Нетакимаб (Netakimab)

Механизм действия. Нетакимаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом, в терапевтических концентрациях специфически связывающим интерлейкин-17А (ИЛ-17А), находящийся непосредственно в тканях или в крови и других биологических жидкостях. ИЛ-17А — провоспалительный цитокин, гиперпродукция которого преимущественно обусловлена активацией Th17-лимфоцитов. В рамках врожденного иммунитета ИЛ-17А выполняет защитную роль. При хронических иммуновоспалительных заболеваниях патологическая активация Th17-лимфоцитов и гиперпродукция ИЛ-17А стимулируют Т-клеточный ответ и усиленную продукцию других медиаторов воспаления: ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), факторов роста (Г-КСФ, ГМ-КСФ) и различных хемокинов.

Фармакодинамические эффекты. Нетакимаб обладает высокой термодинамической константой специфического связывания с ИЛ-17А человека. По данным доклинических исследований специфическое связывание нетакимаба в нормальных тканях человека ограничено тканями легкого, тимуса, лимфатического узла, миндалин, что согласуется с данными об экспрессии ИЛ-17 клетками этих тканей. Применение нетакимаба не сопровождается статистически значимым изменением уровня Т-лимфоцитов и не влияет на уровень и соотношение иммуноглобулинов классов А, G и М. Специфическая противовоспалительная активность нетакимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Нетакимаб дозозависимо ингибирует ИЛ-17А и ФНОα-зависимую продукцию ИЛ-6 на культуре клеток при IC50 40 pM. На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное подкожное введение нетакимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании. У пациентов с псориазом использование нетакимаба сопровождается угасанием явлений воспаления и гиперкератоза в коже, достоверным снижением уровня С-реактивного белка и СОЭ, являющихся маркерами воспаления. У пациентов с активным анкилозирующим спондилитом и псориатическим артритом на фоне применения нетакимаба отмечается уменьшение симптомов воспаления в позвоночнике, энтезисах и суставах, а также быстрое снижение концентрации С-реактивного белка. В ходе клинических исследований препарата при лечении псориаза, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита были зарегистрированы связывающие антитела (САТ) у 2,1 % пациентов, а также нейтрализующие антитела (НАТ) у 0,2 % пациентов, что демонстрирует низкую иммуногенность нетакимаба.

Всасывание. При однократном подкожном введении нетакимаба в дозе 120 мг пациентам с бляшечным псориазом лекарственное средство начинало обнаруживаться в сыворотке крови в течение 0,5–4 часов после введения; максимальная концентрация нетакимаба (Cmax) составляла 15,1 [7,7–19,3] мкг/мл, время её достижения — 144 [72–168] ч, AUC0-168 — 1667,8 [932,2–2270,8] (мкг/мл)·ч. При повторных введениях отмечено накопление нетакимаба в сыворотке крови с ростом концентрации в 1,8–3,6 раза. Максимальная концентрация при многократном введении (Cmax-mult) составляла 33,0 [23,1–44,0] мкг/мл и достигалась (Tmax-mult) через 1680 [672–2016] часов. Нетакимаб характеризуется медленной фазой абсорбции с постепенным линейным нарастанием концентрации в сыворотке крови.

Распределение. Средний общий объем распределения в равновесном состоянии составлял 7,5 л.

Биотрансформация. Нетакимаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому предполагается, что он, как и эндогенные иммуноглобулины, будет деградировать, расщепляясь на небольшие пептиды и аминокислоты, по катаболическому пути.

Элиминация. Характеристики выведения нетакимаба являются типичными для препаратов на основе моноклональных антител: показатели Kel, T1/2, MRT, Cl не зависят от дозы вводимого препарата. Период полувыведения после однократного введения составляет около 16 суток. Средний клиренс нетакимаба при однократном введении в дозе 120 мг пациентам с бляшечным псориазом составил 1,8 л/сутки. Изменение концентрации нетакимаба после его подкожного введения является дозозависимым (значения Cmax, Cmax-mult, AUC0-t находятся в прямой зависимости от дозы).

Особые группы. Фармакокинетические параметры нетакимаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом схожи с таковыми у пациентов с бляшечным псориазом. Фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетические данные у пациентов в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

• Гиперчувствительность к нетакимабу.
• Клинически значимые инфекционные заболевания в острой фазе, включая туберкулез.
• Беременность, грудное вскармливание.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

• Пациенты с хроническими и рецидивирующими инфекциями или анамнестическими указаниями на них.
• Период ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний.
• Недавно проведенная вакцинация живыми вакцинами.
• Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) — нетакимаб не рекомендуется.
• Пациенты с латентным туберкулезом.
• Пациенты с алкогольной/наркотической зависимостью и психическими расстройствами (риск гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий).
• Пациенты в возрасте старше 65 лет (ограниченные данные).
• Иммунизация инактивированными вакцинами во время терапии (проводить с осторожностью).

Беременность. При применении нетакимаба у животных не выявлено отрицательного влияния на репродуктивную функцию, эмбриотоксичности или тератогенных эффектов. Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Препарат противопоказан к применению во время беременности.

Лактация. Нет данных о проникновении нетакимаба в грудное молоко. Учитывая, что иммуноглобулины класса G, к которым относится нетакимаб, при циркуляции в крови матери могут выделяться с грудным молоком, применение в период грудного вскармливания противопоказано. Во избежание негативного воздействия на ребенка следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию, учитывая соотношение риска и пользы для матери и ребенка.

В исследованиях у животных не обнаружено негативного воздействия нетакимаба на фертильность. Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии и на протяжении не менее 12 недель после окончания терапии.

Раствор для подкожного введения 60 мг/мл (взрослые от 18 лет): Препарат вводится подкожно в дозе 120 мг в виде двух подкожных инъекций по 1 мл (60 мг) препарата каждая. Применение должно осуществляться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения соответствующих заболеваний; после обучения возможно самостоятельное введение пациентом при динамическом наблюдении лечащего врача.

Бляшечный псориаз: 120 мг 1 раз в неделю на неделях 0, 1 и 2 (индукция), затем 1 раз каждые 4 недели (начиная с недели 6).

Анкилозирующий спондилит: 120 мг 1 раз в неделю на неделях 0, 1 и 2 (индукция), затем 1 раз каждые 2 недели (начиная с недели 4).

Псориатический артрит: 120 мг 1 раз в неделю на неделях 0, 1 и 2 (индукция), затем каждые 2 недели до недели 10 включительно, далее с недели 14 — 120 мг 1 раз в 4 недели. Пациентам с наличием спондилита или не достигшим клинической эффективности при применении 1 раз в 4 недели возможно назначение препарата 1 раз в 2 недели.

Пропуск дозы. При пропуске очередного введения инъекция должна быть произведена как можно быстрее. Если со времени пропуска прошло не более 3 дней — следующую инъекцию выполняют по текущему графику; если более 3 дней — новый отсчет для даты следующего введения начинают с момента фактически проведенной инъекции.

Способ применения — подкожно. Смешивание препарата с другими лекарственными средствами, введение в виде инфузии строго запрещено.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000).

Симптомы. Клинические данные о передозировке отсутствуют. Максимальная переносимая доза для человека не установлена. В клинических исследованиях явлений дозолимитирующей токсичности не зарегистрировано: при подкожном введении нетакимаба в максимальной дозе 3 мг/кг (195–255 мг для взрослого человека с весом 65–85 кг) патологических отклонений не было выявлено.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.

Базисные противовоспалительные препараты (глюкокортикоиды, метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид). Сведений о наличии неблагоприятных лекарственных взаимодействий нетакимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено. Предполагается, что нетакимаб может усиливать иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов, метотрексата, сульфасалазина, лефлуномида и других базисных противовоспалительных препаратов. Рекомендация: При совместном применении с базисными противовоспалительными препаратами учитывать возможное усиление иммуносупрессии; обеспечить мониторинг признаков инфекций и лабораторных показателей.

Живые вакцины. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения, так как клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Иммунизация инактивированными вакцинами во время терапии должна выполняться с осторожностью.

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введенного препарата в медицинской документации.

Инфекции. Следует соблюдать осторожность при назначении нетакимаба пациентам с хроническими и рецидивирующими инфекциями. Наличие потенциально тяжелых инфекций (ВИЧ, активный гепатит В и/или С, сифилис, туберкулез) относится к противопоказаниям. Учитывая иммуносупрессивное действие, терапия потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования. Необходимо проводить скрининг и оценивать соотношение риска и пользы. При реактивации гепатита В или развитии серьезных инфекций терапия должна быть прекращена и назначена соответствующая этиотропная терапия.

Воспалительные заболевания кишечника. Сообщалось о случаях возникновения или обострения воспалительных заболеваний кишечника. Нетакимаб не рекомендуется пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника; при развитии или обострении признаков и симптомов применение следует прекратить.

Туберкулез. Пациентам с активным туберкулезом терапия противопоказана. Перед назначением и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом лечения.

Реакции гиперчувствительности. Потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. При возникновении анафилактических или других серьёзных аллергических реакций применение следует немедленно прекратить без последующего возобновления и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Вакцинация. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения. Иммунизация инактивированными вакцинами должна выполняться с осторожностью.

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.