Нусинерсен (Nusinersen)

Механизм действия

Фармакотерапевтическая группа: другие средства для лечения заболеваний костно-мышечной системы. Код АТХ: M09AX07. Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (АСО), который увеличивает долю транскриптов матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) с включением экзона 7 гена SMN2, связываясь с интронным сайленсером сплайсинга (intronic splice silencing site – ISS N1), расположенным в интроне 7 предшественника матричной рибонуклеиновой кислоты (пре-мРНК) гена SMN2. Связываясь с ним, АСО вытесняет факторы сплайсинга, в норме подавляющие его. Вытеснение этих факторов приводит к сохранению экзона 7 в мРНК SMN2. После синтеза мРНК SMN2 может происходить её трансляция в белок SMN с полной длиной цепи и сохранённой функциональной активностью. СМА – прогрессирующее нервно-мышечное заболевание, возникающее в результате мутации в гене SMN1 в хромосоме 5q. Второй ген SMN2, расположенный рядом с SMN1, отвечает за синтез небольшого количества белка SMN. СМА – заболевание с широким спектром выраженности клинических проявлений, тяжесть которых связана с меньшим числом копий гена SMN2 и более ранним возрастом появления симптомов. Клиническая эффективность и безопасность Пациенты с дебютом в младенческом возрасте. Исследование CS3B (ENDEAR) — рандомизированное двойное слепое контролируемое при помощи имитации процедуры введения исследование III фазы у 121 младенца в возрасте ≤7 месяцев с установленным диагнозом СМА и клиническими проявлениями (возраст появления симптомов младше 6 месяцев); у 99% пациентов имелись 2 копии гена SMN2. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для терапии нусинерсеном или контроля с имитацией процедуры введения. Первичной конечной точкой было время до смерти или перевода на постоянную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). К моменту заключительного анализа доля пациентов, достигших ответа в отношении развития двигательных навыков (по шкале HINE), составила 51% в группе нусинерсена против 0% в контрольной группе (p<0,0001). Бессобытийная выживаемость: отношение рисков 0,53 (95% ДИ 0,32–0,89; p=0,0046); общая выживаемость: отношение рисков 0,37 (95% ДИ 0,18–0,77; p=0,0041). Улучшение оценки CHOP INTEND на ≥4 балла отмечено у 71% пациентов, получавших нусинерсен, против 3% в контрольной группе (p<0,0001). Из пациентов, продолживших наблюдение в исследовании CS11 (SHINE), на момент промежуточного анализа 61 из 65 (94%) были живы; наблюдалось дальнейшее улучшение оценок HINE и CHOP INTEND. Результаты подтверждены данными открытого исследования II фазы CS3A: 12 из 20 пациентов (60%) достигли первичной конечной точки развития двигательных навыков; улучшение оценки CHOP INTEND в среднем на 21,30 балла к дню 1072. Пациенты с поздним дебютом. Исследование CS4 (CHERISH) — рандомизированное двойное слепое исследование III фазы с контролем имитацией процедуры введения у 126 пациентов с поздним дебютом СМА (возраст появления симптомов старше 6 месяцев; у 88% пациентов — 3 копии гена SMN2). При заключительном анализе изменение общей оценки по Расширенной шкале оценки моторных функций Хаммерсмит (HFMSE) от исходной до месяца 15 составило +3,9 балла в группе нусинерсена против −1,0 балла в контрольной группе (p=0,0000001). Доля пациентов с улучшением по HFMSE ≥3 баллов составила 56,8% против 26,3% (p=0,00065). Среднее изменение оценки по Пересмотренному модулю оценки функции верхних конечностей (RULM): +4,2 балла против +0,5 балла (p=0,00000016). После завершения CS4, 125 пациентов продолжили терапию в исследовании CS11 (SHINE), где наблюдалась стабилизация или дальнейшее улучшение двигательной функции, наиболее выраженное у пациентов, начавших лечение раньше. Результаты подтверждены данными открытых исследований CS2/CS12 (медиана наблюдения 3 года: устойчивое улучшение оценки по HFMSE у пациентов с СМА типа II и стабилизация у пациентов с СМА типа III) и CS7 (EMBRACE): критериям ответа по развитию двигательных навыков соответствовали 7 из 9 пациентов (78%) с дебютом в младенческом возрасте и 4 из 5 пациентов (80%) с поздним дебютом в группе нусинерсена. Взрослые пациенты. Данные реальной клинической практики подтверждают эффективность нусинерсена у взрослых пациентов со СМА II и III типа — стабилизацию или улучшение двигательных функций (HFMSE, тест 6-минутной ходьбы, RULM) в течение 14 месяцев наблюдения. К 14 месяцу лечения клинически значимое улучшение по HFMSE (≥3 баллов) отмечено у 53 из 129 пациентов, по RULM (≥2 баллов) — у 28 из 70, улучшение дистанции 6-минутной ходьбы (≥30 метров) — у 25 из 49 пациентов, способных ходить. Клинические данные 7 субъектов со СМА II или III типа, наблюдавшихся 5,3–6,8 лет в исследованиях CS2/CS12/SHINE, согласуются с данными реальной клинической практики. Данные о безопасности во взрослой популяции согласуются с известным профилем безопасности нусинерсена. Предсимптоматические младенцы. Исследование CS5 (NURTURE) — открытое исследование у предсимптоматических младенцев, включённых в возрасте ≤6 недель (2 или 3 копии гена SMN2). На момент промежуточного анализа (медиана наблюдения 27,1 месяца) все 25 пациентов были живы и не нуждались в постоянной ИВЛ; все 25 (100%) достигли навыка сидения без поддержки, 22 (88%) могли ходить с поддержкой, 17 из 22 (77%) пациентов старше ожидаемого возрастного окна ВОЗ достигли навыка самостоятельной ходьбы.

У пациентов детского возраста с диагнозом СМА определяли фармакокинетику нусинерсена после однократных и многократных интратекальных инъекций.

Всасывание. Интратекальные инъекции нусинерсена в спинномозговую жидкость обеспечивают полное распределение нусинерсена по всей спинномозговой жидкости в ткани центральной нервной системы (ЦНС), являющиеся мишенями его терапевтического действия. Средние остаточные концентрации нусинерсена в спинномозговой жидкости после многократных введений увеличивались примерно в 1,4–3 раза, достигая равновесного состояния в течение примерно 24 мес. После интратекального введения остаточные концентрации нусинерсена в плазме были относительно низкими по сравнению с минимальной остаточной концентрацией в спинномозговой жидкости. Значения медианы Tmax в плазме колебались от 1,7 до 6,0 часа. Средние значения Cmax и AUC в плазме на всём диапазоне изученных доз увеличивались примерно пропорционально дозе. После многократных введений, исходя из показателей системной экспозиции в плазме (Cmax и AUC), накопления не наблюдается.

Распределение. Согласно материалам вскрытия пациентов (n=3), отмечается широкое распределение нусинерсена, введённого интратекально, в ЦНС, с достижением терапевтических концентраций в тканях спинного мозга, представляющих собой терапевтическую мишень. Кроме того, продемонстрировано наличие нусинерсена в нейронах и прочих клеточных популяциях спинного и головного мозга, а также в периферических тканях, в частности, в скелетных мышцах, печени и в почках.

Биотрансформация. Нусинерсен медленно метаболизируется под воздействием гидролиза, опосредованного экзонуклеазами (3' и 5'); он не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома P450.

Элиминация. Средний расчётный терминальный период полувыведения из ЦСЖ составляет 135–177 дней. Наиболее вероятный основной способ выведения – экскреция нусинерсена и его метаболитов с мочой.

Особые группы. Фармакокинетика нусинерсена у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучена; при популяционном фармакокинетическом анализе не выявлено явной корреляции между биохимическими маркерами функции печени и почек и вариабельностью фармакокинетики между пациентами. На основании популяционного фармакокинетического анализа раса и пол вряд ли могут влиять на фармакокинетику нусинерсена.

• Лечение спинальной мышечной атрофии (СМА) 5q у взрослых и детей в возрасте от 0 до 18 лет (Раствор для интратекального введения)

• Гиперчувствительность к нусинерсену.

• Пациенты с тромбоцитопенией и нарушениями свертываемости крови в анамнезе
• Пациенты с признаками нефротоксичности
• Пациенты со сниженным уровнем сознания (риск развития гидроцефалии)
• Пациенты младшего возраста и пациенты со сколиозом (технические сложности при проведении люмбальной пункции)
• Пациенты с подозрением на арахноидит
• Пациенты с почечной недостаточностью (безопасность и эффективность не установлены)
• Пациенты с печеночной недостаточностью (применение не изучалось)
• Пациенты пожилого возраста старше 65 лет (клинический опыт применения отсутствует)

Беременность. Данные о применении нусинерсена у беременных женщин отсутствуют или ограничены. По результатам исследований на животных не было выявлено признаков прямого или косвенного вредного воздействия, обусловленного токсическим влиянием на репродуктивную функцию. Должна быть проведена оценка соотношения пользы и риска лечения нусинерсеном во время беременности.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли нусинерсен или его метаболиты с грудным молоком. Не представляется возможным исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии нусинерсеном следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

В проведенных токсикологических исследованиях на животных не наблюдалось каких-либо изменений в фертильности самцов или самок. Данные о потенциальном влиянии на фертильность у человека отсутствуют.

Раствор для интратекального введения (взрослые и дети от 0 до 18 лет): терапию должен начинать врач, имеющий опыт лечения спинальной мышечной атрофии. Решение о назначении терапии должно основываться на индивидуальной экспертной оценке ожидаемой пользы для пациента с учетом потенциального риска. У пациентов с выраженной гипотонией и дыхательной недостаточностью при рождении, у которых применение нусинерсена не изучалось, может не наблюдаться клинически значимого улучшения из-за тяжелой недостаточности белка SMN.

Рекомендуемая доза составляет 12 мг (5 мл) на одно введение. Терапию следует начинать как можно раньше после постановки диагноза с использованием 4 нагрузочных доз в первый день лечения (день 0), на 14, 28 и 63 день лечения. Далее вводится поддерживающая доза 1 раз в 4 месяца.

Препарат должен применяться постоянно и длительно; необходимость в продолжении терапии оценивается лечащим врачом на основании клинического состояния пациента и ответа на терапию.

В случае отсрочки или пропуска введения нагрузочной дозы её следует ввести как можно скорее с интервалом не менее 14 дней между дозами; последующие дозы продолжают вводить через предписанные интервалы, начиная с момента введения последней дозы. В случае отсрочки или пропуска поддерживающей дозы схема введения зависит от времени, прошедшего с момента введения последней дозы: от >4 до <8 месяцев — как можно скорее ввести отсроченную дозу, затем следующую в первоначально запланированную дату (интервал между дозами не менее 14 дней); от ≥8 до <16 месяцев — ввести пропущенную дозу, затем следующую через 14 дней; от ≥16 до <40 месяцев — ввести пропущенную дозу, затем вторую через 14 дней, третью еще через 14 дней; ≥40 месяцев — ввести все 4 нагрузочные дозы по полной схеме (дни 0, 14, 28, 63). Далее поддерживающую дозу вводят через 4 месяца после заключительной нагрузочной дозы и повторяют каждые 4 месяца.

Особые группы пациентов. Данные реальной клинической практики подтверждают эффективность нусинерсена у взрослых пациентов со СМА II и III типа. Опыт применения у пациентов старше 65 лет отсутствует. Применение у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалось; коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью маловероятна, поскольку метаболизм нусинерсена происходит без участия ферментов цитохрома P450. Режим дозирования для детей в возрасте от 0 до 17 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Способ применения. Препарат предназначен для интратекального введения путем люмбальной пункции медицинскими работниками, обладающими опытом выполнения люмбальных пункций. Препарат вводится в виде интратекальной болюсной инъекции в течение 1–3 минут с использованием иглы для спинальной анестезии. Не допускается проведение инъекции на участках кожи с признаками инфекционного или воспалительного процесса. Перед введением рекомендуется извлечь объем спинномозговой жидкости, эквивалентный вводимому объему препарата. В зависимости от клинического состояния пациента может потребоваться седация. Можно рассмотреть вопрос о применении ультразвукового (или иного визуализационного) контроля при интратекальном введении, особенно у пациентов младшего возраста и у пациентов со сколиозом.

Инфекции и инвазии

Менингит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (например, ангионевротический отек, крапивница, сыпь) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Асептический менингит — Частота неизвестна

Арахноидит — Частота неизвестна

Гидроцефалия (сообщающаяся, не связанная с менингитом или кровотечением) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Головная боль, рвота и боль в спине расценивались как связанные с процедурой люмбальной пункции (проявления постпункционного синдрома); регистрировались в группе CS4 (пациенты с поздним дебютом СМА) с частотой, по крайней мере, на 5% выше у пациентов, получавших нусинерсен, по сравнению с контрольной группой с имитацией процедуры введения. Гидроцефалия зарегистрирована в рамках пострегистрационного применения.

Симптомы. В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки, сопровождавшихся нежелательными реакциями.

Лечение. В случае передозировки нусинерсеном пациенту или его представителю следует дать указания обратиться за медицинской помощью при появлении любых признаков или симптомов, свидетельствующих о развитии нежелательных реакций.

Специальные исследования взаимодействия не проводились. Результаты исследований in vitro говорят о том, что нусинерсен не является индуктором или ингибитором метаболизма, опосредованного ферментами цитохрома P450. Нусинерсен не является субстратом или ингибитором транспортных систем человека BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 или BSEP. Результаты исследований in vitro говорят о низкой вероятности взаимодействия нусинерсена с другими препаратами на уровне конкуренции за связывание с белками плазмы крови или за использование транспортных систем, либо в связи с ингибированием активности транспортных систем.

Процедура люмбальной пункции. При проведении люмбальной пункции существует риск возникновения нежелательных реакций (например, головная боль, боль в спине, рвота). Потенциальные сложности при этом способе введения возможны у пациентов ранней возрастной группы и пациентов со сколиозом. По решению врача при интратекальном введении могут быть использованы ультразвуковые или иные визуализационные техники. При подозрении на арахноидит следует провести магнитно-резонансную томографию, чтобы подтвердить наличие арахноидита и степень воспаления. При наличии признаков арахноидита нельзя использовать место инъекции до тех пор, пока не будет купировано местное воспаление.

Тромбоцитопения и нарушения свертывания крови. После подкожного или внутривенного введения других антисмысловых олигонуклеотидов наблюдались случаи тромбоцитопении и случаи нарушения свертываемости крови, включая острую тяжелую тромбоцитопению. При наличии клинических показаний рекомендовано выполнять лабораторные тесты для определения количества тромбоцитов и показателей свертываемости крови перед введением препарата.

Нефротоксичность. После подкожного или внутривенного введения других антисмысловых олигонуклеотидов наблюдалось токсическое действие на почки. При наличии клинических показаний рекомендуется выполнять количественное определение белка в моче (предпочтительно в первой утренней порции мочи). В случае стабильного повышения содержания белка в моче следует рассмотреть необходимость дальнейшего обследования.

Гидроцефалия. У пациентов, получавших нусинерсен в рамках пострегистрационного применения, были зарегистрированы случаи сообщающейся гидроцефалии, не связанной с менингитом или кровотечением. Некоторым пациентам был имплантирован вентрикуло-перитонеальный шунт. Пациентов со сниженным уровнем сознания необходимо обследовать на предмет развития гидроцефалии. Польза и риски терапии нусинерсеном у пациентов с вентрикуло-перитонеальным шунтом в настоящее время неизвестны, и необходимо тщательно оценить необходимость продолжения лечения.

Иммуногенность. Частота формирования антилекарственных антител (АЛА) была низкой (4% пациентов). Влияние иммуногенности на профиль безопасности не было формально проанализировано по причине малого количества пациентов с АЛА; при анализе индивидуальных данных по безопасности АЛА-положительных случаев не выявлено нежелательных явлений, представляющих интерес.

Нусинерсен не влияет или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.