Обетихолевая кислота (Obeticholic acid)

Механизм действия

Обетихолевая кислота является селективным агонистом фарнезоидного Х-рецептора (FXR) — ядерных рецепторов, расположенных в печени и кишечнике. FXR является ключевым регулятором обмена желчных кислот, а также воспалительных, фиброзных и метаболических реакций. Активация FXR снижает внутриклеточную концентрацию желчных кислот путём подавления синтеза de novo из холестерина, а также путём увеличения транспорта желчных кислот из гепатоцитов. Эти механизмы ограничивают общий размер циркулирующего пула желчных кислот, способствуя холерезу, тем самым уменьшая воздействие желчных кислот на печень. Клиническая эффективность и безопасность В рандомизированном, двойном «слепом», плацебо-контролируемом 12-месячном клиническом исследовании 3 фазы в параллельных группах оценивали безопасность и эффективность применения обетихолевой кислоты у 216 пациентов с первичным билиарным холангитом (ПБХ). Большинство (93%) пациентов получали лечение в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК), 7% пациентов с непереносимостью УДХК получали монотерапию. Лечение обетихолевой кислотой 10 мг или титрация дозы обетихолевой кислоты (от 5 до 10 мг) привело к клинически и статистически значимому (p <0,0001) по сравнению с плацебо увеличению числа пациентов, достигших основной комбинированной конечной точки — снижение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) менее чем в 1,67 раза выше верхней границы нормы (ВГН), снижение ЩФ не менее чем на 15% и общий билирубин в пределах нормы. Терапевтический ответ выявили уже через 2 недели, его выраженность была дозозависимой. На 12-м месяце ответа на лечение достигли 48% пациентов в группе обетихолевая кислота 10 мг, 46% — в группе титрации дозы и 10% — в группе плацебо. Среднее снижение ГГТ составило 178 ЕД/л в группе обетихолевая кислота 10 мг, 138 ЕД/л в группе титрации дозы и 8 ЕД/л в группе плацебо.

Всасывание.

Обетихолевая кислота хорошо абсорбируется; пиковые концентрации в плазме (C_max) возникают в среднем (T_max) примерно через 2 часа. Одновременный приём обетихолевой кислоты с пищей не влияет на степень её абсорбции. После многократного введения 5, 10 и 25 мг обетихолевой кислоты 1 раз в день в течение 14 дней её равновесная концентрация возрастает пропорционально дозе.

Распределение.

Связывание с белками плазмы человека обетихолевой кислоты и её конъюгатов превышает 99%. Объём распределения обетихолевой кислоты составляет 618 л. Объём распределения глико- и таурообетихолевой кислоты не определён.

Биотрансформация.

Обетихолевая кислота конъюгирует с глицином или таурином в печени и выделяется с желчью. Глициновые и тауриновые конъюгаты обетихолевой кислоты абсорбируются в тонком кишечнике, что приводит к энтерогепатической рециркуляции. Конъюгаты могут быть деконъюгированы в подвздошной и толстой кишке кишечной микробиотой, что приводит к превращению в обетихолевую кислоту, которая может реабсорбироваться или выводиться с фекалиями.

После ежедневного приёма обетихолевой кислоты происходило накопление конъюгатов глицина и таурина с обетихолевой кислотой, которые обладают фармакологической активностью in vitro, аналогичной исходному лекарственному средству. Соотношение метаболитов и исходных веществ в конъюгатах глицина и таурина составляло 13,8 и 12,3, соответственно. Образуется дополнительный третий метаболит — 3-глюкуронид, который обладает минимальной фармакологической активностью. Обетихолевая кислота не является значимым субстратом CYP-изоферментов; её биотрансформация преимущественно осуществляется путём конъюгации и кишечной деконъюгации.

Элиминация.

После введения радиоактивно меченной обетихолевой кислоты более 87% выводится с фекалиями. Выведение с мочой составляет менее 3%.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. Фармакокинетическое сопоставление AUC обетихолевой кислоты и её конъюгатов в плазме крови после однократного приёма в дозе 25 мг выявило увеличение экспозиции примерно в 1,4–1,6 раза у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушения функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это увеличение не считается клинически значимым.

Печёночная недостаточность. Обетихолевая кислота метаболизируется в печени и кишечнике. Системное воздействие обетихолевой кислоты, её активных конъюгатов и эндогенных желчных кислот увеличивается у пациентов с умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью (классы B и C по классификации Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми пациентами из контрольной группы. У пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью (классы A, B и C по Чайлд-Пью) средняя AUC после однократного приёма 10 мг обетихолевой кислоты по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени увеличивалась в 1,13, 4 и 17 раз, соответственно. Влияние лёгкой печёночной недостаточности (класс А) на фармакокинетику было незначительным.

Пожилые пациенты. Данные о фармакокинетике у пожилых пациентов (≥ 65 лет) ограничены. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что не ожидается существенного влияния возраста на выведение обетихолевой кислоты.

Пол и расовая принадлежность. Фармакокинетический анализ показал, что пол и расовая принадлежность не влияют на фармакокинетику обетихолевой кислоты.

• Лечение первичного билиарного холангита (ПБХ) у лиц старше 18 лет в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) у пациентов с недостаточным терапевтическим ответом на приём УДХК (Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг; 10 мг [1])
• Лечение первичного билиарного холангита (ПБХ) у лиц старше 18 лет в монотерапии у пациентов с непереносимостью УДХК (Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг; 10 мг [1])

• Гиперчувствительность к обетихолевой кислоте.
• Декомпенсированный цирроз печени (например, класс В или С по классификации Чайлд-Пью), в том числе в анамнезе.
• Полная обструкция желчевыводящих путей.
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• Прогрессирующий первичный билиарный холангит с лабораторными или клиническими признаками прогрессирования заболевания.
• Повышенный риск развития печёночной декомпенсации (повышенный уровень билирубина, признаки портальной гипертензии: асцит, варикозно-расширенные вены пищевода, стойкая тромбоцитопения).
• Сопутствующие заболевания печени (аутоиммунный гепатит, алкогольная болезнь печени).
• Тяжёлые интеркуррентные заболевания.
• Одновременный приём варфарина (необходим контроль МНО).
• Одновременный приём субстратов CYP1A2 с узким терапевтическим индексом (теофиллин, тизанидин).
• Одновременный приём смол, связывающих желчные кислоты (холестирамин, колестипол, колезевелам).

Беременность.

Данные по применению обетихолевой кислоты у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не указывают на наличие прямого или косвенного негативного влияния препарата на репродуктивную сферу. В качестве меры предосторожности не рекомендуется принимать обетихолевую кислоту во время беременности.

Лактация.

Нет сведений об экскреции обетихолевой кислоты или её метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных предполагается, что обетихолевая кислота не будет оказывать влияние на лактацию, а также на рост и развитие ребёнка, матери которых во время вскармливания грудным молоком принимали обетихолевую кислоту. Лечащему врачу необходимо принять решение о том, следует ли пациентке прекратить лактацию или же следует прекратить применение обетихолевой кислоты, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Данные по фертильности у людей отсутствуют. Обетихолевая кислота не показала прямого или косвенного влияния на фертильность у животных.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг и 10 мг (взрослые, старше 18 лет):

Перед началом лечения обетихолевой кислотой необходимо оценить состояние печени пациента. Наличие декомпенсированного цирроза печени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсации в анамнезе должны быть исключены до начала лечения.

Начальная доза составляет 5 мг 1 раз в день в течение первых 6 месяцев. По истечении первых 6 месяцев пациентам, у которых не достигнуто адекватного снижения уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и/или общего билирубина и которые хорошо переносят терапию, дозу увеличивают до максимальной — 10 мг 1 раз в день. Пациентам, получающим обетихолевую кислоту, коррекции дозы одновременно принимаемой УДХК не требуется.

Препарат принимается внутрь, вне зависимости от приёма пищи (до, во время или после еды).

Лечение при сильном кожном зуде:

Стратегии лечения включают добавление смол, связывающих желчные кислоты, или антигистаминных препаратов. Пациентам, испытывающим сильный кожный зуд, следует выбрать один или несколько путей: снижение дозы до 5 мг через день (для пациентов, получавших 5 мг 1 раз в день) или до 5 мг 1 раз в день (для пациентов, получавших 10 мг 1 раз в день); либо временное прерывание приёма на срок до 2 недель с последующим возобновлением в сниженной дозе. Пациентам с постоянным невыносимым зудом может быть рассмотрен вопрос о прекращении лечения.

Пропущенная доза: если приём препарата пропущен менее чем на 12 ч, пациент должен немедленно принять препарат для обеспечения суточной дозы; при более значительной задержке — пропустить приём этой дозы. Не следует удваивать дозу для компенсации пропущенной.

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: обетихолевая кислота противопоказана пациентам с декомпенсированным циррозом печени (класс В или С по Чайлд-Пью) и пациентам, имевшим декомпенсацию в анамнезе. У пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью (класс А) коррекция дозы не требуется. Пациентам с прогрессированием заболевания (например, от класса А до B или C по Чайлд-Пью) должна быть уменьшена частота приёма препарата.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Пациенты, принимающие смолы, связывающие желчные кислоты: обетихолевую кислоту следует принимать с максимально возможным интервалом — по крайней мере за 4–6 ч до или через 4–6 ч после приёма смолы.

Эндокринные нарушения

Нарушение функции щитовидной железы — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны сердца

Сердцебиение — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Боль в ротоглотке — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе и дискомфорт — Очень часто

Запор — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Печёночная недостаточность — Частота неизвестна

Гипербилирубинемия — Частота неизвестна

Желтуха — Частота неизвестна

Цирроз печени — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Очень часто

Экзема — Часто

Сыпь — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Очень часто

Периферический отёк — Частота неизвестна

Лихорадка — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы.

Самая высокая однократная доза обетихолевой кислоты у здоровых добровольцев составила 500 мг. Повторные дозы в количестве 250 мг вводились пациентам в течение 12 дней подряд; у некоторых пациентов возникли кожный зуд и обратимое повышение активности печёночных трансаминаз.

В клинических испытаниях у пациентов с ПБХ, которые получали обетихолевую кислоту в дозе 25 или 50 мг 1 раз в день (в 2,5 и 5 раз выше максимальной рекомендуемой дозы), наблюдалось дозозависимое увеличение частоты нежелательных реакций со стороны печени (асцит, обострение течения ПБХ, впервые возникшая желтуха), а также повышение уровня трансаминаз и билирубина (более чем в 3 раза превышающее ВГН).

Лечение.

В случае передозировки препаратом следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а также при необходимости проводить поддерживающую терапию. Специфического антидота нет.

Варфарин

Международное нормализованное отношение (МНО) снижается после одновременного приёма варфарина и обетихолевой кислоты. Механизм взаимодействия, по всей видимости, связан с фармакодинамическим влиянием обетихолевой кислоты на метаболизм витамина К-зависимых факторов свёртывания посредством активации FXR. Следует контролировать МНО и при необходимости корректировать дозу варфарина для поддержания целевого диапазона МНО при совместном применении.

Субстраты CYP1A2 с узким терапевтическим индексом

Обетихолевая кислота может усиливать действие одновременно принимаемых препаратов, которые являются субстратами CYP1A2. Рекомендуется проводить терапевтический мониторинг действия субстратов CYP1A2 с узким терапевтическим индексом при совместном применении с обетихолевой кислотой. Примеры таких субстратов: теофиллин и тизанидин.

Смолы, связывающие желчные кислоты (холестирамин, колестипол, колезевелам)

Смолы, связывающие желчные кислоты, адсорбируют и уменьшают абсорбцию желчных кислот, что может снизить эффективность обетихолевой кислоты. Пациентам, принимающим эти смолы, следует принимать обетихолевую кислоту через максимальный возможный интервал — не менее чем за 4–6 ч до применения или через 4–6 ч после применения смолы.

Риск печёночной недостаточности. Сообщалось о случаях развития печёночной недостаточности, иногда со смертельным исходом или приводящей к необходимости пересадки печени, при лечении обетихолевой кислотой пациентов с ПБХ с компенсированным или декомпенсированным циррозом. Некоторые из этих случаев имели место у пациентов с декомпенсированным циррозом, когда они получали лечение в дозе, превышающей рекомендуемую. У пациентов, принимающих обетихолевую кислоту, могут наблюдаться повышение уровня АЛТ и АСТ, а также клинические признаки и симптомы печёночной недостаточности; данные признаки обычно появляются в течение первого месяца приёма препарата.

Мониторинг функции печени. После начала лечения все пациенты должны находиться под наблюдением врача для мониторинга течения ПБХ с использованием лабораторных и клинических методов оценки. Следует более тщательно контролировать пациентов с повышенным риском развития печёночной недостаточности с лабораторным подтверждением ухудшения состояния функции печени и/или прогрессирования цирроза. Пациентам с прогрессирующей стадией заболевания (от класса А до B или C по шкале Чайлд-Пью) должна быть уменьшена частота приёма препарата.

Критерии прекращения терапии. Терапия обетихолевой кислотой пациентов с лабораторными или клиническими признаками печёночной декомпенсации (асцит, желтуха, кровотечение из варикозно-расширенных вен, печёночная энцефалопатия), а также с прогрессированием заболевания до класса В или С по Чайлд-Пью, должна быть окончательно прекращена. Лечение следует прервать во время тяжёлого интеркуррентного заболевания или у пациентов с клинически значимыми нежелательными реакциями со стороны печени.

Наблюдение за пациентами высокого риска. За течением заболевания у пациентов с повышенным риском развития печёночной декомпенсации — в том числе с повышенным уровнем билирубина, признаками портальной гипертензии (асцит, варикозно-расширенные вены пищевода, стойкая тромбоцитопения), сопутствующими заболеваниями печени (аутоиммунный гепатит, алкогольная болезнь печени) и/или тяжёлыми интеркуррентными заболеваниями — следует тщательно следить.

Кожный зуд. Наиболее частая НЛР — кожный зуд (63% пациентов), обычно начинающийся в течение первого месяца после начала лечения. При сильном зуде следует рассмотреть добавление смол, связывающих желчные кислоты, или антигистаминных препаратов, снижение дозы или временное прерывание лечения.

Нарушение функции щитовидной железы. Зарегистрированы случаи нарушения функции щитовидной железы с неизвестной частотой. Рекомендуется контролировать функцию щитовидной железы у пациентов при наличии клинических показаний.

Пострегистрационные данные. В пострегистрационных исследованиях сообщалось о тяжёлом поражении печени и смерти пациентов при более частом приёме обетихолевой кислоты, чем рекомендовано пациентам с умеренным и тяжёлым снижением функции печени.

Дополнительный мониторинг. Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу с целью обеспечения непрерывного контроля за соотношением пользы и риска. Медицинским работникам рекомендуется сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальные системы фармаконадзора.

Обетихолевая кислота не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.