Нинтеданиб (Nintedanib)

Механизм действия. Нинтеданиб — ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул, блокирующий киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторов фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck), протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src) и киназы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфат (АТФ) связывающим участком этих киназ и блокирует каскады внутриклеточной передачи сигналов, которые участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.

Фармакодинамические эффекты. Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли. В исследованиях in vitro на клетках человека показано, что нинтеданиб ингибирует процессы, предположительно связанные с инициацией фиброзного патогенеза, с высвобождением профибротических медиаторов из моноцитов периферической крови и с поляризацией макрофагов с образованием макрофагов, активированных по альтернативному пути. Нинтеданиб ингибирует фундаментальные процессы фиброза органов, пролиферации и миграции фибробластов, трансформацию в активный фенотип миофибробласта и секрецию внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных с использованием моделей ИЛФ, ИЗЛ-ССД, интерстициальных заболеваний легких при ревматоидном артрите (ИЗЛ-РА) и других видов фиброза органов показано противовоспалительное и противофибротическое действие нинтеданиба в легких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также обладает активностью в отношении сосудов: уменьшал апоптоз эндотелиальных клеток микрососудов кожи и замедлял ремоделирование легочных сосудов путем уменьшения пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов, толщины стенки легочных сосудов и уменьшал процентную долю окклюзированных легочных сосудов.

Всасывание. Cmax нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2–4 часа после приема препарата во время еды (диапазон 0,5–8 часов). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69 %. Экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50–450 мг один раз в день и 150–300 мг два раза в день). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема. Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20 % по сравнению с приемом препарата натощак, а всасывание замедляется. Медиана времени достижения максимальной концентрации натощак — 2,00 часа, после еды — 3,98 часа.

Распределение. Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После внутривенной инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой объем распределения (Vd) 1050 л. Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro значительное, связанная фракция составляет 97,8 %. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0,869. Нинтеданиб является субстратом для P-gp; in vitro не является субстратом или ингибитором OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, MRP-2, не является субстратом для BCRP; обладает слабой ингибирующей активностью в отношении OCT-1, BCRP и P-gp, имеющей небольшую клиническую значимость.

Биотрансформация. Основной реакцией метаболизма нинтеданиба является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. Данный метаболит не обладает эффективностью; в дальнейшем он глюкуронизируется ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазами (UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10) с образованием глюкуронида. Биотрансформация с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени (основное участие — CYP3A4): CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5 %, тогда как расщепление эстеразами — 25 %.

Элиминация. Общий клиренс из плазмы после внутривенной инфузии составляет 1390 мл/мин. Экскреция почками неизмененной активной субстанции в течение 48 часов после приема внутрь составляет примерно 0,05 % от величины дозы. После приема внутрь [14C]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93,4 % от величины дозы). Выведение считается полным (более 90 %) через 4 дня после приема. Период полувыведения нинтеданиба составляет от 10 до 15 часов.

Особые группы. У добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) значения Cmax и AUC были в 2,2 раза выше, у добровольцев с умеренными нарушениями (класс B) — Cmax в 7,6 раза и AUC в 8,7 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом и обратно пропорциональна массе тела. Средняя популяционная экспозиция на 33–50 % выше у пациентов-китайцев, тайваньцев и индийцев и на 16 % выше у пациентов японского происхождения по сравнению с пациентами европеоидной расы (с поправкой на массу тела). На воздействие нинтеданиба не влияли пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести, метастазы в печени, употребление алкоголя или генотип P-gp.

• Местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом (Капсулы 100 мг, 150 мг)
• Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) (идиопатический фиброзирующий альвеолит); лечение и замедление прогрессирования заболевания (Капсулы 100 мг, 150 мг)
• Другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом (Капсулы 100 мг, 150 мг)
• Интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии (ИЗЛ-ССД) (Капсулы 100 мг, 150 мг)

• Гиперчувствительность к нинтеданибу.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены (данные отсутствуют).

• Пациенты с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью).
• Пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском, включая ишемическую болезнь сердца.
• Пациенты с факторами риска формирования аневризм и расслоения артерий (артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе).
• Пациенты с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или получающие антикоагулянтную терапию.
• Пациенты, ранее подвергавшиеся абдоминальным хирургическим вмешательствам или перенесшие перфорацию полого органа; пациенты с пептической язвой, дивертикулезом.
• Пациенты с легочной гипертензией легкой и средней степени тяжести.
• Пациенты с массой тела менее 50 кг; пациенты женского пола и азиатского происхождения (повышенный риск повышения активности печеночных ферментов).
• Пациенты, у которых может развиться удлинение интервала QTc.

Беременность. Специальных исследований по применению нинтеданиба во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности; перед началом лечения необходимо проведение теста на беременность, а также во время терапии по мере необходимости. Женщинам детородного возраста следует избегать наступления беременности во время лечения и использовать высокоэффективные методы контрацепции в начале лечения, во время применения препарата и на протяжении по крайней мере 3 месяцев после приема последней дозы. На эффективность гормональных пероральных контрацептивов может оказывать отрицательное влияние рвота и/или диарея или другие состояния с возможным нарушением всасывания. Если во время терапии развивается беременность, необходимо прекратить лечение и проинформировать пациентку о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата.

Лактация. Специальных исследований у человека о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤ 0,5 % от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.

В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В субхронических и хронических исследованиях токсичности, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека, признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.

Капсулы (НМРЛ): рекомендуемая доза составляет 200 мг два раза в сутки с интервалом примерно в 12 часов со 2 по 21 день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом. Препарат не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом (1 день лечения). Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг. После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности. Для устранения нежелательных реакций суточную дозу снижают на 100 мг (разовую — на 50 мг): с 200 мг два раза в сутки до 150 мг два раза в сутки и далее до 100 мг два раза в сутки. Если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг два раза в сутки, лечение прекращают.

Капсулы (ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом, ИЗЛ-ССД): рекомендуемая доза составляет 150 мг два раза в сутки, приблизительно через каждые 12 часов. Максимальная суточная доза составляет 300 мг. При развитии нежелательных реакций лечение может быть возобновлено в полной дозе (150 мг два раза в сутки) или в сниженной дозе (100 мг два раза в сутки). Если пациент не переносит дозу 100 мг два раза в сутки, лечение прекращают.

Капсулы (пациенты с легкими нарушениями функции печени, класс А по шкале Чайлд-Пью; ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом, ИЗЛ-ССД): рекомендованная доза составляет 100 мг два раза в сутки с интервалом примерно в 12 часов.

Особые группы пациентов. Исходной коррекции дозы на основании возраста, расы или массы тела не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести изменения начальной дозы не требуется; у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) препарат не изучался. Лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (классы B и C по шкале Чайлд-Пью) не рекомендуется.

Способ применения. Капсулы принимают внутрь предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая. Капсулу нельзя вскрывать или разламывать. В случае контакта с содержимым капсулы необходимо немедленно и тщательно вымыть руки.

Инфекции и инвазии

Абсцесс — Часто (НМРЛ [1, 2])

Сепсис — Часто (НМРЛ [1, 2])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, фебрильная нейтропения — Часто (НМРЛ [1, 2])

Тромбоцитопения — Часто (НМРЛ); нечасто (ИЛФ, другие ИЗЛ, ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Лейкопения — Нечасто (НМРЛ [1, 2])

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто [1, 2]

Нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию — Часто (НМРЛ [1, 2])

Обезвоживание (дегидратация) — Часто (НМРЛ); нечасто/частота неизвестна (ИЛФ, другие ИЗЛ, ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Снижение массы тела — Часто [1, 2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1, 2]

Периферическая нейропатия — Часто (НМРЛ [1, 2])

Синдром задней обратимой энцефалопатии — Частота неизвестна [1, 2]

Астения — Часто (НМРЛ [1, 2])

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда — Нечасто (НМРЛ, ИЛФ, другие ИЗЛ); частота неизвестна (ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения — Очень часто (НМРЛ); часто (ИЛФ, другие ИЗЛ, ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Повышение артериального давления — Часто (НМРЛ; ИЗЛ); нечасто (ИЛФ) [1, 2]

Венозная тромбоэмболия — Часто (НМРЛ [1, 2])

Артериальная тромбоэмболия — Часто (НМРЛ [1, 2])

Аневризмы и расслоение артерий — Частота неизвестна [1, 2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальная болезнь легких — Часто (НМРЛ [1, 2])

Одышка — Часто (НМРЛ [1, 2])

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто [1, 2]

Тошнота — Очень часто (НМРЛ; ИЛФ, другие ИЗЛ, ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Рвота — Очень часто (НМРЛ); часто/очень часто (ИЛФ, другие ИЗЛ, ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Боль в животе — Очень часто [1, 2]

Перфорации ЖКТ — Часто (НМРЛ [1, 2])

Колит — Нечасто [1, 2]

Панкреатит — Нечасто/частота неизвестна [1, 2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ, АСТ — Очень часто [1, 2]

Повышение активности ГГТ — Очень часто (НМРЛ); часто (ИЛФ, другие ИЗЛ, ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Повышение активности ЩФ — Часто (НМРЛ); нечасто/часто (ИЛФ, другие ИЗЛ, ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Повышение концентрации билирубина — Часто (НМРЛ); нечасто/частота неизвестна (ИЛФ, другие ИЗЛ, ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Лекарственное поражение печени — Частота неизвестна (НМРЛ); нечасто/часто (ИЛФ, другие ИЗЛ, ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Мукозит, включая стоматит — Часто (НМРЛ [1, 2])

Сыпь — Часто (НМРЛ; ИЛФ, другие ИЗЛ); нечасто (ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Зуд — Часто (НМРЛ); нечасто (ИЛФ, другие ИЗЛ, ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Алопеция — Часто (НМРЛ); нечасто/частота неизвестна (ИЛФ, другие ИЗЛ, ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — Нечасто/частота неизвестна [1, 2]

Почечная недостаточность — Часто (НМРЛ); нечасто/частота неизвестна (ИЛФ, другие ИЗЛ, ИЗЛ-ССД) [1, 2]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. В клинических исследованиях нинтеданиб изучался в наивысшей однократной дозе 450 мг один раз в день. Также зафиксированы случаи передозировки при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение восьми дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза в день на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ; в период некорректного приема развился несерьезный назофарингит.

Лечение. Специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить препарат и проводить симптоматическую терапию.

Индукторы/ингибиторы гликопротеина Р (P-gp)

Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Совместное применение с сильным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба (AUC в 1,61 раза, Cmax в 1,83 раза). Сильные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол, эритромицин, циклоспорин) при совместном применении могут увеличивать экспозицию нинтеданиба; переносимость нинтеданиба должна тщательно мониторироваться. Одновременное применение рифампицина (сильного индуктора P-gp) уменьшает экспозицию нинтеданиба (AUC на 50,3 %, Cmax на 60,3 %). Сильные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба; рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Антикоагулянты и антиагреганты

В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах ≤ 325 мг/сут; увеличения частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно проверять протромбиновое время, МНО или следить за клиническими признаками кровотечений.

Пирфенидон

На основании полученных результатов сделан вывод об отсутствии признаков значимого фармакокинетического взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при совместном применении.

Гормональные пероральные контрацептивы

Одновременное применение нинтеданиба с гормональными пероральными контрацептивными средствами не приводило к значимым изменениям фармакокинетики гормональных пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела). На эффективность гормональных пероральных контрацептивов может оказывать отрицательное влияние рвота и/или диарея.

Доцетаксел

Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м²) в существенной степени не изменяет фармакокинетику этих препаратов.

Бозентан

Одновременное применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба.

Желудочно-кишечные расстройства. Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные лекарственные средства, например лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. Поддерживающая терапия при развитии тошноты и рвоты может включать глюкокортикоиды, антигистаминные средства или антагонисты рецепторов 5-HT3, а также достаточную гидратацию. В случае обезвоживания требуется введение электролитов и жидкостей; следует контролировать уровни электролитов в плазме крови. Диарея и рвота могут приводить к обезвоживанию с нарушением водно-электролитного баланса и нарушениям функции почек.

Нейтропения и сепсис. Во время терапии НМРЛ, в частности при комбинации с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг форменных элементов крови на предмет развития нейтропении и возможных осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении.

Нарушения функции печени. При проведении терапии наблюдались случаи лекарственного поражения печени, в том числе тяжелые формы с летальным исходом. Рекомендуется тщательный контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина до начала терапии, регулярно в течение первых трех месяцев и далее периодически. Для пациентов женского пола, азиатского происхождения, с низкой массой тела (< 65 кг) и старшего возраста характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не рекомендуется.

Риск кровотечений. Подавление VEGFR может сопровождаться повышенным риском кровотечения. Носовое кровотечение легкой или умеренной степени — наиболее частый вид кровотечения. Применение у пациентов с недавним легочным кровотечением, центрально расположенными опухолями с инвазией крупных сосудов, активными метастазами в головной мозг не рекомендуется. В случае кровотечения следует рассмотреть коррекцию дозы, прерывание или прекращение терапии.

Артериальная и венозная тромбоэмболия. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая ишемическую болезнь сердца. У пациентов, получающих нинтеданиб, отмечался повышенный риск венозных тромбоэмболий, в том числе тромбоза глубоких вен.

Аневризмы и расслоение артерий. Ингибирующее воздействие на процессы с участием VEGF может способствовать формированию аневризм и/или расслоению артериальной стенки; необходимо учитывать данный факт у пациентов с факторами риска (артериальная гипертензия, аневризма в анамнезе).

Перфорации ЖКТ и ишемический колит. Возможен повышенный риск перфораций ЖКТ. Препарат может применяться только как минимум через 4 недели после больших хирургических, включая абдоминальные, вмешательств. В случае гастроинтестинальной перфорации терапию следует прекратить; при развитии ишемического колита препарат следует отменить.

Нефротическая протеинурия и тромботическая микроангиопатия. При признаках или симптомах нефротического синдрома должна быть рассмотрена возможность прерывания лечения. При возникновении лабораторных или клинических изменений, связанных с тромботической микроангиопатией, лечение следует прекратить.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ). Может проявляться головной болью, нарушением зрения, судорогами, летаргией, спутанностью сознания. При подозрении на СЗОЭ лечение следует прекратить.

Легочная и артериальная гипертензия. Препарат не следует применять пациентам с тяжелой легочной гипертензией. Системное артериальное давление следует контролировать периодически.

Нарушение заживления ран. Нинтеданиб может нарушать заживление ран; лечение должно начинаться или возобновляться с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Влияние на интервал QT. При применении нинтеданиба удлинения интервала QT не отмечалось; следует соблюдать осторожность у пациентов, у которых может развиться удлинение интервала QTc.

Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Во время применения препарата пациентам нужно рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.