Нетупитант + Палоносетрон (Netupitantum + Palonosetronum)

Серонтониновые 5-HT₃ рецепторы расположены на нервных окончаниях блуждающего нерва на периферии и по центру в триггерной зоне хеморецепторов area postrema. Под воздействием химиотерапии серотонин высвобождается из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника, вызывая дегенеративные изменения в желудочно-кишечном тракте, а также стимулирует рецепторы блуждающего нерва и височно-нижнечелюстного нерва, которые проецируются в медуллярный центр рвоты, и 5-HT₃ рецепторы в area postrema, инициируя рвотный рефлекс, вызывая тошноту и рвоту. Тошнота и рвота также в значительной степени связаны с активацией веществом P рецепторов нейрокинина 1 (NK1) семейства тахикининов (широко распространенных в центральной и периферической нервной системе).

Палоносетрон является высокоспецифичным и селективным антагонистом рецептора серотонина 5-HT 3, который фармакологически связан с другими антагонистами рецептора 5-HT 3, но отличается структурно. Он имеет высокое сродство к рецепторам 5-HT 3, но практически не имеет сродства к другим рецепторам. Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р.

После введения нетупитант достигает Cmax в среднем в течение 5 часов, биодоступность составляет более 60%. После перорального приема образует три метаболита – производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2; производное ОН-метила, М3. Связь нетупитанта и его двух основных метаболитов M1 и М3 с белками плазмы человека составляет более 99% при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 имеет связь с белками плазмы более 97%. Средняя Сmax составляла примерно 11%, 47% и 16% исходного вещества для M1, М2 и М3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14%), тогда как AUC M1 и М3 составляла примерно 29% и 33% исходного вещества, соответственно. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1%; в общей сложности 3.95% и 70.7% от радиоактивной дозы восстанавливались в моче и кале, соответственно. Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме нетупитанта [14С] восстанавливалась в моче и кале в течение 120 ч после введения.

Абсолютная биодоступность палоносетрона достигает достигает 97%. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение Сmax и площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-оо) были пропорциональны дозе в диапазоне от 3.0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев. Связь с белками плазмы составляет около 62%. Палоносетрон выводится несколькими путями: около 50% метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: N-оксида-палоносетрона и 6-8-гидрокси- палоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1% от 5-ПТз активности антагониста палоносетрона. Выводится в большей степени с мочой, а также с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали капсулы палоносетрона 0.5 мг, T1/2 в конечной фазе составлял 37±12 часов (в среднем ± стандартное отклонение), и у онкобольных – T1/2 составлял 48±19 часов. После однократного введения приблизительно 0.75 мг палоносетрона внутривенно, общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160±35 мл/ч/кг (среднее±стандартное отклонение), а почечный клиренс составил 66.5±18.2 мл/ч/кг.

• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина
• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением умеренной химиотерапии

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.
• Детский возраст до 18 лет.
• Беременность.

Следует с осторожностью применять у пациентов со склонностью к увеличению интервала QT

Внутрь, по одной капсуле примерно за один час до начала каждого цикла химиотерапии.

Наиболее распространенные побочные эффекты:

Нарушения со стороны нервной системы: Головная боль

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Запор

Общие нарушения: Усталость

Не зарегистрировано, диализ в случае передозировки может быть неэффективен.

При одновременном применении нетупитанта и других ингибиторов CYP3A4 уровень концентрации нетупитанта в плазме крови может увеличиться. При одновременном применении с лекарственными средствами, которые подавляют активность CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме крови может быть снижена, и это может привести к снижению эффективности.

Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1 – 20 мг, день 2 – 4-8 мг 2 раза в день) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. Поэтому дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50% при одновременном пероральном применении с нетупитантом.

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома с использованием 5-НТ3 антагонистов в качестве монотерапии, либо в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными средствами, (в том числе селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата норадреналина и серотонина (ИОЗНС). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов с серотониновым синдромом.

Следует проявлять осторожность при одновременном приеме с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QT для пациентов, у которых диагностировалось, или может развиться удлинение интервала QT.