Нурулимаб+Пролголимаб (Nurulimab + Prolgolimab)

Это комбинированный препарат, содержащий моноклональное антитело IgG1 против CTLA-4 (нурулимаб) и моноклональное антитело IgG1 против PD-1 (пролголимаб). Данные антитела относятся к ингибиторам контрольных точек иммунной системы. Нурулимаб блокирует взаимодействие гликопротеина цитотоксического антигена Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4) с его лигандами. CTLA-4 является негативным регулятором противоопухолевой активности Т-клеток. Ингибирование CTLA-4 усиливает активацию и пролиферацию Т-клеток, включая активацию и пролиферацию инфильтрирующих опухоль противоопухолевых Т-эффекторных клеток. Ингибирование CTLA-4 может также снижать функцию Т-регуляторных клеток, что может способствовать общему повышению реактивности Т-клеток, включая противоопухолевый иммунный ответ. Пролголимаб представляет собой моноклональное антитело, специфически связывающее рецептор программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и блокирующее его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1. PD-1 — это белковый рецептор — контрольная точка иммунного ответа, который ограничивает активность Т-лимфоцитов. Опухолевые клетки могут использовать PD-1-опосредованный сигнальный каскад для ингибирования Т-клеточного иммунного ответа. При связывании рецептора PD-1 пролголимабом осуществляется двойная блокада PD-1-опосредованного сигнального пути, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или иммунных клетках. В результате пролголимаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Фармакодинамические эффекты. Анализ фармакодинамических параметров и их взаимосвязи с показателями эффективности показал, что на период лучшего ответа по сравнению с исходным уровнем среди ответивших на терапию пациентов наблюдалось значимое повышение уровня активированных цитотоксических Т-лимфоцитов и ICOS+ Т-хелперов. Изменение уровня Т-хелперов 9-го типа и концентрация IL-8 не являлись статистически значимыми. Иммуногенность. Связывающие и нейтрализующие антитела к моноклональному антителу против CTLA-4 были обнаружены у 1,9 % пациентов в группе препарата на неделях 12, 20, 28 и не определялись на неделе 36 и далее. Связывающие антитела к моноклональному антителу против PD-1 были обнаружены у 0,9 % пациентов в группе препарата и у 2,7 % пациентов в группе пролголимаба. Формирование нейтрализующих антител к моноклональному антителу против PD-1 не было выявлено ни в одной из групп.

Анализ фармакокинетических показателей анти-CTLA-4 и анти-PD-1 компонентов препарата и пролголимаба в режиме монотерапии показал отсутствие значимого влияния одного компонента на фармакокинетику другого при применении в комбинации.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, соответственно, он сразу и полностью становится биодоступным.

Распределение. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объём распределения составляет 3,848 л для анти-CTLA-4 компонента и 3,029 л для анти-PD-1 компонента; для пролголимаба в монотерапии — 3,066 л. Медиана максимальной концентрации анти-CTLA-4 компонента после первого введения составила 20 688,0 нг/мл (время достижения — 3,5 ч), анти-PD-1 компонента — 79 372,0 нг/мл (время достижения — 5,5 ч).

Биотрансформация. Компоненты препарата, как и пролголимаб, подвергаются катаболизму неспецифичными путями.

Элиминация. Клиренс анти-CTLA-4 компонента после первой дозы составляет 20,146 мл/ч, анти-PD-1 компонента — 15,341 мл/ч. Период полувыведения анти-CTLA-4 компонента после первой дозы составляет 7 дней (169,06 ч), анти-PD-1 компонента — 7,8 дня (187,337 ч), пролголимаба — 9,3 дня (223,596 ч). Клиренс компонентов носит линейный характер при применении в режиме дозирования 0,2 мл/кг каждые 3 недели.

Особые группы пациентов. Безопасность и эффективность у пациентов с почечной недостаточностью и печёночной недостаточностью не изучались. Данные по фармакокинетике у детей отсутствуют.

• Лечение взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к нурулимабу, пролголимабу.

• Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (за исключением витилиго и хорошо контролируемых снижений функции органов эндокринной системы, таких как гипотиреоз).
• Пациенты, получающие системную иммуносупрессивную терапию.
• Пациенты, получающие антикоагулянты и (или) антиагреганты (риск желудочно-кишечных кровотечений).
• Пациенты, находящиеся на диете с ограничением поступления натрия.

Беременность. Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. В рамках доклинических исследований было показано, что блокада сигнальной системы контрольных точек иммунитета приводит к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Известно, что человеческий иммуноглобулин IgG1 способен проникать через плацентарный барьер, следовательно, пролголимаб и нурулимаб (являющиеся IgG1) могут проникать от матери к развивающемуся плоду. Применение препарата во время беременности не рекомендуется, если клиническая польза не превышает возможные риски. Женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 10 недель после введения последней инфузии.

Лактация. Нет данных о секреции препарата в грудное молоко. Известно, что антитела (включая IgG1) способны секретироваться в грудное молоко, следовательно, нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Существенное системное воздействие не ожидается ввиду ограниченного уровня секреции IgG1 в грудное молоко и низкой биодоступности при пероральном поступлении. Если женщина принимает решение о лечении препаратом, ей следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на период лечения и в течение как минимум 10 недель после последней инфузии.

Клинические данные о возможном влиянии препарата на репродуктивную функцию отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния на репродуктивную функцию у животных не проводились.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые):

Препарат предназначен только для внутривенного капельного введения через отдельный катетер. Инфузию следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов.

Рекомендуемая доза составляет 0,2 мл/кг (данная доза содержит 3 мг/кг пролголимаба и 1 мг/кг нурулимаба). Препарат вводят 1 раз в 3 недели в количестве 4-х внутривенных инфузий. По завершении 4-х инфузий, через 3 недели после 4-й инфузии, лечение продолжается препаратом пролголимаб до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Скорость инфузии должна быть такой, чтобы приготовленный раствор был введён в течение 90 минут. Все пациенты должны находиться под наблюдением в течение минимум одного часа после окончания инфузии и под контролем врача-онколога как минимум 12 недель после введения последней дозы.

Увеличение или снижение дозы не рекомендуется. При возникновении иммуноопосредованных нежелательных реакций может потребоваться временная остановка или прекращение терапии и назначение системных глюкокортикоидов в высоких дозах.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени. Изучение безопасности и эффективности не проводилось.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Пневмония — Нечасто

Грибковый фарингит — Нечасто

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Раковая боль — Часто

Кровоточащая опухоль — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, лимфопения — Очень часто

Нейтропения, лейкопения, лимфоцитоз, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтрофилия, моноцитоз, эозинофилия, лейкоцитоз — Часто

Боль в лимфатическом узле, лимфаденопатия — Нечасто

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз, гипертиреоз — Очень часто

Тиреоидит — Часто

Надпочечниковая недостаточность, гиперпролактинемия — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия, снижение аппетита — Часто

Гипокальциемия, гипоальбуминемия, сахарный диабет, гиперкалиемия, гипернатриемия, гиперурикемия, гипоурикемия — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Расстройство сна, депрессия, раздражительность, чувство тревоги — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, нейропатия периферическая — Часто

Парестезия, синдром Гийена-Барре, нарушение памяти, дисгевзия, внутримозговое кровоизлияние — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Иридоциклит, увеит — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Аритмия, тахикардия, гипертензия — Часто

Аутоиммунный миокардит, фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, синусовая тахикардия, кардиомиопатия, сердцебиение, блокада левой ножки пучка Гиса — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — Часто

Гиперемия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Пневмонит, одышка — Часто

Кашель, отёк ротоглотки — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в верхних отделах живота, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, колит, запор — Часто

Гастрит, полип толстой кишки, сухость во рту — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Часто

Печёночная недостаточность — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефрит, протеинурия, лейкоцитурия — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, сыпь, гипергидроз — Часто

Кожная гипопигментация, алопеция, дерматит, сухая кожа, эритема, кожная гиперпигментация, витилиго — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, боль в паховой области, скелетно-мышечная боль, миозит — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения, усталость, пирексия, периферический отёк, озноб, отёк — Часто

Гриппоподобное заболевание, недомогание — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня АЛТ, АСТ, конъюгированного билирубина, билирубина, лактатдегидрогеназы, мочевины, мочевой кислоты, амилазы, щелочной фосфатазы, креатинина, тиреотропного гормона, тироксина; изменение веса — Часто

Повышение уровня печёночных ферментов, трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы; повышение МНО; укорочение/удлинение активированного частичного тромбопластинового времени — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинические данные о передозировке отсутствуют.

Лечение. В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Системные глюкокортикоиды и иммунодепрессанты

Следует избегать применения системных глюкокортикоидов или иммунодепрессантов до начала терапии, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата. Тем не менее, системные глюкокортикоиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Антикоагулянты и антиагреганты

Любые антикоагулянты и (или) антиагреганты должны использоваться с осторожностью, учитывая риск развития желудочно-кишечных кровотечений (возможный вариант иммуноопосредованных нежелательных явлений) на фоне приёма моноклональных антител против CTLA-4.

Платиносодержащая химиотерапия

В рамках клинического исследования № BCD-100-6/VIVACE на фоне комбинированного применения препарата и цисплатина были зарегистрированы иммуноопосредованные серьёзные нежелательные реакции, в связи с чем совместное применение с платиносодержащей химиотерапией не рекомендовано до получения дополнительной информации.

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введённого препарата в медицинской документации.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции. Ввиду своего механизма действия препарат может способствовать развитию иммуноопосредованных нежелательных реакций, в том числе тяжёлых и угрожающих жизни, со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, кожи, эндокринной системы и других систем и органов. Пациенты должны находиться под наблюдением как минимум 12 недель после введения последней дозы. При подозрении на иммуноопосредованную реакцию требуется тщательная оценка для подтверждения иммунного генеза и исключения других причин. В зависимости от степени тяжести терапию следует приостановить или отменить и назначить высокодозовую терапию глюкокортикоидами; отмену глюкокортикоидов проводить с постепенным снижением дозы на протяжении не менее 1 месяца.

Иммуноопосредованный пневмонит. Возможно развитие пневмонита или интерстициальной болезни лёгких, включая состояния высокой степени тяжести. Необходимо наблюдение за признаками и симптомами (одышка, гипоксия, изменения при рентгенологическом исследовании).

Иммуноопосредованный колит. Возможно развитие колита. Необходимо наблюдение за симптомами (диарея, абдоминальные боли, слизь или кровь в стуле) с исключением инфекционной этиологии.

Иммуноопосредованный гепатит. Возможен риск развития гепатита. Необходимо наблюдение за динамикой функциональных показателей печени и симптомами гепатита.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушения функции почек. Необходимо наблюдение за симптомами и признаками нефрита и нарушений функции почек, в том числе бессимптомным повышением плазменного креатинина.

Иммуноопосредованные эндокринопатии. Возможно развитие гипотиреоза, гипертиреоза, надпочечниковой недостаточности, гипофизита, сахарного диабета и диабетического кетоацидоза. Следует обеспечить мониторинг функции щитовидной железы, гликемии и признаков эндокринопатий.

Иммуноопосредованные кожные реакции. Возможно развитие тяжёлых форм сыпи и зуда, а также редких случаев синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Иммуноопосредованные неврологические реакции. Возможно развитие моторной и сенсорной нейропатии, синдрома Гийена — Барре, энцефалита. При необъяснимой нейропатии, продолжающейся более 4 дней, следует исключить иные причины.

Иммуноопосредованный миокардит. У пациентов с кардиологическими или кардио-респираторными симптомами требуется оценка риска развития миокардита с незамедлительным назначением глюкокортикоидов в высоких дозах.

Инфузионные реакции. Возможно развитие тяжёлых инфузионных реакций. При высокой степени тяжести необходимо незамедлительно прервать инфузию и назначить соответствующую терапию; рекомендуется премедикация в соответствии со стандартами профилактики.

Пациенты с аутоиммунными заболеваниями. Применения препарата следует избегать у пациентов с серьёзными активными аутоиммунными заболеваниями; у иных пациентов с аутоиммунными заболеваниями препарат применяют с осторожностью с тщательной оценкой соотношения «польза — риск».

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и (или) механизмами. Учитывая, что при терапии другими препаратами моноклональных антител против PD-1 и CTLA-4 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении препарата, не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится. Сообщалось об утомляемости после введения препарата.