Нимодипин (Nimodipine)

• 11.5.12 Корректоры нарушений мозгового кровообращения
• 11.5.7 Блокаторы кальциевых каналов

Центральная нервная система и сосуды головного мозга Нимодипин оказывает преимущественно церебровазодилатирующее и противоишемическое действие. Обладает высокой липофильностью, благодаря чему проникает через гематоэнцефалический барьер. Расширяя сосуды головного мозга, нимодипин улучшает мозговое кровообращение; при этом дополнительная перфузия, как правило, выражена в поврежденных и ранее недостаточно кровоснабжаемых участках мозга. Нимодипин способен предотвращать или устранять спазм сосудов, спровоцированный различными вазоактивными веществами (в том числе серотонином, простагландинами и гистамином). Применение нимодипина позволяет значительно снизить уровень смертности и частоту наступающих вследствие субарахноидального кровоизлияния ишемических неврологических расстройств. [1][2] Нимодипин обладает нейро- и психотропной активностью. [1]

Сердечно-сосудистая система

Нимодипин практически не влияет на проводимость в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах, а также на сократимость миокарда. Рефлекторно увеличивает частоту сердечных сокращений в ответ на расширение сосудов. [2] При применении в терапевтических дозах выраженный гипотензивный эффект на системное артериальное давление минимален; однако при тяжелой печёночной недостаточности из-за снижения интенсивности первичного метаболизма биодоступность нимодипина повышается, что может усиливать его антигипертензивный эффект. [1][2]

Всасывание

Таблетки [2]: Всасывание — практически полное. Биодоступность составляет 8–12% вследствие выраженного эффекта «первого прохождения» через печень. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) — 0,5–1 ч, максимальная концентрация (Cmax) — 31 нг/мл. Равновесная концентрация (Css, через 0,6–1,6 ч после очередного приема) составляет 12,3–17,5 нг/мл у молодых и 26 нг/мл — у пожилых пациентов. Отмечается пропорциональный рост концентрации в плазме при повышении разовой дозы до 90 мг.

Раствор для инфузий [1]: При продолжительной инфузии со скоростью 0,03 мг/кг/ч средняя стабильная концентрация нимодипина в плазме крови составляет 17,6–26,6 нг/мл. После внутривенной болюсной инфузии отмечается двухфазное снижение концентрации нимодипина в плазме крови — через 5–10 минут и приблизительно через 60 минут.

Распределение

Объем распределения нимодипина составляет 0,9–1,6 л/кг. [1] Нимодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (97–99%). Проникает через плацентарный барьер. Концентрация нимодипина и его метаболитов в грудном молоке существенно превышает концентрацию в плазме крови. [1][2]

После внутривенного введения концентрация нимодипина в спинномозговой жидкости составляет около 0,5% от концентрации в плазме крови. [1]

Биотрансформация

Нимодипин метаболизируется путём дегидрогенизации дигидропиридинового кольца и окислительного расщепления эфиров (сложных эфиров). Три основных метаболита, обнаруживающиеся в плазме крови, не обладают клинически значимой фармакологической активностью. Метаболиты практически лишены фармакологической активности; кинетика выведения — линейная. [1][2]

Ксенобиотики, влияющие на активность изофермента CYP3A4, могут изменять метаболический клиренс нимодипина. Нимодипин является субстратом CYP3A4/5 (ID 1.1 по справочнику ЛСМЦ). [2]

Элиминация

Раствор для инфузий [1]: Общий клиренс нимодипина составляет 0,6–1,9 л/ч/кг. У человека метаболиты на 50% выводятся почками и на 30% — с желчью.

Таблетки [2]: Выводится почками (менее 1% — в неизменённом виде) и с желчью (99%) в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

При тяжёлых нарушениях функции печени, особенно при циррозе, биодоступность нимодипина при пероральном приёме может повышаться из-за снижения интенсивности первичного метаболизма и замедления метаболической инактивации. Вследствие этого основное и побочное действие нимодипина, в частности его гипотензивный эффект, могут усиливаться — требуется коррекция дозы. [1][2]

У пожилых пациентов равновесная концентрация в плазме выше (26 нг/мл против 12,3–17,5 нг/мл у молодых), что связано с возрастными изменениями метаболизма. [2]

• Профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга на фоне субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы (Раствор для инфузий [1]; Таблетки (после проведения внутривенной терапии инфузионным раствором) [2])
• Выраженные нарушения функции головного мозга у пожилых, в том числе снижение памяти и способности к концентрации внимания, эмоциональная лабильность (Таблетки [2])

Общие для обеих форм:

• Гиперчувствительность к нимодипину или к любому из вспомогательных веществ препарата. [1][2]

Только для таблеток [2]:

• Выраженные нарушения функции печени (для показания «нарушения функций мозга у пожилых»).
• Одновременное применение с рифампицином или противоэпилептическими препаратами (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин).
• Беременность и период лактации.
• Возраст до 18 лет.

Применять с осторожностью [1][2]:

• Выраженная брадикардия.
• Артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.).
• Ишемия миокарда; нестабильная стенокардия или первые 4 недели после острого инфаркта миокарда.
• Тяжёлая сердечная недостаточность.
• Повышение внутричерепного давления; генерализованный отёк головного мозга.
• Печёночная и почечная недостаточность.
• Тяжёлая хроническая почечная недостаточность (СКФ менее 20 мл/мин) — особенно у пожилых. [2]
• Одновременное применение с дизопирамидом и флекаинидом (риск усиления отрицательного инотропного действия). [2]

Гипотензия, кардиогенный шок, сердечная недостаточность.

Беременность

[1] Применение раствора для инфузий требует тщательной оценки соотношения пользы и риска с учётом тяжести клинической картины. [2] Таблетки при беременности противопоказаны.

Лактация

Поскольку нимодипин и его метаболиты содержатся в грудном молоке в существенно бо́льших концентрациях, чем в плазме крови матери, на время применения любой формы нимодипина грудное вскармливание необходимо прекратить. [1][2]

В отдельных случаях при проведении оплодотворения in vitro на фоне применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов наблюдались обратимые химические изменения в головке сперматозоидов, что может приводить к снижению фертильности. [1][2]

Раствор для инфузий [1]

Внутривенная инфузия:

В начале терапии в течение 2 часов — 1 мг нимодипина в час (5 мл раствора, приблизительно 15 мкг/кг/ч). При хорошей переносимости через 2 часа дозу увеличивают до 2 мг нимодипина в час (приблизительно 30 мкг/кг/ч).

Начальная доза для пациентов с массой тела значительно ниже 70 кг или с лабильным АД — 0,5 мг нимодипина в час.

Профилактика ишемических нарушений: внутривенную терапию начинать не позднее чем через 4 дня после кровоизлияния и продолжать в течение всего периода максимального риска вазоспазма — до 10–14 дней после субарахноидального кровоизлияния. После окончания инфузионной терапии — пероральный приём нимодипина 60 мг 6 раз в сутки в течение следующих 7 дней.

Лечение ишемических нарушений: начинать как можно раньше, проводить не менее 5 дней и не более 14 дней. При хирургическом вмешательстве в ходе лечения кровоизлияния — продолжать внутривенную терапию не менее 5 дней после операции. После окончания инфузионной терапии — пероральный приём нимодипина 60 мг 6 раз в сутки в течение следующих 7 дней.

Интрацистернальное введение: в ходе хирургического вмешательства свежеприготовленный раствор (1 мл раствора + 19 мл раствора Рингера), подогретый до средней температуры тела; раствор использовать немедленно после приготовления.

Нарушение функции почек: лечение под тщательным контролем; при обнаружении нарушения функции почек — прекратить приём нимодипина. [1]

Нарушение функции печени: при тяжёлых нарушениях — снизить дозу исходя из степени снижения АД; при необходимости — прервать лечение. [1]

Таблетки [2]

Субарахноидальное кровоизлияние после разрыва аневризмы: 2 таблетки (60 мг) 6 раз в сутки (суточная доза 360 мг). Профилактический приём начинать в течение 4 дней после начала субарахноидального кровоизлияния и продолжать в течение 7 суток (после инфузионной терапии раствором нимодипина). Интервалы между приёмами — не менее 4 часов.

Нарушение функции головного мозга у пожилых: 1 таблетка (30 мг) 3 раза в сутки (суточная доза 90 мг).

Таблетки проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приёма пищи.

Дети: безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены. [1][2]

Классификация частот НЛР: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным)

Симптомы

При острой передозировке нимодипином могут возникнуть: значительное снижение артериального давления, тахикардия или брадикардия. [1] При пероральной передозировке также возможны боли в эпигастрии, различные неврологические расстройства. [2]

Лечение

При появлении симптомов острой передозировки применение нимодипина необходимо немедленно прекратить. Мероприятия по оказанию неотложной помощи определяются симптомами. При значительном снижении артериального давления следует ввести внутривенно допамин или норэпинефрин. Специфические антидоты нимодипина не известны; дальнейшая терапия — симптоматическая. [1][2]

При пероральной передозировке первая помощь включает промывание желудка и приём активированного угля. [2]

Антигипертензивные препараты (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, другие блокаторы кальциевых каналов, альфа-адреноблокаторы, метилдопа, симпатолитики)

Нимодипин может усиливать антигипертензивный эффект этих препаратов. При одновременном применении недопустимо внутривенное введение бета-адреноблокаторов. Механизм взаимодействия — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2); совместное назначение допустимо под строгим контролем АД. [1][2]

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)

Нимодипин может усиливать антигипертензивный эффект ингибиторов ФДЭ-5. Механизм — фармакодинамический. [1]

Рифампицин и мощные индукторы CYP3A4 (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Индукция активности ферментов печени (CYP3A4) значительно ускоряет метаболизм нимодипина, снижая его эффективность. Применение рифампицина и противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина) одновременно с нимодипином-таблетками — противопоказано [2]. Механизм — фармакокинетический (индукция CYP3A4). Клиническая значимость — существенная (ВЗЛКЗ ID 1). [2]

Флуоксетин (ингибитор CYP3A4)

Длительное одновременное применение нимодипина с флуоксетином приводит к повышению концентрации нимодипина в плазме примерно на 50%. Концентрация флуоксетина при этом значительно снижается, концентрация активного метаболита норфлуоксетина не меняется. Механизм — фармакокинетический (ингибирование CYP3A4). Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [1][2]

Циметидин и вальпроевая кислота

Одновременное применение с циметидином или вальпроевой кислотой может приводить к повышению концентрации нимодипина в плазме. Механизм — фармакокинетический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [2]

Нортриптилин

Длительное одновременное применение нимодипина и нортриптилина приводит к небольшому изменению концентрации нимодипина (незначительное увеличение [1] или снижение [2]) при отсутствии изменения концентрации нортриптилина. Механизм — фармакокинетический. Клиническая значимость — минимальная (ВЗЛКЗ ID 3). [1][2]

Галоперидол

У пациентов, находящихся на долгосрочной терапии галоперидолом, лекарственного взаимодействия с нимодипином не обнаружено. [1][2]

Зидовудин

Одновременное внутривенное введение зидовудина и нимодипина приводит к значительному увеличению AUC зидовудина и снижению объёма его распределения и клиренса. Механизм — фармакокинетический (на уровне транспортёров, P-гликопротеин). Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [1][2]

Дизопирамид, флекаинид, хинидин, прокаинамид и другие препараты с отрицательным инотропным эффектом или удлиняющие интервал QT

Возможно усиление выраженности отрицательного инотропного действия и удлинения интервала QT. Назначать одновременно с осторожностью. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [2]

Нефротоксические препараты (аминогликозиды, цефалоспорины, фуросемид)

Одновременное назначение может вызвать нарушение функции почек. При необходимости сочетанного применения — тщательный контроль функции почек; при обнаружении нарушения — прекратить приём нимодипина. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [1][2]

Альфа-адреноблокаторы (праозин и др.)

Нимодипин подавляет метаболизм праозина и других альфа-адреноблокаторов, вследствие чего возможно усиление гипотензивного эффекта. Механизм — фармакокинетический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [2]

Сердечные гликозиды, хинидин, карбамазепин, циклоспорин, теофиллин, вальпроевая кислота, препараты лития

Нимодипин повышает риск развития побочных эффектов этих препаратов. Механизм — фармакокинетический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [2]

Препараты, способствующие выведению ионов калия

Нимодипин усиливает аритмогенное действие препаратов, способствующих выведению ионов калия. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [2]

Ингаляционные анестетики

Гипотензивный эффект нимодипина усиливается при одновременном назначении с ингаляционными анестетиками. Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). [2]

Симпатомиметики и НПВП

Гипотензивный эффект нимодипина снижается при одновременном применении с симпатомиметиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (подавление синтеза простагландинов, задержка натрия и жидкости). Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — минимальная (ВЗЛКЗ ID 3). [2]

Эстрогены

Гипотензивный эффект нимодипина снижается при одновременном применении с эстрогенами (задержка жидкости в организме). Механизм — фармакодинамический. Клиническая значимость — минимальная (ВЗЛКЗ ID 3). [2]

Общие

Перед прекращением длительного лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз (несмотря на отсутствие у селективных блокаторов кальциевых каналов синдрома «отмены»). [2]

При назначении нимодипина пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические анализы периферической крови и печёночных ферментов. [1]

У пациентов с нарушениями функции почек лечение проводить под тщательным контролем; при обнаружении нарушения функции почек — прекратить приём препарата. [1][2]

При проведении хирургического вмешательства под общей анестезией — информировать врача-анестезиолога о приёме нимодипина. [2]

При тяжёлой почечной недостаточности (СКФ менее 20 мл/мин) и тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваниях у пожилых пациентов назначение особенно тщательно обосновывается; требуется регулярное врачебное наблюдение, включая неврологическое. [2]

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца. [1]

Вспомогательные вещества (раствор для инфузий)

Препарат содержит 23,7 об. % этанола (до 50 г на суточную дозу — 250 мл, что соответствует примерно 1200 мл пива или 500 мл вина на суточную дозу). Вреден для лиц с алкоголизмом; учитывать у беременных и кормящих женщин, детей, пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией. [1]

Препарат содержит 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон — учитывать пациентам на диете с ограничением натрия. [1]

Осторожность при работе с раствором

Избегать контакта содержимого флакона с кожей и слизистой оболочкой глаз. [1]

Нимодипин чувствителен к свету; при работе с раствором использовать стеклянные шприцы и трубки тёмного/защитного цвета; при рассеянном дневном свете раствор можно использовать в течение 10 часов без специальных мер защиты. Нимодипин абсорбируется поливинилхлоридом — применять только системы с полиэтиленовыми трубками. [1]

При развитии нежелательных реакций в виде снижения артериального давления необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. [1]

В период лечения таблетками необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания. [2]