Нонаког гамма (Nonacog gamma)

Препарат Риксубис содержит рекомбинантный фактор свертывания крови IX (нонаког гамма). Фактор IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 68 000 Дальтон. Он является витамин К-зависимым фактором свертывания крови и синтезируется в печени. Фактор IX активируется фактором XIa при внутреннем пути свертывания и комплексом фактор VII/тканевой фактор при внешнем пути. Активированный фактор IX в комбинации с активированным фактором VIII активирует фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем посредством тромбина фибриноген превращается в фибрин с формированием сгустка. Гемофилия В — это наследственное, сцепленное с полом, заболевание свертываемости крови со снижением фактора IX, что приводит к профузным кровотечениям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанным, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При заместительной терапии происходит повышение уровня фактора IX в плазме, что позволяет временно восполнить дефицит фактора свертываемости и остановить кровотечение. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность препарата Риксубис оценивалась в открытой части комбинированного исследования 1/3 фазы без группы контроля у 73 ранее леченых пациентов в возрасте от 12 до 59 лет с тяжелой (уровень фактора IX < 1 %) или умеренно тяжелой (уровень фактора IX < 2 %) гемофилией В, получавших препарат для профилактики и/или лечения кровотечений по требованию. В профилактическом режиме терапию получало 59 пациентов; медиана среднегодовой частоты кровотечений при профилактической терапии составила 2 (для спонтанных кровотечений и гемартрозов — 0); у 24 пациентов (42,9 %) не было ни одного кровотечения. Всего зарегистрировано 249 кровотечений, из них 211 (84,7 %) купированы 1–2 инфузиями препарата; гемостатическая эффективность расценена как отличная или хорошая при 95,4 % всех кровотечений. У детей (23 ранее леченых пациента в возрасте от 1,8 до 11,8 лет) медиана среднегодовой частоты кровотечений составила 2,0 (для спонтанных кровотечений и гемартрозов — 0); у 9 пациентов (39,1 %) не было ни одного кровотечения. Из 26 зарегистрированных кровотечений 23 (88,5 %) купированы 1–2 инфузиями препарата; гемостатическая эффективность расценена как отличная или хорошая при 96,2 % всех кровотечений. В периоперационном периоде безопасность и эффективность препарата Риксубис оценивалась в 13 хирургических вмешательствах (10 больших, включая 6 ортопедических и 1 стоматологическую операцию, и 3 малых, включая 2 экстракции зуба) у 13 пациентов в возрасте от 19 до 54 лет; гемостаз достигался в ходе всего исследования. Доклинические данные по безопасности. Препарат Риксубис не обладал тромбогенным потенциалом в дозе 750 МЕ/кг на модели стаза у кроликов (тест Весслера). Препарат не вызывал нежелательного клинического, респираторного или сердечно-сосудистого влияния в дозе до 450 МЕ/кг у яванских макак. Исследований канцерогенности, влияния на фертильность и развитие плода не проводилось. Препарат хорошо переносился в исследованиях токсичности однократных и многократных доз на мышах, крысах и яванских макаках в дозах до 7500 МЕ/кг (однократно) и 750 МЕ/кг (повторно).

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, фаза всасывания отсутствует.

Распределение. У ранее леченых пациентов в возрасте 12 лет и старше (n=25) объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составил в среднем 2,02 ± 0,77 дл/кг (медиана 1,72 дл/кг); при повторной оценке (n=23) — 1,79 ± 0,45 дл/кг (медиана 1,74 дл/кг). Максимальная концентрация (Cmax) составила в среднем 66,22 ± 15,80 МЕ/дл (исходное исследование) и 72,75 ± 19,73 МЕ/дл (повторная оценка). Показатель восстановления, скорригированный по Cmax, составил в среднем 0,87 ± 0,22 МЕ/дл:МЕ/кг (исходное исследование) и 0,95 ± 0,25 МЕ/дл:МЕ/кг (повторная оценка); показатель восстановления не изменяется с течением времени.

У детей (ранее леченые пациенты младше 12 лет, n=23) Vss составил в среднем 2,7 ± 0,67 дл/кг (медиана 2,69 дл/кг), с более высоким значением у детей младше 6 лет (3,22 ± 0,52 дл/кг) по сравнению с детьми 6–12 лет (2,21 ± 0,32 дл/кг). Показатель восстановления через 30 минут после инфузии у детей составил в среднем 0,67 ± 0,16 МЕ/дл:МЕ/кг (1-й день экспозиции), с увеличением до 0,72 ± 0,15 МЕ/дл:МЕ/кг к 26-й неделе.

Биотрансформация. Специфических данных о биотрансформации в источнике не приведено; как эндогенный белок фактор IX подвергается физиологической протеолитической деградации.

Элиминация. Период полувыведения у пациентов от 12 лет и старше составил в среднем 26,70 ± 9,55 ч (исходное исследование) и 25,36 ± 6,86 ч (повторная оценка); клиренс — 0,0644 ± 0,0133 дл/(кг·ч) и 0,0602 ± 0,0146 дл/(кг·ч) соответственно; среднее время циркуляции — 30,82 ± 7,26 ч и 29,88 ± 4,16 ч. У детей период полувыведения составил в среднем 25,31 ± 3,13 ч (27,67 ± 2,66 ч у детей младше 6 лет и 23,15 ± 1,58 ч у детей 6–12 лет); клиренс — 0,0962 ± 0,01689 дл/(кг·ч).

Особые группы. Клинические исследования препарата Риксубис не включали пациентов в возрасте 65 лет и старше; неизвестно, отличается ли у таких пациентов ответ на терапию по сравнению с пациентами более молодого возраста. У пациентов младше 12 лет и от 12 лет и старше выявлены отличия фармакокинетических параметров (см. выше), что отражено в различных схемах расчета дозы (раздел 18).

• Лечение и профилактика кровотечений у пациентов, страдающих гемофилией В (врожденный дефицит фактора IX) (D67). Препарат Риксубис может применяться у пациентов всех возрастных групп (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)

• Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам
• Аллергия на белки хомячков в анамнезе

• Пациенты с заболеваниями печени
• Пациенты в послеоперационном периоде
• Новорожденные
• Пациенты с риском тромботических явлений
• Пациенты с ДВС-синдромом
• Пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний
• Ранее нелеченые пациенты (наиболее высокий риск реакций гиперчувствительности)
• Пациенты с необходимостью установки устройства для центрального венозного доступа

Беременность. Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию у животных не проводились. Учитывая, что гемофилия В у женщин возникает редко, данные о применении фактора IX при беременности отсутствуют. Перед назначением препарата Риксубис врач должен тщательно взвесить потенциальные риски и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Лактация. Данные о применении фактора IX в период грудного вскармливания отсутствуют. Перед назначением препарата врач должен тщательно взвесить потенциальные риски и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию у животных не проводились. Информация о влиянии препарата на фертильность отсутствует.

Лечение должно проходить под контролем врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (взрослые и дети от 12 лет и старше): дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX, локализации и интенсивности кровотечения, клинического состояния, возраста и фармакокинетических параметров фактора IX (показатель восстановления, период полувыведения). В ходе лечения рекомендуется определение уровня фактора IX для определения дозы и частоты повторных введений.

Необходимая доза рассчитывается по формуле: Необходимая доза = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора IX (% или МЕ/дл) × обратная величина от показателя восстановления (дл/кг). Для показателя восстановления, равного 0,9 МЕ/дл на МЕ/кг: Необходимая доза = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора IX (% или МЕ/дл) × 1,1 дл/кг.

Необходимый уровень фактора IX и частота введений в зависимости от характера кровотечения/типа хирургического вмешательства:

• Начинающиеся гемартрозы, мышечные кровоизлияния или кровотечения в полости рта: уровень 20–40 %, повторять каждые 24 часа (минимум 1 день) до полного купирования кровотечения
• Обширные гемартрозы, мышечные кровоизлияния или гематомы: уровень 30–60 %, повторять инфузию каждые 24 часа в течение 3–4 дней или более
• Угрожающие жизни кровотечения: уровень 60–100 %, повторять инфузию каждые 8–24 часа до разрешения угрожающей жизни ситуации
• Малые оперативные вмешательства, включая экстракцию зуба: уровень 30–60 %, каждые 24 часа (минимум 1 день) до полного заживления раны
• Обширные хирургические вмешательства (до и после операции): уровень 80–100 %, повторять инфузию каждые 8–24 часа до заживления раны, затем продолжать лечение минимум 7 дней, поддерживая активность фактора IX на уровне 30–60 %

Профилактика (взрослые и дети от 12 лет и старше): обычная доза составляет от 40 до 60 МЕ на кг массы тела с интервалом от 3 до 4 суток; в отдельных случаях могут потребоваться более высокие дозы или более короткие интервалы введения.

Дети младше 12 лет: необходимая доза рассчитывается по формуле: Необходимая доза = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора IX (% или МЕ/дл) × обратная величина от показателя восстановления (дл/кг). Для показателя восстановления, равного 0,7 МЕ/дл на МЕ/кг: Необходимая доза = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора IX (% или МЕ/дл) × 1,4 дл/кг. Для купирования кровотечений и при хирургических вмешательствах применяется таблица для пациентов от 12 лет и старше.

Профилактика (дети младше 12 лет): рекомендуемый диапазон дозирования составляет от 40 до 80 МЕ/кг с интервалом от 3 до 4 суток.

Непрерывная инфузия. Препарат Риксубис не следует вводить методом непрерывной инфузии.

Способ применения. Препарат необходимо вводить внутривенно. Если препарат вводится лицом, которое не является работником системы здравоохранения, данное лицо должно пройти соответствующий тренинг по введению препарата. Введение должно происходить со скоростью, комфортной для пациента и не превышающей 10 мл/мин. Препарат должен вводиться внутривенно после восстановления лиофилизата стерильной водой для инъекций с использованием устройства для разведения БАКСЖЕКТ II и шприца с насадкой Люэр. Восстановленный раствор должен быть прозрачным и практически свободным от посторонних частиц; мутноватый раствор или раствор с осадком использовать нельзя. Для исключения микробиологического загрязнения препарат следует вводить немедленно после приготовления раствора; восстановленный раствор нельзя хранить в холодильнике. В пределах срока годности препарат до вскрытия флакона может храниться при комнатной температуре (не выше 25 °C) не более 6 месяцев, после чего должен быть введен пациенту или утилизирован; повторное хранение в холодильнике не допускается.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (в том числе ангионевротический отек, генерализованная крапивница, крапивница, снижение артериального давления, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, анафилаксия вплоть до шока, жжение и покалывание в месте введения, озноб, приливы, головная боль, сонливость, тошнота, беспокойство, тахикардия, ощущение покалывания в теле, рвота) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия — Редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Боль в конечностях — Очень редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Эффекты от доз, превышающих рекомендованные, для препарата Риксубис не описаны.

Лечение. Специфические сведения о лечении передозировки в источнике не приведены.

О случаях взаимодействия препарата Риксубис с другими лекарственными препаратами не сообщалось.

Реакции гиперчувствительности. При применении препарата Риксубис сообщалось о возникновении аллергических реакций гиперчувствительности. Препарат содержит следовые количества белков хомячка. При возникновении признаков гиперчувствительности пациентам или лицам, осуществляющим уход, рекомендуется немедленно прекратить использование препарата и обратиться к врачу. Пациенты должны быть информированы о ранних признаках реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, снижение артериального давления и анафилаксию. Риск возникновения реакций гиперчувствительности наиболее высок у ранее нелеченых пациентов, которым впервые вводится препарат фактора свертывания крови IX. Существует связь между возникновением ингибиторов к фактору IX и возникновением аллергических реакций, особенно у пациентов с высоким риском генетических мутаций; пациенты, у которых развивается аллергическая реакция, должны проверяться на наличие ингибиторов. В случае анафилактического шока необходимо провести общепринятые противошоковые мероприятия.

Развитие ингибиторов. При лечении препаратами фактора свертывания крови IX пациенты должны проверяться на наличие нейтрализующих антител (ингибиторов), выражаемых в единицах Бетезда (БЕ), с использованием соответствующих биологических тестов. Пациенты с ингибиторами к фактору IX при повторном введении фактора IX могут иметь повышенный риск развития анафилаксии. Ввиду наличия риска аллергических реакций первые введения фактора IX следует проводить по назначению лечащего врача под медицинским наблюдением.

Нефротический синдром. Сообщалось о возникновении нефротического синдрома при попытке проведения индукции иммунной толерантности у пациентов с ингибиторной формой гемофилии В.

Тромбоэмболия. В связи с наличием потенциального риска тромбоэмболических осложнений, при введении препарата пациентам с заболеваниями печени, пациентам в послеоперационном периоде, новорожденным или пациентам с риском тромботических явлений или ДВС-синдромом следует проводить клиническое наблюдение с целью выявления ранних признаков тромбоза и коагулопатии потребления с проведением соответствующего лабораторного обследования; необходимо соотнести пользу от применения препарата с возможным риском развития указанных осложнений.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. У пациентов, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, заместительная терапия фактором IX может их усугубить.

Катетер-ассоциированные осложнения. При необходимости применения устройства для центрального венозного доступа существует риск развития катетер-ассоциированных осложнений, таких как локальные инфекции, бактериемия, тромбоз в месте установки катетера.

Влияние вспомогательных веществ. После восстановления препарат содержит 0,83 ммоль (19 мг) натрия на флакон; это следует учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с ограничением натрия.

Дети. Указанные особые указания и меры предосторожности относятся к детям и взрослым в равной мере.

Пожилой возраст. Клинические исследования препарата Риксубис не включали лиц в возрасте 65 лет и старше. Неизвестно, отличается ли у таких лиц ответ на терапию в сравнении с пациентами более молодого возраста. Выбор дозы для пациентов пожилого возраста должен проводиться в индивидуальном порядке.

Настоятельно рекомендуется записывать название препарата и номер серии каждый раз при использовании препарата Риксубис для отслеживания связи между пациентом и серией препарата.

Препарат Риксубис не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.