Обинутузумаб (Obinutuzumab)

Механизм действия. Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых B-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к FcγRIII-рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию. В доклинических исследованиях обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путём привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). В моделях у животных применение обинутузумаба приводит к значительному угнетению В-клеток и противоопухолевой эффективности. По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ, что проявляется в более выраженном истощении пула B-клеток и повышенной противоопухолевой активности в моделях у животных. Фармакодинамические эффекты. В опорном клиническом исследовании BO21004/CLL11 истощение пула CD19+ B-клеток (до значений <0,07×10⁹/л) наблюдалось у 91% пациентов с ХЛЛ после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в первые 6 месяцев периода последующего наблюдения. Восстановление числа B-клеток происходило в течение 12–18 месяцев. У пациентов с иНХЛ (исследование GAO4753/GADOLIN) истощение пула B-клеток в конце терапии отмечалось у 97% оцениваемых пациентов и сохранялось более 6 месяцев после введения последней дозы у 97% пациентов; восстановление числа B-клеток наблюдалось в течение 12–18 месяцев.

Всасывание. Обинутузумаб вводится внутривенно; другие пути введения не изучались. Рассчитанное значение медианы максимальной концентрации (C_max) после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с ХЛЛ составило 465,7 мкг/мл, площадь под кривой «концентрация–время» за период дозирования (AUC_τ) — 8961 мкг·сут/мл; у пациентов с иНХЛ — 539,3 мкг/мл и 10 956 мкг·сут/мл соответственно.

Распределение. После внутривенного введения объём распределения в центральной камере (Vc) составляет 2,72 л и приблизительно равен объёму сыворотки, что свидетельствует о распределении препарата только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Биотрансформация. Отдельных исследований метаболизма не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Элиминация. Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0,11 л/сут, у пациентов с иНХЛ — примерно 0,08 л/сут, с медианой периода полувыведения 26,4 сут при ХЛЛ и 36,8 сут при иНХЛ. Выведение характеризуется как линейным, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения преобладает зависящий от времени нелинейный клиренс, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток CD20+ B-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови.

Особые группы. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику обинутузумаба. Клиренс креатинина не влияет на фармакокинетические свойства; параметры у пациентов с нарушением функции почек лёгкой (КК 50–89 мл/мин) и средней (КК 30–49 мл/мин) степени тяжести схожи с таковыми при нормальной функции почек. Данные при тяжёлом нарушении функции почек (КК 15–29 мл/мин) ограничены. Специальных исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. По данным популяционного анализа, клиренс в равновесном состоянии и объём распределения у мужчин выше на 18% и 19% соответственно, однако различия экспозиции между мужчинами и женщинами незначительны, и коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

• Препарат в комбинации с хлорамбуцилом показан у взрослых пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и с сопутствующими заболеваниями, при которых невозможно проведение терапии на основе флударабина в полной дозе (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Препарат в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей монотерапией (при достижении как минимум частичной ремиссии) показан у взрослых пациентов с ранее нелеченной распространённой фолликулярной лимфомой (ФЛ) (стадия II с любыми нодальными или экстранодальными вовлечениями ≥7 см в диаметре, стадия III или IV) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Препарат в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией показан у взрослых пациентов с ФЛ, не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме, либо у которых развилось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после такого лечения (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к обинутузумабу.

• Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов (>25×10⁹/л) и/или нарушением функции почек (КК <70 мл/мин) — повышенный риск синдрома лизиса опухоли и тяжёлых инфузионных реакций.
• Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или лёгких.
• Пациенты с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе.
• Пациенты с положительными серологическими маркерами гепатита B.
• Пациенты, принимающие ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты (риск усугубления тромбоцитопении), особенно в 1-м цикле терапии.
• Пациенты с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК <30 мл/мин) — эффективность и безопасность не установлены.
• Пациенты с нарушением функции печени — эффективность и безопасность не установлены.

Беременность. Препарат не следует назначать беременным женщинам, если возможная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода. Исследований у беременных женщин не проводилось. Исследование репродуктивной функции у яванских макак не выявило признаков эмбриофетальной токсичности или тератогенного действия, однако привело к полному истощению пула B-лимфоцитов у потомства; количество B-клеток у потомства вернулось к норме, а функция иммунной системы восстановилась в течение 6 месяцев после рождения. Обинутузумаб проникает через плаценту. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 18 месяцев после завершения терапии. Необходимо рассмотреть отсрочку вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали препарат во время беременности, до восстановления числа B-клеток у ребёнка до нормы.

Лактация. Поскольку человеческий иммуноглобулин G (IgG) проникает в грудное молоко человека, а степень всасывания и вредного воздействия на ребёнка неизвестна, в период лечения и в течение 18 месяцев после применения последней дозы препарата грудное вскармливание следует прекратить. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении препарата в грудное молоко.

Специальные исследования у животных для оценки влияния препарата на фертильность не проводились. Нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самцов и самок яванских макак в ходе исследований токсичности при многократном введении препарата не наблюдались.

Терапия должна назначаться онкологом или гематологом. Препарат вводят внутривенно капельно через отдельный катетер; нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Перед введением проводят премедикацию и профилактику синдрома лизиса опухоли (адекватная гидратация, гипоурикемические препараты) и инфузионных реакций (глюкокортикостероид внутривенно, анальгетик/антипиретик и антигистаминный препарат перорально).

Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом): рекомендуемая доза — 1000 мг внутривенно. Цикл 1 — введение в дни 1, 8 и 15 первого 28-дневного цикла; для первой дозы первого цикла возможно разделение на 100 мг (день 1) и 900 мг (день 1 или день 2). Циклы 2–6 — 1000 мг в день 1 каждого 28-дневного цикла. Начальная скорость инфузии в день 1 цикла 1 — 25 мг/ч в течение 4 часов без увеличения; в дальнейшем скорость повышают согласно рекомендациям до максимума 400 мг/ч.

Фолликулярная лимфома: рекомендуемая доза — 1000 мг внутривенно. Ранее нелеченная ФЛ: 6 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином, либо 6 21-дневных циклов с CHOP с 2 дополнительными циклами монотерапии, либо 8 21-дневных циклов с CVP. Рефрактерная/рецидивирующая ФЛ: в комбинации с бендамустином в течение 6 28-дневных циклов. Введение в цикле 1 — дни 1, 8, 15. Начальная скорость инфузии в цикле 1 — 50 мг/ч с увеличением шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимума 400 мг/ч. Пациентам без ИР 3 степени в цикле 1 со 2-го цикла возможна короткая (≈90 минут) инфузия.

Поддерживающая терапия (ФЛ): монотерапия в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.

Особые группы пациентов: коррекции дозы у пациентов ≥65 лет и при нарушении функции почек лёгкой и средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин) не требуется. Изменение дозы препарата при возникновении нежелательных явлений не рекомендуется (управление осуществляется коррекцией скорости инфузии). Безопасность и эффективность у детей младше 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

Синусит — Очень часто

Опоясывающий лишай (Herpes Zoster) — Очень часто

Пневмония — Очень часто

Инфекции мочевыводящих путей — Очень часто

Назофарингит — Очень часто

Ринит — Часто

Фарингит — Часто

Герпес слизистой оболочки полости рта — Часто

Грипп — Часто

Лёгочная инфекция — Часто

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Плоскоклеточная карцинома кожи — Часто

Базальноклеточная карцинома — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Часто

Синдром лизиса опухоли — Часто

Гиперурикемия — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто

Тревожность — Часто

Депрессия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Нарушения со стороны сердца

Фибрилляция предсердий — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто

Боль в ротоглотке — Часто

Заложенность носа — Часто

Ринорея — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Очень часто

Диарея — Очень часто

Диспепсия — Часто

Геморрой — Часто

Перфорация органов желудочно-кишечного тракта — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Транзиторное повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы — Частота неизвестна

Реактивация вируса гепатита B — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Зуд — Очень часто

Экзема — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Боль в спине — Очень часто

Боль в конечностях — Очень часто

Боль в костях — Часто

Скелетно-мышечные боли в грудной клетке — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия — Часто

Недержание мочи — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Пирексия — Очень часто

Астения — Очень часто

Боль в груди — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение числа нейтрофилов — Часто

Снижение числа лейкоцитов — Часто

Увеличение массы тела — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионные реакции — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы (постмаркетинговые)

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы (постмаркетинговые)

Нарушения коагуляции, включая ДВС-синдром — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), частота неизвестна — частота не может быть оценена по имеющимся данным.

Симптомы. Опыт превышения рекомендованной дозы в клинических исследованиях отсутствует. В клинических исследованиях изучено применение доз от 50 мг до 2000 мг за одну инфузию; степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы.

Лечение. При превышении дозы необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу и тщательно наблюдать за пациентом. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует рассмотреть необходимость проведения развёрнутого общего анализа крови.

Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Противоопухолевые средства (бендамустин, препараты схем CHOP, FC, хлорамбуцил)

Были проведены ограниченные подисследования межлекарственного взаимодействия обинутузумаба с бендамустином, препаратами схемы CHOP, препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом. Совместное введение обинутузумаба не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы CHOP; отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику обинутузумаба. Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.

Живые (аттенуированные) противовирусные вакцины

Вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется из-за иммуносупрессивного эффекта обинутузумаба.

Антигипертензивные средства

Учитывая, что одним из проявлений инфузионной реакции может быть артериальная гипотензия, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией, на протяжении инфузии и в течение 1 часа после её окончания.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты

Необходимо принимать во внимание приём любых сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1-м цикле терапии.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата и номер серии. Замена препарата на другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.

Инфузионные реакции. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями были инфузионные реакции (ИР), развивавшиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. ИР могут клинически не отличаться от IgE-опосредованных аллергических реакций (анафилаксии). Терапию следует полностью прекратить при развитии жизнеугрожающих острых респираторных симптомов, ИР 4 степени или повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3 степени. Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или лёгких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после неё.

Реакции гиперчувствительности. Отмечались случаи реакций гиперчувствительности с немедленным (анафилаксия) и замедленным (сывороточная болезнь) развитием. При подозрении на их развитие введение должно быть прекращено, и терапию следует отменить и не возобновлять.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Пациентам из группы риска необходимо провести профилактику СЛО (гидратация, гипоурикемические препараты). Требуется тщательное наблюдение за функцией почек, концентрацией калия и мочевой кислоты.

Нейтропения. Наблюдались случаи тяжёлой и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению, а также нейтропению с поздней манифестацией и длительную нейтропению. Требуется регулярное лабораторное обследование; при необходимости — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

Тромбоцитопения. Наблюдались случаи тяжёлой и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в том числе острой (в течение 24 часов после инфузии). В 1-м цикле наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Необходимо тщательное наблюдение, особенно в 1-м цикле.

Нарушения коагуляции, включая ДВС-синдром. Сообщалось о случаях ДВС-синдрома; в большинстве случаев — субклинические изменения лабораторных показателей после первой инфузии со спонтанным разрешением, как правило к 8 дню.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца. У пациентов с заболеваниями сердца отмечались аритмии, стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность; данные явления могут иметь летальный исход и требуют тщательного мониторинга.

Инфекции. Препарат не следует применять при наличии активной инфекции. Возможно развитие серьёзных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций.

Реактивация вируса гепатита B. Перед назначением всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита B (HBsAg-, HBcAb-статус). Препарат не следует применять пациентам с активным гепатитом B; при положительных серологических маркерах необходима консультация врача-гепатолога и соответствующий мониторинг.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). При развитии новых неврологических симптомов следует рассмотреть возможность диагноза ПМЛ; терапию приостановить на время обследования и полностью прекратить при подтверждении диагноза.

Иммунизация. Вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до восстановления пула В-клеток не рекомендуется. У младенцев, чьи матери получали препарат во время беременности, вопрос о сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с врачом-педиатром.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось. При развитии симптомов инфузионной реакции рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до их полного разрешения.