Нетупитант + Палоносетрон (Netupitantum + Palonosetronum)

Механизм действия. Препарат представляет собой фиксированную комбинацию двух действующих веществ, действующих на разные рецепторные механизмы рвотного рефлекса: нетупитанта — селективного антагониста рецепторов нейрокинина-1 (NK1)/субстанции Р и палоносетрона — антагониста рецептора 5-НТ₃.

Палоносетрон является антагонистом рецептора 5-НТ₃, обладающим высоким сродством с этим рецептором и не имеющим сродства или имеющим слабое сродство с другими рецепторами. Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ₃-рецепторы, расположенные на чувствительных волокнах блуждающего нерва, вызывая рвотный рефлекс. Отсроченная рвота была связана с активацией рецепторов нейрокинина-1 (NK1) семейства тахикининов (широко распространенных в центральной и периферической нервной системе) веществом Р. Как показали исследования in vitro и in vivo, нетупитант подавляет реакции, опосредованные субстанцией Р. Было показано, что нетупитант проникает через гематоэнцефалический барьер и оккупирует 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % и 76,0 % NK1-рецепторов в стриатуме через 6, 24, 48, 72 и 96 часов соответственно после введения 300 мг нетупитанта. Клиническая эффективность и безопасность. В двух отдельных опорных исследованиях было показано, что пероральный прием комбинации нетупитанта и палоносетрона в сочетании с дексаметазоном предотвращает острую и отсроченную тошноту и рвоту при высоко- и умеренно эметогенной химиотерапии рака. Исследование высокоэметогенной химиотерапии (HEC). В мультицентровом, рандомизированном, параллельном, двойном слепом, контролируемом клиническом исследовании с участием 694 пациентов эффективность и безопасность перорального приема однократной дозы комбинации нетупитанта и палоносетрона сравнили с однократной пероральной дозой палоносетрона у онкологических больных, проходивших курс химиотерапии, включавший цисплатин (средняя доза — 75 мг/м²). Эффективность комбинации оценивали у 135 пациентов, которые получали однократную пероральную дозу (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг), и у 136 пациентов, которые получали перорально только палоносетрон 0,5 мг. Схемы лечения в исследовании HEC: группа комбинации — нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг и дексаметазон 12 мг в день 1, в дни 2–4 — дексаметазон 8 мг 1 раз в сутки; группа палоносетрона — палоносетрон 0,5 мг и дексаметазон 20 мг в день 1, в дни 2–4 — дексаметазон 8 мг 2 раза в сутки. Первичной конечной точкой эффективности была частота полного ответа (ПО) (определяемого как отсутствие эпизодов рвоты, отсутствие необходимости применения медикаментозного лечения) в течение 120 часов (полная фаза) после начала применения высокоэметогенной химиотерапии. Острая фаза — 0–24 часа, отложенная фаза — 25–120 часов, полная фаза — 0–120 часов после терапии цисплатином. Результаты исследования HEC (комбинация нетупитанта и палоносетрона, N = 135, против палоносетрона 0,5 мг, N = 136):

• первичная конечная точка — полный ответ в полной фазе: 89,6 % против 76,5 % (p = 0,004);
• полный ответ в острой фазе: 98,5 % против 89,7 % (p = 0,007); в отложенной фазе: 90,4 % против 80,1 % (p = 0,018);
• отсутствие рвоты в острой фазе: 98,5 % против 89,7 % (p = 0,007); в отложенной фазе: 91,9 % против 80,1 % (p = 0,006); в полной фазе: 91,1 % против 76,5 % (p = 0,001);
• отсутствие выраженной тошноты в острой фазе: 98,5 % против 93,4 % (p = 0,050); в отложенной фазе: 90,4 % против 80,9 % (p = 0,004); в полной фазе: 89,6 % против 79,4 % (p = 0,021).

Исследование умеренно эметогенной химиотерапии (MEC). В мультицентровом, рандомизированном, параллельном, двойном слепом, активно контролируемом исследовании превосходства эффективность и безопасность однократной пероральной дозы комбинации (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) сравнили с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг у онкологических больных, получающих первый цикл химиотерапии с антрациклинами и циклофосфамидами для лечения солидных злокачественных опухолей. Во время проведения исследования антрациклино-циклофосфамидная терапия считалась умеренно эметогенной. В последних руководствах она признана высокоэметогенной. Все пациенты получали однократную пероральную дозу дексаметазона. Схемы лечения в исследовании MEC: группа комбинации — нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг и дексаметазон 12 мг в день 1, в дни 2–3 противорвотная терапия отсутствовала; группа палоносетрона — палоносетрон 0,5 мг и дексаметазон 20 мг в день 1, в дни 2–3 противорвотная терапия отсутствовала. После завершения первого цикла у пациентов была возможность принять участие в продленном мультицикловом исследовании, получая такое же лечение, как в первом цикле. Предварительно установленного ограничения на количество повторных последовательных циклов для любого пациента не было. Всего 1450 пациентов получали исследуемые лекарственные препараты (комбинация нетупитанта и палоносетрона n = 725; палоносетрон n = 725). Из них 1438 пациентов (98,8 %) завершили первый цикл и 1286 (88,4 %) пациентов продолжили участие в многоцикловом исследовании. Всего 907 пациентов (62,3 %) завершили многоцикловое исследование; максимальное количество циклов было 8. Всего 724 пациента (99,9 %) получали терапию циклофосфамидом. Все пациенты дополнительно получали доксорубицин (68,0 %) или эпирубицин (32,0 %). Первичной конечной точкой эффективности была частота ПО в отложенной фазе — 25–120 часов после начала применения химиотерапии. Результаты исследования MEC, цикл 1 (комбинация нетупитанта и палоносетрона, N = 724, против палоносетрона 0,5 мг, N = 725):

• первичная конечная точка — полный ответ в отложенной фазе: 76,9 % против 69,5 % (p = 0,001);
• полный ответ в острой фазе: 88,4 % против 85,0 % (p = 0,047); в полной фазе: 74,3 % против 66,6 % (p = 0,001);
• отсутствие рвоты в острой фазе: 90,9 % против 87,3 % (p = 0,025); в отложенной фазе: 81,8 % против 75,6 % (p = 0,004); в полной фазе: 79,8 % против 72,1 % (p < 0,001);
• отсутствие выраженной тошноты в острой фазе: 87,3 % против 87,9 % (различия статистически не значимы); в отложенной фазе: 76,9 % против 71,3 % (p = 0,014); в полной фазе: 74,6 % против 69,1 % (p = 0,020).

Пациенты продолжали участие в мультицикловом исследовании до 7 дополнительных циклов химиотерапии. Противорвотное действие комбинации поддерживалось на протяжении повторных циклов у тех пациентов, которые продолжали прием препарата в каждом из циклов. Влияние тошноты и рвоты на жизнь пациентов оценивалось с помощью опросника функциональной оценки качества жизни — рвота (FLIE). Доля пациентов с отсутствием общего влияния на повседневную жизнь составляла на 6,3 % выше (p = 0,005) в группе комбинации нетупитанта и палоносетрона (78,5 %), чем в группе палоносетрона (72,1 %). Мультицикловое исследование безопасности у пациентов, получающих высокоэметогенную или умеренно эметогенную химиотерапию. В отдельном исследовании 413 пациентов, прошедшие начальный и повторные циклы химиотерапии (в том числе на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения либо комбинации нетупитанта и палоносетрона (n = 309), либо апрепитанта и палоносетрона (n = 104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов.

Всасывание. Нетупитант. Данные по абсолютной биодоступности нетупитанта у человека отсутствуют. По данным двух исследований с внутривенным введением нетупитанта, биодоступность у человека составляет более 60 %. В исследованиях с применением однократных пероральных доз нетупитант определяли в плазме крови от 15 минут и до 3 часов после введения. Изменение концентрации препарата в плазме крови представляет собой процесс поглощения первого порядка и достигает Cmax примерно через 5 часов. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение Cmax и AUC для доз от 10 мг до 300 мг. У 82 здоровых добровольцев, принимающих однократную пероральную дозу нетупитанта 300 мг, Cmax составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) — 5,25 часов, AUC — 15 032 ± 6858 нг/мл. В обобщенном анализе у женщин наблюдалось более сильное влияние нетупитанта по сравнению с мужчинами: регистрировалось 1,31-кратное увеличение Cmax и 1,02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1,36 раза периода полувыведения. AUC0–∞ и Cmax нетупитанта увеличились в 1,1 и 1,2 раза соответственно после употребления пищи с высоким содержанием жиров.

Палоносетрон. При приеме внутрь палоносетрон хорошо всасывается, его абсолютная биодоступность достигает 97 %. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение Cmax и AUC0–∞ были пропорциональны дозе в диапазоне от 3,0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев. У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона внутрь, Cmax составляет 0,81 ± 1,66 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), Tmax — 5,1 ± 1,7 часов. У пациентов женского пола (n = 18) средняя AUC была на 35 % выше, а средняя Cmax — на 26 % выше, чем у пациентов мужского пола (n = 18). У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона за один час до химиотерапии, Cmax составляет 0,93 ± 0,34 нг/мл, Tmax — 5,1 ± 5,9 часов. AUC у онкобольных была на 30 % выше, чем у здоровых добровольцев. Пища с высоким содержанием жира не влияла на Cmax и AUC при пероральном приеме палоносетрона.

Распределение. Нетупитант. При однократном пероральном приеме нетупитанта 300 мг онкобольными распределение нетупитанта характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20,5 л/ч и большим объемом распределения в центральном отсеке (486 л). Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов М1 и М3 с белками плазмы человека > 99 % при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на > 97 % связан с белками плазмы.

Палоносетрон. Палоносетрон имеет объем распределения около 8,3 ± 2,5 л/кг. Около 62 % палоносетрона связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Нетупитант. Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме нетупитанта в дозе 30 мг и выше (производное дезметила — M1, производное N-оксида — М2, производное ОН-метила — М3). Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 и — в меньшей степени — CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта внутрь, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0,13 до 0,49 в течение 96 часов после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя Cmax составляла примерно 11 %, 47 % и 16 % исходного вещества для M1, M2 и M3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14 %), тогда как AUC М1 и М3 составляла примерно 29 % и 33 % исходного вещества соответственно. Метаболиты М1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели животных, где М3 был наиболее активным, а М2 — наименее активным.

Палоносетрон. Палоносетрон выводится несколькими путями: примерно 50 % метаболизируется с образованием двух основных метаболитов — N-оксида-палоносетрона и 6-S-гидроксипалоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1 % антагонистической активности палоносетрона в отношении 5-НТ₃-рецепторов. Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP2D6 и — в меньшей степени — CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические параметры несущественно отличаются между слабыми и сильными метаболизаторами субстратов CYP2D6.

Элиминация. Нетупитант. При приеме однократной дозы нетупитант выводится из организма мультиэкспоненциальным путем со средним периодом полувыведения, составляющим 88 часов у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным методом выведения веществ, связанных с нетупитантом. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1 %; в общей сложности 3,95 % и 70,7 % от радиоактивной дозы восстанавливались в моче и кале соответственно. Примерно половина радиоактивности при приеме внутрь нетупитанта [¹⁴C] восстанавливалась из мочи и кала в течение 120 часов после введения. Выведение обоими путями, по оценкам, было завершено на 29–30-й день после введения дозы.

Палоносетрон. При однократном пероральном приеме дозы [¹⁴C]-палоносетрона 0,75 мг шестью здоровыми добровольцами от 85 % до 93 % от общей радиоактивности выводились с мочой, и от 5 % до 8 % выводились с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40 % от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали капсулы палоносетрона 0,5 мг, конечный период полувыведения (t½) палоносетрона составлял 37 ± 12 часов (в среднем ± стандартное отклонение), и у онкобольных t½ составлял 48 ± 19 часов. После однократного внутривенного введения приблизительно 0,75 мг палоносетрона общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160 ± 35 мл/ч/кг (среднее ± стандартное отклонение), а почечный клиренс составил 66,5 ± 18,2 мл/ч/кг.

Особые группы. Почечная недостаточность. Нетупитант: специальных исследований для оценки воздействия нетупитанта на пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В исследовании ADME менее 5 % всех соединений, родственных нетупитанту, выводилось из организма с мочой и менее 1 % дозы нетупитанта выводилось в неизмененном виде с мочой, поэтому любое накопление нетупитанта или метаболитов после приема однократной дозы незначительно. Кроме того, фармакокинетическое исследование популяции не показало корреляцию между фармакокинетическими параметрами нетупитанта и маркерами дисфункции почек. Палоносетрон: почечная недостаточность легкой и средней степени существенно не влияет на фармакокинетические параметры палоносетрона. Общее системное воздействие палоносетрона, введенного внутривенно больным с почечной недостаточностью тяжелой степени, по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28 %. В фармакокинетическом исследовании популяции пациенты со сниженным клиренсом креатинина также имели пониженный клиренс палоносетрона, но это снижение не привело к существенному изменению воздействия палоносетрона. Таким образом, комбинацию можно принимать пациентам с почечной недостаточностью без корректировки дозы. Влияние нетупитанта и палоносетрона не оценивалось у больных с терминальной стадией почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность. Нетупитант: максимальные концентрации и общее влияние нетупитанта были увеличены у пациентов с легкой (n = 8), умеренной (n = 8) и тяжелой (n = 2) степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами, хотя индивидуальная изменчивость регистрировалась у пациентов с печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев. Воздействие нетупитанта (Cmax, AUC0–t и AUC0–∞) по сравнению с соответствующими здоровыми добровольцами было на 11 %, 28 % и 19 % выше при легкой и на 70 %, 88 % и 143 % выше при печеночной недостаточности средней степени соответственно. Таким образом, коррекция дозировки для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Существуют ограниченные данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (согласно классификации Чайлд — Пью ≥ 9). Палоносетрон: печеночная недостаточность существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению со здоровыми добровольцами. В то время как конечный период полувыведения и среднее системное воздействие палоносетрона увеличиваются у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, снижение дозы не требуется.

Пол. У женщин по сравнению с мужчинами выше экспозиция обоих компонентов (данные приведены выше в подразделе «Всасывание»).

• Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина (у взрослых) (Капсулы 300 мг + 0,5 мг)
• Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных проведением умеренно эметогенной химиотерапии (у взрослых) (Капсулы 300 мг + 0,5 мг)

• Гиперчувствительность к нетупитанту или палоносетрону.
• Беременность.

• Возраст старше 75 лет (в связи с длительным периодом полураспада активных веществ и ограниченным опытом применения у данной группы пациентов).
• Печеночная недостаточность тяжелой степени (значение по классификации Чайлд — Пью ≥ 9): ограниченные данные, возможно усиленное воздействие нетупитанта.
• Удлинение интервала QT или риск его развития: личный или семейный анамнез удлинения интервала QT, электролитные нарушения, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмия, нарушения проводимости; одновременный прием антиаритмических лекарственных средств или других лекарственных средств, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитов.
• Запор или признаки подострой непроходимости кишечника (требуется наблюдение после приема препарата).
• Одновременный прием внутрь активных веществ с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются главным образом через CYP3A4 (циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил, хинидин).
• Одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола).
• Одновременный прием других серотонинергических лекарственных средств, включая СИОЗС и СИОЗСН (риск серотонинового синдрома).
• Одновременный прием субстратов P-гликопротеина (дигоксин, дабигатран, колхицин) и пероральных субстратов UGT2B7 (зидовудин, вальпроевая кислота, морфин).

Беременность. Женщины с детородным потенциалом не должны быть беременными или должны избегать наступления беременности во время лечения. Перед началом лечения всем женщинам в пременопаузе следует провести тест на беременность. Женщины с детородным потенциалом должны применять эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после лечения.

Нетупитант: данных о применении у беременных нет. Исследования на животных показали токсическое воздействие нетупитанта на репродуктивную функцию, включая развитие тератогенного эффекта у кроликов. Палоносетрон: данных о применении у беременных нет. Исследования на животных не показали прямого или возможного токсического воздействия палоносетрона на репродуктивную функцию. Таким образом, применение препарата во время беременности противопоказано.

Лактация. Неизвестно, проникают ли в грудное молоко палоносетрон или нетупитант. Не исключен риск для новорожденного. Не следует применять препарат в период грудного вскармливания. Кормление грудью должно быть прекращено во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы.

Нетупитант. В исследованиях на животных не наблюдалось влияния на фертильность.

Палоносетрон. В исследовании на крысах наблюдалась дегенерация сперматогенного эпителия.

Капсулы 300 мг + 0,5 мг (взрослые): одну капсулу принять примерно за один час до начала каждого цикла химиотерапии. Препарат принимают внутрь. Капсулу необходимо проглатывать целиком и не вскрывать, поскольку она содержит 4 отдельных фармацевтических компонента, которые следует принимать одновременно. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза дексаметазона для приема внутрь должна быть снижена примерно на 50 % при одновременном применении с препаратом.

Лица пожилого возраста: коррекция дозы не требуется. Пациенты старше 75 лет должны принимать данный препарат с осторожностью в связи с длительным полураспадом активных веществ и ограниченным опытом применения у данной группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется. Почечная экскреция для нетупитанта незначительна. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени фармакокинетические параметры палоносетрона существенно не меняются. Общее системное воздействие при внутривенном введении палоносетрона пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28 %. Фармакокинетика палоносетрона и нетупитанта не изучалась у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые нуждаются в гемодиализе; данные по эффективности и безопасности у таких пациентов недоступны. Поэтому следует избегать применения препарата у данных пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью: коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени не требуется (значение по классификации Чайлд — Пью 5–8). Существуют ограниченные данные у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (значение по классификации Чайлд — Пью ≥ 9). Так как использование препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности может быть связано с усиленным воздействием нетупитанта, препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Дети: безопасность и эффективность препарата в капсулах у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Цистит — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Нечасто

Лейкоцитоз — Нечасто

Лейкопения — Редко

Лимфоцитоз — Редко

Повышение числа нейтрофилов — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Нечасто

Гипокалиемия — Редко

Психические нарушения

Бессонница — Нечасто

Острый психоз — Редко

Изменение настроения — Редко

Расстройства сна — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Нечасто

Гипестезия — Редко

Сонливость — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Редко

Помутнение в поле зрения — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто

Тиннитус — Редко

Нарушения со стороны сердца

Атриовентрикулярная блокада 1 степени — Нечасто

Кардиомиопатия — Нечасто

Нарушение проводимости — Нечасто

Тахикардия — Нечасто

Удлинение интервала QT на ЭКГ — Нечасто

Аритмия — Редко

Атриовентрикулярная блокада II степени — Редко

Блокада левой ножки пучка Гиса — Редко

Блокада правой ножки пучка Гиса — Редко

Недостаточность митрального клапана — Редко

Ишемия миокарда — Редко

Желудочковые экстрасистолы — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — Нечасто

Приливы крови — Редко

Гипотензия — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Икота — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Часто

Вздутие живота — Нечасто

Боль в животе — Нечасто

Диарея — Нечасто

Диспепсия — Нечасто

Метеоризм — Нечасто

Тошнота — Нечасто

Сухость во рту — Редко

Дисфагия — Редко

Отрыжка — Редко

Геморрой — Редко

Обложенный язык — Редко

Рвота — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз — Нечасто

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови — Нечасто

Повышение уровня билирубина в крови — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Эритема — Редко

Зуд — Редко

Сыпь — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Редко

Боль в конечностях — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Часто

Астения — Нечасто

Ощущение жара — Редко

Некардиальная боль в грудной клетке — Редко

Неестественный вкус продукта — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня креатинина в крови — Нечасто

Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови — Редко

Повышение уровня креатинфосфокиназы МВ в крови — Редко

Повышение уровня мочевины в крови — Редко

Депрессия сегмента ST на ЭКГ — Редко

Отклонение от нормы сегмента ST-T на ЭКГ — Редко

Повышение уровня миоглобина в крови — Редко

Повышение уровня тропонина — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Основываясь на опыте применения у здоровых людей, получавших нетупитант внутрь в дозе 600 мг в комбинации с палоносетроном в дозе 1,50 мг, потенциальными острыми симптомами передозировки являются головная боль, головокружение, запор, беспокойство, учащенное сердцебиение, эйфория и боль в ногах.

Лечение. В случае передозировки прием лекарственного средства следует прекратить и обеспечить общее поддерживающее лечение и наблюдение. Из-за противорвотной активности нетупитанта и палоносетрона рвота, вызванная лекарственным препаратом, может быть неэффективной. Исследования диализа не проводились. Однако ввиду высокого объема распределения нетупитанта и палоносетрона диализ в случае передозировки может быть неэффективен.

Дексаметазон

Одновременное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1 — 20 мг, дни 2–4 — по 8 мг 2 раза в сутки) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки: площадь под кривой дексаметазона — AUC0–24 (день 1), AUC24–36 (день 2), AUC84–108 и AUC84–∞ (день 4) — увеличилась в 2,4 раза при одновременном применении с нетупитантом 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном. Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50 % при одновременном пероральном применении с препаратом.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном

Препарат может увеличить концентрацию в плазме крови сопутствующих лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4. Нетупитант является субстратом и умеренным ингибитором CYP3A4 при введении 300 мг. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих внутрь активные вещества с узким терапевтическим диапазоном, которые в основном метаболизируются CYP3A4, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

Мидазолам и другие бензодиазепины

Концентрация мидазолама в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась примерно в 2,4 раза. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов в плазме крови, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам), должен учитываться при одновременном назначении.

Эритромицин

Концентрация эритромицина в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась примерно в 1,3 раза. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным.

Противоопухолевые лекарственные средства (доцетаксел, этопозид, иринотекан, циклофосфамид)

Концентрация доцетаксела и этопозида увеличилась на 37 % и 21 % соответственно при одновременном применении с препаратом. С циклофосфамидом такого эффекта при одновременном приеме с нетупитантом не наблюдалось. Нетупитант является умеренным ингибитором CYP3A4 и может повышать воздействие химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами для CYP3A4, например, доцетаксел. Пациенты должны наблюдаться ввиду повышенной токсичности химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также повлиять на эффективность химиотерапевтических агентов, которым требуется активация посредством метаболизма CYP3A4.

Гормональные контрацептивы

Препарат при одновременном пероральном приеме с 60 мкг этинилэстрадиола и 300 мкг левоноргестрела не оказал существенного влияния на AUC этинилэстрадиола и увеличил AUC левоноргестрела в 1,4 раза. Влияния на эффективность гормональных контрацептивов не наблюдалось. Фармакокинетика нетупитанта и палоносетрона оставалась неизменной.

Ингибиторы CYP3A4

При одновременном применении препарата и других ингибиторов CYP3A4 уровень концентрации нетупитанта в плазме крови может увеличиться. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол). Прием кетоконазола с препаратом увеличил AUC нетупитанта в 1,8 раза и Cmax в 1,3 раза по сравнению с приемом только препарата. Совместное применение с кетоконазолом не влияет на фармакокинетику палоносетрона.

Индукторы CYP3A4

При одновременном применении препарата с лекарственными средствами, которые стимулируют активность CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме крови может быть снижена, и это может привести к снижению эффективности. Одновременного приема с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) следует избегать. Введение рифампицина вместе с препаратом снижало AUC нетупитанта в 5,2 раза и Cmax в 2,6 раза. Одновременное применение с рифампицином не влияло на фармакокинетику палоносетрона.

Серотонинергические лекарственные препараты (СИОЗС и СИОЗСН)

Были сообщения о серотониновом синдроме после одновременного приема 5-HT₃-антагонистов и других серотонинергических лекарственных средств (включая СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам или эсциталопрам, и СИОЗСН, такие как венлафаксин или дулоксетин). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов с серотониновым синдромом.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Поскольку препарат содержит антагонист рецептора 5-HT₃, следует проявлять осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые увеличивают интервал QT, или у пациентов, у которых диагностировалось или может развиться удлинение интервала QT. К ним относятся пациенты, принимающие антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитов.

Субстраты P-гликопротеина и BCRP

Взаимодействие препарата с препаратами, которые являются субстратами P-гликопротеина, маловероятно: нетупитант не является субстратом P-гликопротеина. При введении нетупитанта в день 8 в 12-дневном режиме приема дигоксина изменений в фармакокинетике дигоксина не наблюдалось. Данные in vitro показывают, что нетупитант является ингибитором P-гликопротеина; в исследовании на здоровых добровольцах нетупитант не оказал влияния на концентрацию дигоксина, субстрата P-гликопротеина, однако увеличил Cmax в 1,09 раза [90 % ДИ 0,9–1,31]. Не исключено, что этот эффект мог иметь более выраженное клиническое значение у онкобольных с нарушением функции почек. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме нетупитанта с дигоксином или другими субстратами P-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин. Данные in vitro показывают, что нетупитант ингибирует эффлюкс переносчика белка рака молочной железы (BCRP); клиническая значимость данного эффекта не установлена. Ингибирование BCRP нетупитантом и его метаболитами маловероятно, а в случае его возникновения не имеет большого клинического значения.

Субстраты UGT2B7

Данные in vitro показывают, что нетупитант ингибирует изофермент UGT2B7 (глюкуронидация); масштаб этого явления в клиническом исследовании не представлен. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме нетупитанта с пероральными субстратами этого фермента (например, зидовудином, вальпроевой кислотой, морфином).

Взаимодействие компонентов между собой

Клинически значимых случаев фармакокинетического взаимодействия нетупитанта и палоносетрона при приеме внутрь не наблюдалось. Основываясь на исследованиях in vitro, палоносетрон не подавляет и не стимулирует изоферменты цитохрома P450 в клинически релевантных концентрациях.

Синдром удлиненного интервала QT. Исследование ЭКГ проводилось у взрослых здоровых добровольцев женского и мужского пола, которые принимали нетупитант внутрь по 200 или 600 мг в сочетании с палоносетроном 0,5 мг или 1,5 мг соответственно. Исследование не выявило клинически важных эффектов на параметры ЭКГ: наивысшая точечная оценка плацебо и базовая линия, корректирующая интервал QTc, составила 7,0 мс (односторонний верхний 95 % доверительный предел — 8,8 мс), наблюдаемая через 16 часов после приема сверхтерапевтических доз (600 мг нетупитанта и 1,5 мг палоносетрона). Верхний 95 % доверительный предел точечной оценки плацебо и базовой линии скорректированного QTcI всегда находился в пределах 10 мс на всех временных точках в течение 2 дней после введения исследуемого препарата. Однако, поскольку препарат содержит антагонист рецептора 5-HT₃, следует проявлять осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые увеличивают интервал QT, или у пациентов, у которых диагностировалось или может развиться удлинение интервала QT. Эти условия включают в себя пациентов с личным или семейным анамнезом удлинения интервала QT, с электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями проводимости и пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитов. Гипокалиемия и гипомагниемия подлежат лечению до приема препарата.

Применение по показаниям. Препарат не следует применять для лечения и предотвращения тошноты и рвоты после химиотерапии, если это не связано со следующим курсом химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Следует соблюдать осторожность у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, так как данные для таких пациентов ограничены. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих внутрь одновременно активные вещества, которые метаболизируются главным образом через CYP3A4 и с узким терапевтическим диапазоном.

Запор. Так как палоносетрон может увеличивать время прохождения по толстому кишечнику, пациентов, страдающих от запоров или с признаками подострой непроходимости кишечника, следует наблюдать после приема данного препарата.

Серотониновый синдром. Сообщалось о случаях серотонинового синдрома при применении 5-HT₃-антагонистов в качестве монотерапии либо в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными средствами (в том числе селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата норадреналина и серотонина (ИОЗНС)). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов с серотониновым синдромом.

Химиотерапевтические средства, которые являются субстратами CYP3A4. Нетупитант является умеренным ингибитором CYP3A4 и может повышать воздействие химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами для CYP3A4, например, доцетаксел. Пациенты должны наблюдаться ввиду повышенной токсичности химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также повлиять на эффективность химиотерапевтических агентов, которым требуется активация посредством метаболизма CYP3A4.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика палоносетрона и нетупитанта не изучалась у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые нуждаются в гемодиализе; данные по эффективности и безопасности у таких пациентов недоступны. Поэтому следует избегать применения препарата у данных пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты старше 75 лет должны принимать данный препарат с осторожностью в связи с длительным полураспадом активных веществ и ограниченным опытом применения у данной группы пациентов.

Беременность и контрацепция. Перед началом лечения всем женщинам в пременопаузе следует провести тест на беременность. Женщины с детородным потенциалом должны применять эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после лечения.

Препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Так как препарат может вызывать головокружение, сонливость, усталость, пациенту следует воздержаться от управления транспортными средствами и от работы с механизмами при появлении таких симптомов.