаб преимущественно подвергается катаболизму (т.е. распаду на пептиды и аминокислоты) [1, 2].

Элиминация.

Рассчитанный показатель постоянного клиренса составил 0.17 л/сут. Первоначальный зависимый от времени клиренс составил 0.0489 л/сут с дальнейшим уменьшением при периоде полувыведения 33 недели. Терминальный период полувыведения составил 26 дней [1, 2].

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность: отдельных исследований фармакокинетики не проводилось. Пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести были включены в программу клинических исследований. Изменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось. Доступная информация о фармакокинетике у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести отсутствует [1, 2].

Печеночная недостаточность: отдельных исследований фармакокинетики не проводилось. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести были включены в клинические исследования. Изменений фармакокинетических параметров окрелизумаба у таких пациентов не наблюдалось. Доступная информация о фармакокинетике у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести отсутствует [1, 2].

Лица пожилого возраста: специальные исследования фармакокинетики окрелизумаба у пациентов старше 55 лет отсутствуют из-за ограниченного клинического опыта применения препарата в данной популяции [1, 2].

Дети: исследований фармакокинетики окрелизумаба у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не проводилось [1, 2].

• Рецидивирующие формы рассеянного склероза с активным заболеванием, определяемым клиническими или визуализирующими признаками, у взрослых пациентов с 18 лет [1, 2]
• Ранний первично-прогрессирующий рассеянный склероз в зависимости от продолжительности заболевания и уровня инвалидизации, а также с признаками воспалительной активности по данным визуализирующих исследований, у взрослых пациентов с 18 лет [1, 2]

• Гиперчувствительность к окрелизумабу [1, 2]
• Активная инфекция [1, 2]
• Тяжелый иммунодефицит [1, 2]
• Установленные активные злокачественные новообразования [1, 2]

• Применение других болезнь-модифицирующих препаратов (БМП) для лечения РС [2]

Беременность.

Данные по применению окрелизумаба у беременных женщин ограничены. Окрелизумаб представляет собой иммуноглобулин G (IgG) и предположительно проникает через плацентарный барьер [1, 2].

Следует рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми или живыми ослабленными вакцинами у новорожденных и детей, матери которых получали окрелизумаб в ходе беременности. Длительность потенциального истощения пула B-клеток у новорожденных и детей неизвестна [1, 2].

У некоторых новорожденных, матери которых получали другие антитела к CD20 во время беременности, наблюдались временное истощение пула периферических B-клеток и лимфоцитопения [1, 2].

Исследования у животных (эмбриофетальная токсичность) не выявили тератогенных эффектов. В ходе пре- и постнатальных исследований развития отмечалась репродуктивная токсичность [1, 2].

Следует избегать применения окрелизумаба во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода [1, 2].

Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения окрелизумабом и в течение 12 месяцев после последней инфузии [2] / в течение 4 месяцев после последнего введения препарата [1].

Лактация.

Согласно данным российской инструкции, неизвестно, выводятся ли окрелизумаб/его метаболиты с грудным молоком. Риск для новорожденных и младенцев не может быть исключен. Женщинам следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание во время терапии окрелизумабом [2].

Согласно данным ОХЛП, в проспективном многоцентровом открытом исследовании MN42989 (SOPRANINO) 13 кормящих женщин получили окрелизумаб через 2.0 месяца (медиана) после родов. Низкие концентрации окрелизумаба обнаруживали в грудном молоке в течение 60 дней после проведения у матери первой инфузии после родов (медиана относительной дозы, полученной младенцем — 0.27% [диапазон 0.0–1.8%]). Спустя 30 дней после проведения у матери первой инфузии после родов окрелизумаб не обнаруживали ни в одном доступном образце сыворотки крови грудных детей, а уровни B-клеток младенцев находились в диапазоне нормальных значений. Окрелизумаб можно применять во время грудного вскармливания, начиная с нескольких дней после родов [1].

Согласно доклиническим данным, полученным в результате изучения фертильности у самцов и самок яванских макак, особых рисков для человека не выявлено [1, 2].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (в/в введение, взрослые) [2]:

Лечение следует начинать и проводить под контролем врача-специалиста, имеющего опыт в диагностике и лечении неврологических заболеваний и при наличии доступа к медицинским средствам для купирования тяжелых реакций.

Премедикация для профилактики инфузионных реакций: метилпреднизолон (или эквивалентный препарат) в дозе 100 мг в/в приблизительно за 30 минут до каждой инфузии; антигистаминный препарат приблизительно за 30–60 минут до каждой инфузии. В дополнение следует рассмотреть премедикацию антипиретиком (например, парацетамолом) приблизительно за 30–60 минут до начала каждой инфузии.

Начальная доза: 600 мг в виде двух отдельных в/в инфузий — первая инфузия 300 мг, затем через 2 недели еще 300 мг. Последующие дозы: 600 мг в виде однократной в/в инфузии каждые 6 месяцев. Минимальный интервал между каждым введением — 5 месяцев.

Особые группы пациентов: у пациентов старше 55 лет коррекции дозы не требуется (данные ограничены). У пациентов с нарушением функции почек или печени легкой степени тяжести изменения дозы не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Раствор для подкожного введения (п/к введение, взрослые) [1]:

Премедикация: дексаметазон (или эквивалентный препарат) в дозе 20 мг внутрь; антигистаминный препарат внутрь (например, дезлоратадин). В дополнение следует рассмотреть премедикацию антипиретиком (например, парацетамолом).

Рекомендуемая доза составляет 920 мг каждые 6 месяцев. Разделения начальной или последующих доз на отдельные введения не требуется. Минимальный интервал между каждым введением окрелизумаба должен составлять 5 месяцев.

Раствор вводится подкожно в область живота в течение приблизительно 10 минут. Местом инъекции должен быть живот за исключением области 5 см вокруг пупка.

После введения начальной дозы рекомендуется мониторинг состояния пациента с доступом к медицинским средствам для купирования тяжелых реакций в течение как минимум одного часа после введения.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто [1, 2]

Назофарингит — Очень часто [1, 2]

Грипп — Очень часто [1, 2]

Синусит — Часто [1, 2]

Бронхит — Часто [1, 2]

Герпес полости рта — Часто [1, 2]

Гастроэнтерит — Часто [1, 2]

Инфекции дыхательных путей — Часто [1, 2]

Вирусные инфекции — Часто [1, 2]

Опоясывающий лишай (Herpes zoster) — Часто [1, 2]

Конъюнктивит — Часто [1, 2]

Воспаление подкожно-жировой клетчатки — Часто [1, 2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Часто [1, 2]

Отсроченная нейтропения — Частота неизвестна [1, 2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто [1, 2]

Катаральные явления — Часто [1, 2]

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение уровня иммуноглобулина M — Часто [1, 2]

Снижение уровня иммуноглобулина G — Часто [1, 2]

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионные реакции — Очень часто (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [2])

Реакции, связанные с введением — Очень часто (Раствор для подкожного введения [1])

Классификация частот: очень часто (>=1/10); часто (>=1/100, но <1/10); нечасто (>=1/1000, но <1/100); редко (>=1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы.

Опыт превышения рекомендованной дозы окрелизумаба в клинических исследованиях ограничен. Максимальная изученная доза составляет 2000 мг в виде двух в/в инфузий по 1000 мг с интервалом в 2 недели (исследование II фазы по подбору доз при рецидивирующих формах РС) и 1200 мг в виде п/к инъекции (исследование Ib фазы по подбору дозы), при этом наблюдавшиеся нежелательные реакции соответствовали установленному профилю безопасности окрелизумаба в опорных клинических исследованиях [1, 2].

Лечение.

Специфического антидота в случае передозировки не существует; необходимо немедленно прекратить инфузию/инъекцию и наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций/реакций, связанных с введением [1, 2].

Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось, поскольку взаимодействий, связанных с активностью изоферментов цитохрома P450 и других метаболизирующих ферментов или транспортеров, не ожидается [1, 2].

Иммунодепрессанты

Не рекомендуется одновременное применение других иммунодепрессантов, за исключением глюкокортикостероидов для симптоматического лечения рецидивов РС. При других аутоиммунных состояниях применение окрелизумаба одновременно с иммунодепрессантами (например, глюкокортикостероидами в течение длительного периода, болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами небиологического и биологического происхождения, микофенолата мофетилом, циклофосфамидом, азатиоприном) приводило к увеличению числа серьезных инфекций, включая оппортунистические [1, 2].

Живые и живые ослабленные вакцины

Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными вакцинами после терапии окрелизумабом не изучалась. Во время терапии окрелизумабом, а также до восстановления пула B-клеток проводить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами не рекомендуется. В клинических исследованиях медиана времени восстановления B-клеток составила 72 недели. Перед назначением окрелизумаба вакцинацию необходимо завершить по меньшей мере за 6 недель до начала лечения [1, 2].

В ходе рандомизированного открытого исследования у пациентов с рецидивирующими формами РС, получающих окрелизумаб, отмечался пониженный гуморальный иммунный ответ к столбнячному анатоксину, 23-валентному пневмококковому полисахариду, KLH-неоантигену и сезонной вакцине против гриппа. Тем не менее, пациентам, получающим окрелизумаб, рекомендуется проводить сезонную вакцинацию против гриппа инактивированной вакциной [1, 2].

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует фиксировать наименование препарата и номер серии [1, 2].

Реакции, связанные с введением / инфузионные реакции. Развитие реакций, связанных с введением, у пациентов, получающих окрелизумаб, может быть связано с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Симптомы реакций наиболее часто отмечались во время первого введения окрелизумаба. Симптомами могут быть зуд, сыпь, крапивница, эритема, раздражение горла, боль в ротоглотке, одышка, отек глотки или гортани, приливы, артериальная гипотензия, пирексия, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, тошнота, тахикардия и анафилаксия [1, 2].

При возникновении признаков жизнеугрожающей реакции введение препарата следует немедленно прекратить. У таких пациентов следует полностью прекратить лечение окрелизумабом [1, 2].

Реакции гиперчувствительности. Реакции острой гиперчувствительности 1-го типа (опосредованных IgE) могут быть клинически неотличимы от симптомов инфузионных реакций/реакций, связанных с введением. При подозрении на развитие реакции гиперчувствительности введение необходимо немедленно прекратить и не возобновлять в дальнейшем [1, 2].

Инфекции. У пациентов с активной инфекцией применение окрелизумаба следует отложить до купирования инфекции. Перед применением препарата рекомендуется проверить иммунный статус пациента. У пациентов с ППРС, имеющих трудности с глотанием, повышен риск развития аспирационной пневмонии [1, 2].

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). JC-ассоциированная ПМЛ очень редко наблюдалась у пациентов, получавших терапию антителами к CD20, включая окрелизумаб. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития ранних признаков и симптомов ПМЛ, которые могут быть сходны с проявлениями РС. При подозрении на ПМЛ следует приостановить терапию окрелизумабом и провести соответствующую диагностику [1, 2].

Реактивация гепатита B. У пациентов, получавших лечение антителами к CD20, сообщалось о реактивации вируса гепатита B, в некоторых случаях приводившей к развитию фульминантного гепатита, печеночной недостаточности, летальному исходу. Перед назначением окрелизумаба всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита B [1, 2].

Отсроченная нейтропения. Сообщалось о случаях отсроченной нейтропении как минимум через 4 недели после последней инфузии окрелизумаба. У пациентов с признаками и симптомами инфекции рекомендуется провести анализ числа нейтрофилов в крови [1, 2].

Малигнизация. В клинических исследованиях наблюдалось увеличение числа злокачественных новообразований (включая рак молочной железы) у пациентов, получавших окрелизумаб, по сравнению с контрольными группами. Заболеваемость была в пределах фонового уровня, ожидаемого для популяции пациентов с РС. Пациенты должны следовать стандартным рекомендациям по скринингу рака молочной железы [1, 2].

Лечение пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Пациенты с тяжелым иммунодефицитом не должны получать терапию до тех пор, пока их состояние не разрешится [1, 2].

Назначение после или до иммунодепрессивной терапии. Назначать терапию окрелизумабом после иммунодепрессивной терапии или иммунодепрессивную терапию после терапии окрелизумабом следует с учетом того, что возможно перекрывание их фармакодинамических эффектов. При назначении окрелизумаба следует соблюдать осторожность, принимая во внимание фармакодинамику других БМП для лечения РС [1, 2].

Вакцинация. Перед назначением окрелизумаба врач должен изучить статус иммунизации пациента. В случае проведения вакцинации ее необходимо завершить по меньшей мере за 6 недель до начала лечения окрелизумабом. Во время терапии окрелизумабом, а также до восстановления пула B-клеток проводить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получающим окрелизумаб, рекомендуется проводить сезонную вакцинацию против гриппа инактивированной вакциной [1, 2].

Внутриутробная экспозиция и вакцинация новорожденных. Из-за потенциального истощения пула B-клеток у новорожденных и детей, матери которых получали окрелизумаб во время беременности, рекомендуется рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми или живыми ослабленными вакцинами до восстановления пула B-клеток; перед проведением вакцинации рекомендуется измерять уровень CD19+ B-клеток [1, 2].

Понижение артериального давления. Во время инфузий окрелизумаба возможно понижение артериального давления как симптом инфузионных реакций. Следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 часов до начала и на протяжении каждой инфузии. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) в анамнезе применение окрелизумаба не изучалось [2].

Окрелизумаб не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1, 2].