Нилотиниб (Nilotinib)

Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность BCR-ABL онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+) лейкозных клеток. Препарат обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на BCR-ABL онкопротеин дикого типа, а также демонстрирует активность в отношении 32 и 33 основных иматиниб-резистентных мутантных форм BCR-ABL-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-положительных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов (PDGFR), KIT-, CSF-1R, DDR-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приёме. На фоне терапии нилотинибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии, включая иматиниб, частота достижения большого цитогенетического ответа составила 59 %; ответ достигался в течение первых 3-х месяцев терапии (медиана — 2,8 месяца) и сохранялся в течение 24 месяцев у 77 % пациентов. Общая выживаемость через 24 месяца составила 87 %. У пациентов в фазе акселерации частота достижения полного гематологического ответа составляла 55 %, частота большого цитогенетического ответа — 32 %.

Всасывание. Среднее время достижения максимальной концентрации нилотиниба в плазме крови (t_max) составляет около 3 часов. Абсорбция нилотиниба после перорального применения — около 30 %. Абсолютная биодоступность нилотиниба не определена; относительная биодоступность лекарственной формы капсулы составляет примерно 50 % по сравнению с раствором для перорального приёма. При одновременном приёме с пищей у здоровых добровольцев C_max и AUC нилотиниба повышались на 112 % и 82 % соответственно по сравнению с приёмом натощак. У пациентов, перенёсших тотальную или частичную гастрэктомию, относительная биодоступность снижается приблизительно на 48 % и 22 % соответственно. Равновесная концентрация достигается к восьмому дню.

Распределение. Соотношение концентраций нилотиниба в крови и плазме составляет 0,71. Связь с белками плазмы in vitro составляет около 98 %. В равновесном состоянии системная экспозиция нилотиниба была дозозависимой; при дозе выше 400 мг 1 раз в сутки повышение экспозиции в зависимости от дозы выражено в меньшей степени.

Биотрансформация. У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизменённом виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.

Элиминация. После однократного применения более 90 % дозы выводится в течение 7 дней в основном с калом; 69 % препарата выводится в неизменённом виде. Период полувыведения при многократном применении суточной дозы составляет приблизительно 17 часов.

Особые группы пациентов. При применении нилотиниба у пациентов с нарушениями функции печени не отмечалось значительного изменения фармакокинетических параметров. При однократном приёме наблюдалось снижение AUC нилотиниба на 35 %, 35 % и 19 % у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно. Почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов.

• Лечение у взрослых впервые выявленного положительного по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) в хронической фазе с возможностью отмены терапии при стабильном глубоком молекулярном ответе на фоне терапии нилотинибом на протяжении 3-х лет (Капсулы 150 мг, капсулы 200 мг)
• Лечение положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелоидного лейкоза (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб (Капсулы 150 мг, капсулы 200 мг)

• Гиперчувствительность к нилотинибу и/.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• Пациенты с факторами риска удлинения интервала QT (врождённое удлинение интервала QT, гипокалиемия, гипомагниемия).
• Медикаментозно неконтролируемые или тяжёлые заболевания сердца (недавно перенесённый инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, клинически значимая брадикардия).
• Нарушения функции печени.
• Панкреатит (в том числе в анамнезе).
• Пациенты с тотальной гастрэктомией в анамнезе.
• Носители вируса гепатита В.

Беременность. Применение нилотиниба при беременности противопоказано.

Лактация. Применение нилотиниба в период грудного вскармливания противопоказано. Основываясь на доклинических данных и учитывая период полувыведения нилотиниба у человека (17 часов; диапазон от 3,2 до 54,7 часа), в качестве меры предосторожности не рекомендуется грудное вскармливание во время лечения нилотинибом и в течение 2 недель после приёма последней дозы.

Во время терапии нилотинибом и как минимум в течение 2-х недель после завершения терапии пациентам, особенно женщинам детородного возраста, следует применять надёжные методы контрацепции. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использование эффективных методов контрацепции (индекс Перля < 1) на протяжении всего курса применения препарата и спустя 2 недели после завершения терапии.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт в диагностике и лечении пациентов с ХМЛ. Препарат принимают внутрь через 2 часа после еды; после приёма препарата пищу следует принимать не ранее чем через 1 час. Капсулы проглатывают целиком, запивая водой. Для пациентов с затруднённым глотанием возможно растворение содержимого капсул в одной чайной ложке яблочного пюре непосредственно перед приёмом.

Впервые выявленный Ph+ ХМЛ в хронической фазе: рекомендован приём нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки (каждые 12 часов).

Ph+ ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб: рекомендуемая доза составляет 400 мг 2 раза в сутки (каждые 12 часов). Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Коррекция дозы при гематологических нежелательных явлениях (нейтропения, тромбоцитопения): требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы; при сохранении цитопении возможно уменьшение дозы нилотиниба до 400 мг 1 раз в сутки.

Коррекция дозы при негематологических нежелательных явлениях: при умеренно выраженных или тяжёлых НЯ терапию прерывают; после разрешения лечение может быть возобновлено в дозе 400 мг 1 раз в сутки. При увеличении активности липазы в 2 раза выше ВГН, концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН или «печёночных» трансаминаз в 5 раз выше ВГН дозу рекомендуется снизить до 400 мг 1 раз в сутки или временно прервать терапию.

Особые группы пациентов: при нарушении функции печени и почек коррекции режима дозирования не требуется. Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей (фарингит, назофарингит, ринит) — Часто

Пневмония, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, герпетическая инфекция, кандидоз, гастроэнтерит — Нечасто

Сепсис, подкожный абсцесс, абсцесс перианальной области, фурункулы, микоз гладкой кожи стоп, реактивация вируса гепатита В — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Папиллома кожи — Часто

Папиллома слизистой оболочки полости рта, парапротеинемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, нейтропения, анемия — Очень часто

Лейкопения, эозинофилия, фебрильная нейтропения, панцитопения, лимфопения — Часто

Тромбоцитемия, лейкоцитоз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Гипертиреоз, гипотиреоз — Нечасто

Вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипофосфатемия (включая снижение фосфора крови) — Очень часто

Снижение аппетита, нарушения водно-электролитного баланса (гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), гипергликемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия — Часто

Подагра, дегидратация, повышение аппетита, дислипидемия — Нечасто

Гиперурикемия, гипогликемия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Депрессия, бессонница, тревожность — Часто

Дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение, периферическая нейропатия, гипестезия, парестезия — Часто

Внутричерепное кровоизлияние, ишемический инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инфаркт мозга, мигрень, потеря сознания (в том числе синкопе), тремор, нарушения концентрации внимания, гиперестезия — Нечасто

Острое нарушение мозгового кровообращения, стеноз базилярной артерии, отёк мозга, неврит зрительного нерва, заторможенность, дизестезия, синдром «беспокойных» ног — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Внутриглазное кровоизлияние, периорбитальный отёк, конъюнктивит, зуд в глазах, синдром «сухого» глаза — Часто

Ухудшение зрения, затуманивание зрения, снижение остроты зрения, отёк век, фотопсия, гиперемия (склер, конъюнктивы, глазного яблока), раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву — Нечасто

Отёк диска зрительного нерва, диплопия, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, хориоретинопатия, аллергический конъюнктивит, заболевания слизистой оболочки глаза — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто

Снижение остроты слуха, боль в ушах, шум в ушах — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Стенокардия, аритмия (атриовентрикулярная блокада, трепетание предсердий и желудочков, экстрасистолия, тахикардия, брадикардия, фибрилляция предсердий), ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT на ЭКГ — Часто

Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, появление шумов в сердце, перикардиальный выпот, цианоз — Нечасто

Нарушения функции желудочков, перикардит, снижение фракции выброса, диастолическая дисфункция, блокада левой ножки пучка Гиса — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления, «приливы» крови — Часто

Гипертонический криз, окклюзия периферических артерий, перемежающаяся хромота, стеноз артерий конечностей, образование гематом, артериосклероз — Нечасто

Геморрагический шок, снижение АД, тромбоз, стеноз периферических артерий — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка в покое и при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония — Часто

Отёк лёгких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания лёгких, плевральная боль, плеврит, боль в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки — Нечасто

Лёгочная гипертензия, хрипы, боль во рту и глотке — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, запор, диарея, рвота, боль в верхней части живота — Очень часто

Дискомфорт в области живота, вздутие живота, диспепсия, дисгевзия, панкреатит, метеоризм — Часто

Желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гастро-эзофагеальный рефлюкс, стоматит, боль в пищеводе, сухость во рту, гастрит, повышение чувствительности зубной эмали — Нечасто

Перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, энтероколит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, гингивит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия (включая увеличение билирубина крови), увеличение активности «печёночных» трансаминаз — Очень часто

Нарушение функции печени — Часто

Гепатит, желтуха, токсическое поражение печени — Нечасто

Холестаз, гепатомегалия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь, кожный зуд, алопеция, сухость кожи — Очень часто

Эритема, повышенное потоотделение в ночное время, экзема, крапивница, гипергидроз, дерматит (аллергический, эксфолиативный и акнеформный), подкожное кровоизлияние, акне — Часто

Эксфолиативная сыпь, припухлость лица, лекарственная сыпь, болезненность кожи, экхимозы — Нечасто

Псориаз, многоформная эритема, узловатая эритема, язва кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, петехии, фоточувствительность, волдыри, киста кожи, гиперплазия сальных желёз, атрофия кожи, изменение цвета кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, гиперкератоз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия — Очень часто

Мышечные спазмы, боль в костях, боль в конечностях, боль в подвздошной области, костно-мышечная боль, боль в спине, боль в шее, боль в боку — Часто

Скованность, мышечная слабость, отёчность суставов — Нечасто

Артрит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Поллакиурия — Часто

Дизурия, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия — Нечасто

Почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Боль в грудной железе, гинекомастия, эректильная дисфункция — Нечасто

Уплотнение грудных желёз, меноррагия, набухание сосков — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Очень часто

Астения, задержка жидкости и отёки, повышение температуры тела, боль в груди (включая некардиогенную), дискомфорт в груди, общее недомогание — Часто

Отёк лица, гравитационные отёки, гриппоподобный синдром, озноб, ощущение изменения температуры тела — Нечасто

Локальный отёк — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение активности «печёночных» трансаминаз, активности липазы крови, концентрации холестерина липопротеинов крови, общего холестерина, триглицеридов крови — Очень часто

Уменьшение концентрации гемоглобина, увеличение активности амилазы, гамма-глутаминтрансферазы, креатинфосфокиназы, щелочной фосфатазы, увеличение концентрации инсулина, уменьшение или увеличение массы тела, уменьшение концентрации глобулинов — Часто

Увеличение активности лактатдегидрогеназы, увеличение концентрации мочевины — Нечасто

Увеличение концентрации тропонинов, неконъюгированного билирубина, уменьшение концентрации инсулина и С-пептида, увеличение концентрации паратгормона — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Сообщалось о единичных случаях намеренной передозировки препаратом, в которых осуществлялся приём неустановленного количества капсул одновременно с алкоголем и другими лекарственными средствами. Отмечалось развитие нейтропении, рвоты и сонливости. Изменений ЭКГ и признаков токсического поражения печени отмечено не было. Во всех случаях отмечалось выздоровление.

Лечение. В случае передозировки нилотинибом необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также применить соответствующую симптоматическую терапию.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном применении с кетоконазолом. Следует избегать одновременного применения нилотиниба с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, телитромицин). При необходимости их применения лечение нилотинибом по возможности приостанавливают; при одновременном применении необходим тщательный индивидуальный контроль для выявления возможного удлинения интервала QTcF.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы CYP3A4 (фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию. При применении нилотиниба с рифампицином системная экспозиция нилотиниба (AUC) снижалась приблизительно на 80 %. Следует рассмотреть возможность терапии альтернативными препаратами.

Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом

Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. При одновременном применении субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус, такролимус, мидазолам и др.) их системная экспозиция может увеличиваться; может потребоваться контроль и коррекция дозы. Системная экспозиция мидазолама при приёме внутрь увеличивалась в 2,6 раза.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы происходит при участии CYP3A4; при их одновременном применении с нилотинибом следует соблюдать осторожность ввиду возможного увеличения их системной экспозиции.

Антиаритмические препараты и другие средства, удлиняющие интервал QT

Не следует применять нилотиниб с антиаритмическими препаратами (амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин, соталол) и другими средствами, удлиняющими интервал QT (хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и др.).

Антикоагулянты (варфарин)

Применение нилотиниба с варфарином (субстрат CYP2C9) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина; нилотиниб можно применять с варфарином без увеличения противосвёртывающего эффекта последнего.

Средства, снижающие кислотность желудочного содержимого (ингибиторы протонной помпы, H₂-блокаторы, антациды)

Растворимость нилотиниба pH-зависима. На фоне эзомепразола снижение всасывания нилотиниба было умеренным (уменьшение C_max и AUC на 27 % и 34 %); при необходимости нилотиниб можно применять с ингибиторами протонной помпы. H₂-блокаторы следует принимать за 10 часов до или через 2 часа после приёма нилотиниба; антациды — за 2 часа до или через 2 часа после приёма нилотиниба.

Лечение должны осуществлять специалисты, имеющие опыт лечения ХМЛ.

Миелосупрессия. Возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии; следует проводить клинический анализ крови каждые 2 недели в течение первых 2-х месяцев терапии, а затем ежемесячно. Миелосупрессия, как правило, обратима.

Удлинение интервала QT и случаи внезапной смерти. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT. Перед началом, через 7 дней после начала и в процессе лечения рекомендуется проводить ЭКГ-исследование. Отмечались случаи (нечасто) внезапной смерти у пациентов с заболеваниями сердца или высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Отмечены случаи окклюзии периферических артерий, ишемической болезни сердца и ишемических цереброваскулярных явлений. Следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы и оценивать факторы риска на всём протяжении терапии.

Задержка жидкости. Нечасто отмечались тяжёлые формы задержки жидкости (выпот в плевральную полость, отёк лёгких, выпот в полость перикарда). При внезапном увеличении массы тела следует провести обследование.

Реактивация вируса гепатита В. Перед началом терапии всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. У носителей возможна реактивация вируса; состояние следует тщательно контролировать во время и в течение нескольких месяцев после терапии.

Контроль лабораторных данных. Рекомендуется определять липидный профиль до начала терапии, через 3 и 6 месяцев и минимум 1 раз в год; оценивать концентрацию глюкозы в плазме до начала лечения; проводить ежемесячный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин). При повышении активности липазы с абдоминальными симптомами приём препарата прекращают с целью исключения панкреатита.

Синдром лизиса опухоли. Перед применением препарата следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенную концентрацию мочевой кислоты.

Пациенты с гастрэктомией в анамнезе. Биодоступность нилотиниба может быть снижена; необходим тщательный контроль состояния.

Некоторые нежелательные реакции препарата, в том числе головокружение или зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от указанных видов деятельности.