Обетихолевая кислота (Obeticholic acid)
Общая информация
Клинико-фармакологическая группа
Формы выпуска и дозировки
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Фармакодинамика
Обетихолевая кислота является селективным агонистом фарнезоидного Х-рецептора (FXR) - ядерных рецепторов, расположенных в печени и кишечнике. FXR является ключевым регулятором обмена желчных кислот, а также воспалительных, фиброзных и метаболических реакций. Активация FXR снижает внутриклеточную концентрацию желчных кислот путем подавления синтеза de novo из холестерина, а также путем увеличения транспорта желчных кислот из гепатоцитов. Эти механизмы ограничивают общий размер циркулирующего пула желчных кислот, способствуя холерезу, тем самым уменьшая воздействие желчных кислот на печень.
Фармакокинетика
После приема внутрь обетихолевая кислота хорошо абсорбируется из ЖКТ, Cmax в плазме достигается примерно через 2 ч. Одновременный прием обетихолевой кислоты с пищей не влияет на степень абсорбции. После многократного введения 5, 10 и 25 мг обетихолевой кислоты 1 раз/сут в течение 14 дней Css возрастает пропорционально дозе.
Связывание с белками плазмы человека обетихолевой кислоты и ее конъюгатов превышает 99%. Vd обетихолевой кислоты составляет 618 л. Обетихолевая кислота конъюгирует с глицином или таурином в печени и выделяется с желчью. Глициновые и тауриновые конъюгаты обетихолевой кислоты абсорбируются в тонком кишечнике, что приводит к энтерогепатической рециркуляции. Конъюгаты могут быть деконъюгированы в подвздошной и толстой кишке кишечной микробиотой, что приводит к превращению в обетихолевую кислоту, которая может реабсорбироваться или выводиться с калом, что является основным путем выведения.
После ежедневного приема обетихолевой кислоты происходило накопление конъюгатов глицина и таурина с обетихолевой кислотой, которые обладают фармакологической активностью in vitro, аналогичной исходному лекарственному средству. Соотношение метаболитов и исходных веществ в конъюгатах глицина и таурина и обетихолевой кислоты составляло 13,8 и 12,3, соответственно, после ежедневного приема. Образуется дополнительный третий метаболит обетихолевой кислоты, 3-глюкуронид, но считается, что он обладает минимальной фармакологической активностью.
После введения радиоактивно меченной обетихолевой кислоты более 87% выводится с калом. Выведение с мочой - менее 3%.
Применение
Показания
Лечение первичного билиарного холангита (ПБХ) в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) у взрослых с неадекватным ответом на УДХК или монотерапией у взрослых с непереносимостью УДХК.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к обетихолевой кислоте; декомпенсированный цирроз печени (например, класс В или С по Чайлд-Пью), в т.ч. в анамнезе; полная обструкция желчевыводящих путей, детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
Беременност ь и лактация
Противопоказано.
Фертильность
Данных о воздействии на фертильность у людей не имеется. Доклинические данные не указывают на какое-либо прямое или косвенное воздействие на фертильность или рождаемость.
Рекомендации по применению
Внутрь.
Начальная доза обетихолевой кислоты составляет 5 мг 1 раз/сут в течение первых 6 месяцев. По истечении первых 6 месяцев пациентам, у которых не достигнуто адекватного снижения уровня ЩФ и/или общего билирубина и которые хорошо переносят терапию, дозу обетихолевой кислоты увеличивают до максимальной — 10 мг 1 раз/сут.
Побочные эффекты
Со стороны эндокринной системы: часто - нарушение функции щитовидной железы.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение.
Со стороны дыхательной системы: часто - боль в ротоглотке.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, дискомфорт; часто - запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - печеночная недостаточность, гипербилирубинемия, желтуха, цирроз печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд; часто - экзема, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия
Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - периферический отек, лихорадка.
Передозировка
Возможно усиление побочных эффектов со стороны печени. Лечение симптоматическое.
Взаимодействия
После одновременного приема варфарина и обетихолевой кислоты возможно снижение МНО. Следует контролировать МНО и при необходимости корректировать дозу варфарина для поддержания целевого диапазона МНО при совместном применении обетихолевой кислоты и варфарина.
Обетихолевая кислота может усиливать действие одновременно принимаемых препаратов, которые являются субстратами CYP1A2. Рекомендуется проводить терапевтический мониторинг действия субстратов CYP1A2 с узким терапевтическим индексом (например, теофиллин и тизанидин).
Смолы, связывающие желчные кислоты, такие как колестирамин, колестипол или колезевелам, адсорбируют и уменьшают абсорбцию желчных кислот, что может снизить эффективность обетихолевой кислоты.
Пациентам, принимающим эти смолы, следует принимать обетихолевую кислоту через максимальный возможный интервал (не менее за 4-6 ч до применения или через 4-6 ч после применения смолы).
Особые указания
Возможно развитие печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом или приводящей к необходимости пересадки печени, при лечении обетихолевой кислотой пациентов с ПБХ с компенсированным или декомпенсированным циррозом.
У пациентов, принимающих обетихолевую кислоту, могут наблюдаться повышение активности АЛТ, АСТ, а также клинические признаки и симптомы печеночной недостаточности.
Всех пациентов следует регулярно контролировать на предмет прогрессирования ПБХ, включая нежелательные реакции со стороны печени, с помощью лабораторных и клинических исследований, чтобы определить необходимость прекращения лечения обетихолевой кислотой.
Лечение обетихолевой кислотой следует прервать во время тяжелого интеркуррентного заболевания или у пациентов, у которых наблюдаются клинически значимые нежелательные реакции со стороны печени. После разрешения заболевания и при отсутствии лабораторных или клинических признаков печёночной декомпенсации следует рассмотреть потенциальные риски и преимущества возобновления лечения обетихолевой кислотой.
Обетихолевая кислота не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.