Неларабин (Nelarabine)

Неларабин является пролекарством аналога дезоксигуанозина 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г). Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро деметилируется до ара-Г, и затем в результате внутриклеточного фосфорилирования под воздействием дезоксигуанозин-киназы (dGK) и дезоксицитидин-киназы (dCK), образуется его 5-монофосфат, а далее — активный ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки. В цитотоксический эффект неларабина могут вносить вклад и другие механизмы. In vitro было показано, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками [1]. Известно, что неларабин оказывает генотоксическое действие у млекопитающих [1].

Всасывание. Максимальная концентрация (Cmax) ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузии неларабина и в среднем выше, чем Cmax неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузии неларабина в дозе 1500 мг/м² взрослым пациентам средние значения Cmax неларабина и ара-Г составляли 13,9 мкмоль и 115 мкмоль соответственно. Средние значения AUC неларабина и ара-Г составляли 13,5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч соответственно. Внутриклеточная Cmax для ара-ГТФ достигается через 3–25 часов в первые сутки курсового лечения; средние внутриклеточные значения Cmax и AUC ара-ГТФ составляли 95,6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч. У детей после инфузии в течение 1 часа в дозе 400 или 650 мг/м² средние Cmax и AUCinf неларабина в пересчёте на дозу 650 мг/м² составляли 45,0 мкмоль и 38,0 мкмоль/ч, для ара-Г — 60,1 мкмоль и 212 мкмоль/ч [1].

Распределение. Неларабин и ара-Г экстенсивно распределяются в организме. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) у взрослых и детей составлял соответственно 115 л/м² и 89,4 л/м²; кажущийся объём распределения (Vss/F) ара-Г — 44,8 л/м² и 32,1 л/м². Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль. Кумуляции неларабина или ара-Г не отмечено; отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях по схеме «1, 3, 5» с увеличением Cmax и AUC на третий день приблизительно на 50% и 30% соответственно [1].

Биотрансформация. Основным путём биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окисление до мочевой кислоты [1].

Элиминация. Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, период полувыведения составляет 30 минут и 3 часа соответственно. Клиренс неларабина у взрослых и детей составлял соответственно 138 л/ч/м² и 125 л/ч/м² в день 1; кажущийся клиренс ара-Г — 9,5 л/ч/м² у взрослых и 10,8 л/ч/м² у детей. Неларабин и ара-Г выводятся частично почками: среднее количество, выведенное почками, составляло 5,3% и 23,2% от введённой дозы соответственно в течение 24 ч. Точно оценить период полувыведения внутриклеточного ара-ГТФ не представляется возможным в связи с увеличенным периодом его действия [1].

Особые группы. Возраст не влияет на фармакокинетические параметры неларабина и ара-Г; ухудшение функции почек, чаще встречающееся в пожилом возрасте, может замедлять клиренс ара-Г. Пол не влияет на фармакокинетические параметры, однако у женщин средние Cmax и AUC внутриклеточного ара-ГТФ были в 2–3 раза больше по сравнению с мужчинами. Раса не влияет на фармакокинетические параметры. Фармакокинетические данные у пациентов с нарушением функции почек, получающих гемодиализ, не изучены; средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени [1].

• T-клеточный острый лимфобластный лейкоз у пациентов с рефрактерным или рецидивирующим заболеванием после минимум 2 курсов химиотерапии (Раствор для инфузий)
• T-клеточная лимфобластная лимфома у пациентов с рефрактерным или рецидивирующим заболеванием после минимум 2 курсов химиотерапии (Раствор для инфузий)

• Гиперчувствительность к неларабину
• Беременность
• Период грудного вскармливания

• Пациенты с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин — недостаточно данных для рекомендаций по коррекции дозы)
• Пациенты с нарушением функции печени
• Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше — повышенный риск неврологических нежелательных явлений)
• Пациенты, получающие или ранее получавшие интратекальную химиотерапию или краниоспинальную лучевую терапию (риск нейротоксичности)
• Пациенты с риском развития синдрома лизиса опухоли и гиперурикемии
• Пациенты с контролируемым потреблением натрия

Беременность. Применение препарата во время беременности противопоказано. Нет данных по применению препарата во время беременности. Неларабин может оказывать неблагоприятное влияние на плод. В доклинических исследованиях получены данные об увеличении частоты врождённых пороков развития и нарушений развития у животных после применения препарата во время беременности по сравнению с контрольными животными. В случае применения препарата во время беременности или при наступлении беременности на фоне применения препарата следует проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода [1].

Лактация. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Неизвестно, проникает ли неларабин или ара-Г в молоко человека. В связи с тем, что многие лекарственные средства выделяются с молоком, а также учитывая риск неблагоприятного влияния неларабина на младенца, получающего грудное молоко, женщинам, получающим терапию препаратом, рекомендовано отказаться от грудного вскармливания [1].

Неизвестно влияние неларабина на фертильность у человека. Исследований влияния неларабина на фертильность у животных не проводилось. Однако в семенниках и яичниках обезьян, получавших неларабин в/в в суточных дозах до 480 мг/м² (приблизительно 32% от дозы для взрослых пациентов при расчёте на основании площади поверхности тела) последовательно в течение 30 дней, нежелательных эффектов не зарегистрировано [1].

Как и в случае с другими цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, следует использовать надёжные методы контрацепции во время терапии у любого из партнёров, а также в течение минимум 3 месяцев после её окончания. Мужчинам, получающим лечение неларабином, и их половым партнёрам необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения, а также в течение 3 месяцев после окончания терапии [1].

Препарат следует вводить только под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. На фоне терапии необходимо регулярно контролировать показатели общего анализа крови, включая подсчёт тромбоцитов. Препарат предназначен только для в/в введения без предварительного разведения [1].

Раствор для инфузий (взрослые): рекомендуемая доза составляет 1500 мг/м² внутривенно в течение 2 часов в дни 1, 3 и 5 с повторным курсом каждый 21 день [1].

Раствор для инфузий (подростки 16 лет и старше): режим дозирования не отличается от режима дозирования для взрослых. В клинических исследованиях у пациентов в возрасте от 16 до 21 года препарат применяли в дозах 650 мг/м² и 1500 мг/м² со схожей безопасностью и эффективностью; соответствующий режим дозирования устанавливает лечащий врач [1].

Раствор для инфузий (дети и подростки до 16 лет): рекомендуемая доза составляет 650 мг/м² в/в в течение 1 часа последовательно 5 дней (дни 1–5) с повторным курсом каждый 21 день [1].

Коррекция дозы. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести и выше согласно NCI CTCAE. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность [1].

Инфекции и инвазии

Инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, грибковые инфекции — Очень часто

Оппортунистические инфекции (в т.ч. с летальным исходом), прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Синдром лизиса опухоли (взрослые) — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, тромбоцитопения, анемия; фебрильная нейтропения (взрослые), лейкопения (дети) — Очень часто

Фебрильная нейтропения (дети), лейкопения (взрослые) — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия (дети) — Очень часто

Гипокалиемия (взрослые), гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия (дети), анорексия (взрослые) — Часто

Психические нарушения

Спутанность сознания — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Сомноленция, головокружение, гипестезия, парестезия, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль — Очень часто

Амнезия, дисгевзия, нарушение контроля равновесия тела, судороги (включая эпилептический статус, большой эпилептический приступ), атаксия, тремор — Часто

Нарушение со стороны органа зрения

Затуманенность зрения (взрослые) — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия (взрослые) — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка (дети), кашель (взрослые) — Очень часто

Плевральный выпот (взрослые), дистанционные хрипы (взрослые) — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота, рвота, запор (взрослые) — Очень часто

Стоматит, боль в животе (взрослые); диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор (дети) — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Увеличение активности «печёночных» трансаминаз (дети) — Очень часто

Гипербилирубинемия; повышение активности аспартатаминотрансферазы (взрослые) — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия (взрослые) — Очень часто

Мышечная слабость, боль в спине, артралгия, боль в конечностях (взрослые); артралгия, боль в конечностях (дети) — Часто

Рабдомиолиз, увеличение активности креатинфосфокиназы в крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Увеличение концентрации креатинина в крови — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отёки, периферические отёки, повышение температуры тела, боль, повышенная утомляемость, астения (взрослые) — Очень часто

Нарушение походки (взрослые); повышение температуры тела, утомляемость, астения (дети) — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи); частота неизвестна — по данным пострегистрационного наблюдения [1].

Симптомы. Предположительно передозировка препаратом сопровождается симптомами тяжёлой нейротоксичности (включая паралич и кому), миелосупрессией и возможным летальным исходом. При применении в дозах 2200 мг/м² в дни 1, 3 и 5 21-дневного курса терапии у 2 пациентов развилась восходящая сенсорная невропатия 3 степени; по данным магнитно-резонансного исследования у 2 пациентов диагностированы признаки, соответствующие процессу демиелинизации шейного отдела спинного мозга [1].

Лечение. Не существует специфического антидота. Показана симптоматическая терапия в соответствии с надлежащей клинической практикой. Гемодиализ не эффективен [1].

Ингибиторы аденозиндезаминазы (АДА)

Одновременное применение неларабина с ингибиторами аденозиндезаминазы, такими как пентостатин, не рекомендовано. Одновременное применение данных препаратов может приводить к уменьшению эффективности неларабина и/или изменению профиля безопасности обоих препаратов [1].

Живые вакцины

Иммунизация живыми вакцинами потенциально может приводить к развитию инфекции у иммунокомпрометированных пациентов. В связи с вышесказанным проведение вакцинации живыми вакцинами не рекомендовано [1].

Интратекальная химиотерапия и краниоспинальная лучевая терапия

К группе риска развития нейротоксических проявлений потенциально относятся пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или с краниоспинальной лучевой терапией в анамнезе, в связи с чем не рекомендовано одновременное проведение интратекальной терапии или краниоспинальной лучевой терапии [1].

Цитотоксический препарат. Неларабин является активным цитотоксическим препаратом. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами [1].

Неврологические нежелательные явления. При применении препарата отмечено развитие тяжёлых неврологических реакций: изменение сознания (включая тяжёлую сомноленцию, спутанность сознания и кому), реакции со стороны центральной нервной системы (судороги, атаксия, эпилептический статус), периферическая невропатия (от онемения и парестезии до моторной слабости и паралича), а также реакции, ассоциированные с демиелинизацией, и восходящие периферические невропатии, сходные по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором; полное восстановление при прекращении применения препарата отмечено не во всех случаях. Следует тщательно контролировать неврологический статус пациента, и при первых признаках нейротоксичности 2 степени и выше согласно NCI CTCAE применение препарата должно быть прекращено [1].

Гематологические нежелательные явления. Лейкопения, тромбоцитопения, анемия и нейтропения (включая фебрильную нейтропению) ассоциированы с лечением неларабином. Следует регулярно контролировать показатели развёрнутого клинического анализа крови, включая количество тромбоцитов [1].

Синдром лизиса опухоли. Пациентам следует проводить в/в гидратацию в соответствии со стандартной медицинской практикой контроля гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли. У пациентов с риском развития гиперурикемии следует рассмотреть возможность применения аллопуринола [1].

Канцерогенность и мутагенность. Исследования канцерогенности и мутагенности неларабина не проводились, однако известно, что неларабин оказывает генотоксическое действие у млекопитающих [1].

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузии, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению транспортными средствами и работе с механизмами, требующей быстроты психомоторных реакций [1].