Норэтистерон (Norethisterone)

Репродуктивная система и эндометрий. Норэтистерон является синтетическим прогестагеном, производным 19-нортестостерона. По механизму действия схож с натуральным прогестероном: вызывает трансформацию слизистой оболочки матки из пролиферативной в секреторную фазу, что лежит в основе лечения гиперплазии эндометрия, эндометриоза и нарушений менструального цикла. Гипоталамо-гипофизарная система. Норэтистерон угнетает секрецию гипофизом гонадотропного гормона, препятствуя созреванию фолликулов и наступлению овуляции. Это обусловлено прогестагенным действием на гипоталамо-гипофизарную ось (по механизму отрицательной обратной связи). Молочные железы. Норэтистерон оказывает прогестагенное действие на ткань молочных желёз, аналогичное действию натурального прогестерона. Применение препарата уменьшает проявления мастодинии. Половые гормоны. Норэтистерон является прогестином 1-го поколения с низкой прогестагенной и незначительной эстрогенной активностью. Обладает слабыми андрогенными свойствами. После перорального применения норэтистерон частично метаболизируется до этинилэстрадиола, в связи с чем возможно проявление фармакологических эффектов, аналогичных наблюдаемым при применении комбинированных гормональных контрацептивов (КОК). Сердечно-сосудистая система. Применение норэтистерона, как и других препаратов половых гормонов, ассоциировано с повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и артериальной тромбоэмболии (АТЭ). Эпидемиологические исследования показывают взаимосвязь между приёмом препаратов половых гормонов и увеличением риска развития АТЭ (инфаркт миокарда) или нарушения мозгового кровообращения. Возможно незначительное повышение артериального давления. Обмен веществ. Половые гормоны могут влиять на толерантность к глюкозе. Прогестагены способны вызывать задержку жидкости. У женщин с гипертриглицеридемией во время приема КОК возможно повышение риска развития панкреатита. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в источниках.

Всасывание. Норэтистерон хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. В результате интенсивного первичного метаболизма в печени и в стенке кишечника биодоступность составляет 50–77%; для норэтистерона характерен выраженный эффект первого прохождения через печень.

Распределение. Через 0,5–4 ч после приёма максимальные концентрации в плазме крови составляют: при дозе 0,5 мг — 2–5 нг/мл; при дозе 1 мг — 5–10 нг/мл; при дозе 3 мг — около 30 нг/мл. При применении в комбинации с этинилэстрадиолом концентрации норэтистерона в плазме крови могут быть более высокими и при многократных дозах повышаться до достижения равновесного состояния вследствие связывания норэтистерона с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и замедления метаболизма.

Биотрансформация. Наиболее важными метаболитами норэтистерона являются отдельные изомеры 5α-дигидронорэтистерона и тетрагидронорэтистерона, которые выделяются преимущественно в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Реакции конъюгации норэтистерона и части его метаболитов протекают в положении 17β-гидроксильной группы. После перорального приёма норэтистерон частично метаболизируется до этинилэстрадиола.

Элиминация. Снижение концентрации норэтистерона в плазме крови осуществляется в две фазы: период полувыведения в первой фазе — 2,5 ч, в конечной фазе — 8 ч. 80% образующихся в печени метаболитов выводится почками.

Особые группы пациентов. Эффективность и безопасность норэтистерона у пациенток с почечной или печёночной недостаточностью не изучались. Применение у пациенток с тяжёлой печёночной недостаточностью противопоказано.

• Предменструальный синдром (Таблетки 5 мг)
• Мастодиния (Таблетки 5 мг)
• Нарушения менструального цикла, включая нарушения с укорочением секреторной фазы (Таблетки 5 мг)
• Дисфункциональные маточные кровотечения (Таблетки 5 мг)
• Железисто-кистозная гиперплазия эндометрия (Таблетки 5 мг)
• Эндометриоз (Таблетки 5 мг)
• Аденомиоз (Таблетки 5 мг)

• Гиперчувствительность к норэтистерону или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Диагностированные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные новообразования молочной железы и половых органов.
• Наличие или риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ): ВТЭ в настоящее время (на фоне антикоагулянтов) или в анамнезе (ТГВ, ТЭЛА); установленная отягощённая наследственность или приобретённая предрасположенность к ВТЭ (резистентность к активированному протеину С, в т.ч. Лейденовская мутация гена фактора V; недостаточность антитромбина III, протеина С или протеина S); обширные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией; высокий риск ВТЭ из-за множественных факторов риска.
• Наличие или риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ): ИМ, стенокардия в настоящее время или в анамнезе; инсульт, ТИА в настоящее время или в анамнезе; установленная наследственная или приобретённая предрасположенность к АТЭ (гипергомоцистеинемия, антифосфолипидные антитела); мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе; высокий риск АТЭ из-за множественных факторов риска или одного серьёзного фактора (сахарный диабет с сосудистыми проявлениями, тяжёлая АГ, тяжёлая дислипопротеинемия).
• Гипогонадная аменорея.
• Порфирия.
• Кровотечение из влагалища неясного генеза.
• Заболевание печени тяжёлой степени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени).
• Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе.
• Одновременное применение с препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир, дасабувир, а также глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир.
• Беременность; период грудного вскармливания.

• Сердечно-сосудистые заболевания (прогестаген может вызывать задержку жидкости).
• Заболевания почек (необходимо тщательное медицинское наблюдение).
• Бронхиальная астма.
• Эпилепсия (при увеличении частоты судорожных приступов — немедленно прекратить приём).
• Заболевания печени (применять с осторожностью, периодически контролировать функцию печени).
• Сахарный диабет (половые гормоны могут влиять на толерантность к глюкозе; тщательное наблюдение пациенток с СД).
• Артериальная гипертензия (при стойком клинически значимом повышении АД — прекратить приём до нормализации).
• Гипертриглицеридемия или наличие этого состояния в семейном анамнезе (возможно повышение риска панкреатита).
• Склонность к хлоазме (избегать длительного пребывания на солнце и УФ-облучения).
• Мигрень (учащение или утяжеление мигрени — основание для немедленного прекращения приёма).
• Наличие нескольких факторов риска ВТЭ или АТЭ, не являющихся отдельными абсолютными противопоказаниями (необходимо проводить индивидуальный анализ «польза—риск»).
• Варикозное расширение вен, тромбофлебит поверхностных вен (роль в развитии тромбоза вен остаётся спорной).
• Послеродовый период (повышенный риск тромбоэмболии особенно в первые 6 недель).

Примечание: раздел «С осторожностью» в источнике явно не выделен в самостоятельный раздел; информация систематизирована на основании разделов 4.3 и 4.4 ОХЛП.

Категория FDA - X. Не применять при беременности, возможна вирилизация плодов женского пола. Проникает в грудное молоко. В зависимости от типа и дозы может повышать, снижать или не изменять качество и количество молока. Не рекомендуется применять высокие дозы в период кормления грудью.

Режим дозирования устанавливается индивидуально лечащим врачом, суточная доза составляет 350 мкг-30 мг.

Внутрь. При предменструальном синдроме, масталгии, дисменорее: с 16-го по 25-й день менструального цикла по 5-10 мг в сутки в комбинации с эстрогенами.

При дисфункциональных маточных кровотечениях, кистозной железистой гиперплазии эндометрия: для прекращения кровотечения - 5-10 мг в сутки в течение 6-12 дней; для предотвращения кровотечения - 5-10 мг в сутки с 16-го по 25-й день цикла в течение 6 месяцев.

Для прекращения лактации: первые 3 дня - 20 мг в сутки, затем 4 дня - по 15 мг, затем еще 3 дня - по 10 мг.

Контрацепция: 1,25-2,5 мг в сутки с 1-5-го дня менструального цикла в течение 21 дня (в комбинации с этинилэстрадиолом), затем перерыв 7 дней.

Со стороны эндокринной системы: нагрубание молочных желез, маточное кровотечение, увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: повышенная утомляемость, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота.

Со стороны обмена веществ: периферические отеки.

Другие: зуд, сыпь, меланодермия, хлоазма.

Тошнота, рвота, вагинальное кровотечение. Лечение симптоматическое.

Продукты питания. Грейпфрутовый сок является умеренным ингибитором CYP3A4 и может повышать плазменные концентрации норэтистерона и/или сопутствующих эстрогенов.

Алкоголь. Явных данных о взаимодействии норэтистерона с алкоголем в анализируемом источнике не содержится. С учётом механизма действия (первичный метаболизм в печени, гепатотоксический потенциал) одновременное применение с алкоголем нецелесообразно, особенно у пациенток с заболеваниями печени.

Примечание: информация сформулирована на основании всех разделов инструкции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Не влияет на способность управлять автомобилем и механизмами.