Никорандил (Nicorandil)

Никорандил (эфир N-(2-гидроксиэтил)никотинамида и азотной кислоты) — вазодилататор с двойным механизмом действия, вызывающий расслабление гладкомышечных клеток артериальных и венозных сосудов [1, 2]. Обладает способностью открывать АТФ-зависимые калиевые каналы. Посредством активации АТФ-зависимых калиевых каналов никорандил вызывает гиперполяризацию мембран гладкомышечных клеток сосудистой стенки, уменьшает поступление ионов Ca²⁺ в цитозоль, что приводит к релаксации гладких мышц, расширению артерий и снижению посленагрузки. Кроме того, активация АТФ-зависимых калиевых каналов митохондрий приводит к кардиопротективным эффектам за счёт имитирования ишемического прекондиционирования [2]. Благодаря наличию в составе нитратной группы никорандил также расслабляет гладкую мускулатуру (особенно в венозной системе) посредством увеличения внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Это приводит к увеличению объёма ёмкостных кровеносных сосудов и снижению преднагрузки [1, 2]. Никорандил оказывает непосредственное влияние на коронарные артерии (как на неизменённые, так и на стенозированные сегменты), не приводя к развитию феномена «обкрадывания». Снижение конечного диастолического давления и напряжения стенки уменьшает внесосудистый компонент сосудистого сопротивления, что в конечном счёте приводит к улучшению оксигенации и увеличению кровотока в постстенотических областях миокарда [1, 2]. В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что никорандил обладает спазмолитической активностью и устраняет спазм коронарных артерий, вызванный метахолином или норадреналином [1, 2]. Никорандил не оказывает непосредственного влияния на сократительную функцию миокарда. Никорандил не влияет на показатели липидного обмена и метаболизм глюкозы [2].

Всасывание. Никорандил быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 30–60 минут. Абсолютная биодоступность составляет 75 %. Не подвержен эффекту «первого прохождения» через печень. При приёме препарата 2 раза в сутки равновесная концентрация никорандила в плазме крови достигается в течение 4–5 дней [1, 2].

Распределение. После внутривенного введения объём распределения составляет 1,04 л/кг. Никорандил незначительно связывается с белками плазмы крови. Свободная фракция в плазме крови составляет около 75 % [1, 2].

Биотрансформация. Никорандил в основном метаболизируется в печени посредством денитрирования с образованием нескольких метаболитов, не обладающих фармакологической активностью [1, 2].

Элиминация. Элиминация никорандила из плазмы имеет двухфазный характер. В быстрой фазе период полувыведения (T₁/₂) составляет примерно 1 час; в конечной фазе при приёме препарата внутрь в дозе 20 мг 2 раза в сутки T₁/₂ составляет примерно 12 часов. Никорандил выводится почками, преимущественно в виде метаболитов [1, 2].

Особые группы. Не выявлены существенные изменения фармакокинетики никорандила у лиц пожилого возраста, у пациентов с заболеваниями печени или хронической почечной недостаточностью [1, 2].

• Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов в случае недостаточной эффективности, противопоказаний к применению или непереносимости антиангинальных препаратов «первого ряда» (таких, как бета-адреноблокаторы и/или блокаторы «медленных» кальциевых каналов) (Таблетки 10 мг, Таблетки 20 мг [1, 2])

• Гиперчувствительность к никорандилу
• Острый инфаркт миокарда (и в течение 3 месяцев после)
• Кардиогенный шок, коллапс
• Состояние шока, тяжёлая гипотензия, недостаточность функции левого желудочка с низким давлением наполнения или декомпенсация сердечной деятельности [2]
• Одновременное применение с ингибиторами растворимой гуанилатциклазы (такими как риоцигуат)
• Гиповолемия
• Отёк лёгких
• Нестабильная стенокардия [1]
• Хроническая сердечная недостаточность III или IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской академии по изучению заболеваний сердца (NYHA)
• Выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений (ЧСС) менее 50 уд/мин) [1]
• Атриовентрикулярная блокада II и III степени [1]
• Левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения [1]
• Артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 100 мм рт. ст.) [1]
• Одновременный приём ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (силденафил, варденафил, тадалафил)
• Беременность и период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет

• Артериальная гипотензия
• Нарушения ритма сердца
• Атриовентрикулярная блокада I степени
• Стенокардия Принцметала
• Нарушения функции печени и/или почек
• Закрытоугольная глаукома
• Анемия
• Гиперкалиемия
• Одновременное применение с трициклическими антидепрессантами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту) и лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в крови
• Дивертикулярная болезнь кишечника
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Беременность. Опыт применения препаратов никорандила у беременных ограничен или отсутствует. Исследования на животных не продемонстрировали прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной функции. В качестве меры предосторожности препарат не следует применять во время беременности; беременность является противопоказанием к применению [1, 2].

Лактация. Исследования на животных показали, что никорандил выделяется в небольших количествах в грудное молоко. Неизвестно, экскретируется ли никорандил в грудное молоко человека, в связи с чем применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано [1, 2].

В источниках сведения о влиянии никорандила на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной функции [1, 2].

Таблетки 10 мг и 20 мг (взрослые): внутрь, не разжёвывая, запивая водой, независимо от времени приёма пищи. Препарат обычно назначается в дозе от 10 до 20 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) [1]; по данным другого источника — 2–3 раза в сутки [2]. Рекомендуемая начальная доза никорандила — 10 мг 2 раза в сутки. У пациентов, склонных к головной боли, начальная доза препарата может быть уменьшена до 5 мг 2 раза в сутки. Эффективная терапевтическая доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от тяжести симптомов заболевания, ответа на лечение и переносимости. Максимальная суточная доза никорандила составляет 80 мг (40 мг 2 раза в сутки утром и вечером) [1, 2].

Пациенты пожилого возраста: особые требования к режиму дозирования отсутствуют, рекомендуется применять препарат в наименьшей эффективной дозе [1, 2].

Пациенты с нарушением функции печени и/или почек: коррекция дозы препарата не требуется [1, 2].

Дети: безопасность и эффективность применения никорандила у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [1].

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — очень часто

Головокружение — часто

Нарушения со стороны органа зрения

Язва роговицы, язва конъюнктивы, конъюнктивит — очень редко

Диплопия — частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Увеличение частоты сердечных сокращений — часто

Нарушения со стороны сосудов

Расширение сосудов кожи с ощущением «прилива жара» — часто

Снижение артериального давления — нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, неприятные ощущения в желудке, ректальное кровотечение — часто

Язва слизистой полости рта — нечасто

Гастроинтестинальные язвы (стоматит, афтозный стоматит, язва слизистой полости рта, язва языка, язва тонкого кишечника, язва толстого кишечника, анальная язва) — редко

Боль в животе — очень редко

Желудочно-кишечное кровотечение — частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения функции печени (гепатит, холестаз или желтуха) — очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд, кожная сыпь — редко

Ангионевротический отёк — нечасто/очень редко

Изъязвления кожи и слизистых оболочек (преимущественно перианальные язвы, генитальные язвы и парастомальные язвы) — очень редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — нечасто/редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Ощущение слабости — часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно) [1, 2].

Симптомы. Ожидаемыми проявлениями острой передозировки никорандила являются периферическая вазодилатация, выраженное снижение АД и рефлекторная тахикардия [1, 2].

Лечение. Рекомендуется контроль показателей сердечно-сосудистой системы и общие вспомогательные мероприятия (например, перевод пациента в положение «лёжа» с поднятыми ногами или с опущенным головным концом кровати). При отсутствии эффекта рекомендуется восполнение объёма циркулирующей плазмы внутривенным введением плазмозамещающих растворов. В случае развития жизнеугрожающих состояний возможно применение вазопрессоров [1, 2].

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5

Одновременное применение никорандила с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (силденафил, варденафил, тадалафил) противопоказано в связи с риском развития тяжёлой артериальной гипотензии [1, 2].

Ингибиторы растворимой гуанилатциклазы

Одновременное применение никорандила с ингибиторами растворимой гуанилатциклазы (такими, как риоцигуат) противопоказано, так как может привести к выраженному снижению АД [1, 2].

Препараты, снижающие артериальное давление

Никорандил в терапевтических дозах может снижать АД. При одновременном применении никорандила с гипотензивными препаратами или другими лекарственными средствами, снижающими АД (например, вазодилататорами, трициклическими антидепрессантами, алкоголем), возможно усиление антигипертензивного действия. Дапоксетин следует с особой осторожностью назначать одновременно с никорандилом из-за возможности развития ортостатической гипотензии. При одновременном применении никорандила с сапроптерином возможно снижение артериального давления ниже нормы [2].

Глюкокортикостероиды

Описаны случаи перфорации органов ЖКТ при совместном применении никорандила и глюкокортикостероидов. В случае необходимости одновременного назначения никорандила и кортикостероидов следует соблюдать особую осторожность [1, 2].

Нестероидные противовоспалительные препараты

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП (в том числе ацетилсалициловую кислоту как в противовоспалительных, так и в кардиопротективных дозах), повышен риск развития тяжёлых осложнений со стороны органов ЖКТ, таких как желудочно-кишечные язвы, перфорация и кровотечение [1, 2].

Лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в крови

Следует соблюдать осторожность при применении никорандила в сочетании с лекарственными средствами, которые могут повышать содержание калия в крови (риск развития гиперкалиемии) [1, 2].

Нитраты

В связи с тем, что молекула никорандила содержит нитратную группу, следует проявлять осторожность при совместном назначении с нитратами в связи с возможностью потенцирования антигипертензивного действия. Имеющийся клинический опыт свидетельствует о том, что нитраты в форме таблеток с пролонгированным высвобождением при одновременном применении с никорандилом не влияют на клиническую переносимость последнего [1, 2].

Прочие взаимодействия

Циметидин (ингибитор изоферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5 системы цитохрома P450) и рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4) не оказывают существенного влияния на метаболизм никорандила. Никорандил не влияет на фармакодинамику варфарина и аценокумарола. В клинических исследованиях не были выявлены фармакодинамические и/или фармакокинетические взаимодействия никорандила с бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, дигоксином, комбинацией дигоксина с фуросемидом, аценокумаролом, рифампицином и циметидином [1, 2].

Изъязвления и язвы. При применении препаратов никорандила описано возникновение изъязвлений (язв) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кожи и слизистых оболочек [1, 2].

Язвенные поражения ЖКТ. Изъязвления, связанные с приёмом никорандила, могут возникать в разных отделах ЖКТ у одного и того же пациента. Язвы резистентны к лечению и, в большинстве случаев, заживают только после отмены никорандила. В случае появления изъязвлений (язв) органов ЖКТ приём препарата должен быть немедленно прекращён. Медицинские работники должны быть осведомлены о важности своевременной диагностики язв, вызванных никорандилом, и быстрого прекращения приёма препарата в случае возникновения таких язв. Изъязвления (язвы) могут появиться как вскоре после начала приёма никорандила, так и через несколько лет после начала лечения. Есть сообщения о развитии желудочно-кишечного кровотечения как осложнения язвенных поражений органов ЖКТ при приёме никорандила. Пациенты, одновременно принимающие ацетилсалициловую кислоту или НПВП, имеют повышенный риск развития таких тяжёлых осложнений, как желудочно-кишечное кровотечение. При прогрессировании язв могут возникать перфорация, свищи или абсцессы. Пациенты с дивертикулярной болезнью кишечника имеют особенно высокий риск образования свищей или перфорации кишечника при приёме препаратов никорандила. Описаны случаи перфорации органов ЖКТ при одновременном применении никорандила и глюкокортикостероидов [1, 2].

Изъязвления глаз. Описаны очень редкие случаи конъюнктивита, конъюнктивальной язвы и язвы роговицы, связанные с применением никорандила. Пациенты должны быть предупреждены о симптомах поражения роговицы и необходимости контролировать состояние глаз. В случае появления изъязвлений (язв) роговицы приём препарата необходимо прекратить [1, 2].

Артериальная гипотензия. Никорандил в терапевтических дозах обладает антигипертензивным действием. Следует с осторожностью применять никорандил в сочетании с другими лекарственными средствами, снижающими АД [1, 2].

Хроническая сердечная недостаточность. В связи с отсутствием опыта клинического применения противопоказано назначение никорандила пациентам с хронической сердечной недостаточностью III–IV ФК по NYHA [1, 2].

Гиперкалиемия. При применении никорандила описаны очень редкие случаи развития тяжёлой гиперкалиемии. Никорандил следует применять с осторожностью в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые могут увеличить содержание калия в крови, особенно у пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью [1, 2].

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Фармакологическое действие никорандила частично обусловлено наличием в составе органической нитратной группы. В результате метаболизма органических нитратов возможно образование нитритов, которые могут вызвать метгемоглобинемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [1, 2].

Никорандил, как и другие сосудорасширяющие препараты, может снижать АД, вызывать головокружение и ощущение слабости, и, таким образом, оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Эти эффекты могут усиливаться при одновременном применении с другими лекарственными средствами, снижающими АД (например, вазодилататорами, трициклическими антидепрессантами). Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1, 2].