Небиволол (Nebivolol)

Механизм действия. Небиволол представляет собой рацемат двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол), сочетающий два фармакологических действия:

• D-небиволол является конкурентным и селективным блокатором бета1-адренорецепторов;
• L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие, связанное с влиянием на систему L-аргинин/оксид азота, и модулирует высвобождение вазодилатирующего фактора оксида азота (NO) из эндотелия сосудов [1, 2].

Фармакодинамические эффекты. Однократный и многократный прием небиволола снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (АД) в покое и при физической нагрузке как у пациентов с нормальным АД, так и у пациентов с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении. В терапевтических дозах небиволол не обладает альфа-адренергическим антагонизмом. Во время краткосрочной и длительной терапии небивололом у пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение общего периферического сопротивления. Несмотря на уменьшение ЧСС, снижение сердечного выброса в покое и при физической нагрузке может быть ограничено из-за увеличения ударного объема. Клиническая значимость этих гемодинамических различий по сравнению с другими блокаторами бета-адренорецепторов полностью не установлена [1]. У пациентов с артериальной гипертензией небиволол увеличивает NO-зависимый сосудистый ответ на ацетилхолин, который снижен у пациентов с эндотелиальной дисфункцией [1, 2]. Клиническая эффективность и безопасность. В плацебо-контролируемом исследовании по изучению заболеваемости и смертности у 2128 пациентов старше 70 лет (средний возраст составлял 75,2 года) со стабильным течением хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной или сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (среднее значение ФВ ЛЖ: 36±12,3 % со следующим распределением: ФВ < 35 % у 56 % пациентов, ФВ между 35 % и 45 % у 25 % пациентов и ФВ больше, чем 45 % у 19 % пациентов), наблюдаемых в среднем в течение 20 месяцев, небиволол, добавленный к стандартной терапии, значительно увеличивал время до возникновения случаев смерти или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам (первичная конечная точка для оценки эффективности) со снижением относительного риска на 14 % (снижение абсолютного риска составило 4,2 %). Снижение относительного риска отмечалось после 6 месяцев лечения и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения (средняя продолжительность – 18 месяцев). Эффективность небиволола в изучаемой популяции не зависела от возраста, пола и ФВ ЛЖ. Снижение смертности от всех причин не достигло статистической значимости по сравнению с плацебо (абсолютное снижение – 2,3 %). Выявлено снижение случаев внезапной смерти у пациентов, получавших небиволол по сравнению с плацебо (4,1 % и 6,6 % соответственно, снижение относительного риска составило 38 %). Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом в фармакологических дозах. У здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на переносимость физических нагрузок. Имеющиеся доклинические и клинические данные не выявили негативного влияния небиволола на эректильную функцию у пациентов с артериальной гипертензией [1, 2].

Всасывание. После приема внутрь небиволол быстро всасывается. Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию, поэтому небиволол можно принимать независимо от приема пищи. Биодоступность небиволола после приема внутрь составляет в среднем 12 % у пациентов с «быстрым» метаболизмом (эффект «первого прохождения») и бывает почти полной у пациентов с «медленным» метаболизмом [1, 2].

Распределение. В плазме крови оба энантиомера небиволола преимущественно связываются с альбумином. Связывание с белками плазмы крови составляет для D-небиволола 98,1 %, для L-небиволола – 97,9 %. В равновесном состоянии и при одинаковых дозах максимальная концентрация неизмененного небиволола в плазме крови у пациентов с «медленным» метаболизмом приблизительно в 23 раза выше, чем у пациентов с «быстрым» метаболизмом. При совместном учете концентраций неизмененного небиволола и его активных метаболитов в плазме крови различие в максимальных концентрациях между «быстрыми» и «медленными» метаболизаторами составляет 1,3–1,4 раза. С учетом различий в скорости метаболизма доза небиволола должна подбираться индивидуально: у пациентов с «медленным» метаболизмом могут применяться более низкие дозы [1, 2].

Биотрансформация. Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов путем алициклического и ароматического гидроксилирования, частичного N-дезалкилирования и глюкуронирования, кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола посредством ароматического гидроксилирования происходит с помощью цитохрома CYP2D6 и подвержен генетическому окислительному полиморфизму [1].

Элиминация. Через неделю после применения небиволола 38 % дозы выводится почками, 48 % – через кишечник. Выведение неизмененного небиволола через почки составляет менее 0,5 % от дозы препарата, принятого внутрь. Период полувыведения (Т1/2) у пациентов с «быстрым» метаболизмом: гидроксиметаболитов – 24 ч, энантиомеров небиволола – 10 ч; у пациентов с «медленным» метаболизмом: гидроксиметаболитов – 48 ч, энантиомеров небиволола – 30–50 ч. У пациентов с «быстрым» метаболизмом плазменный уровень RSSS-энантиомеров (L-небиволола) несколько выше, чем SRRR-энантиомеров (D-небиволола). У пациентов с «медленным» метаболизмом эта разница еще больше.

Равновесная концентрация небиволола в плазме крови у большинства пациентов с «быстрым» метаболизмом достигается в течение 24 ч, а для гидроксиметаболитов – через несколько суток. Плазменные концентрации пропорциональны дозам от 1 мг до 30 мг. Фармакокинетика препарата не зависит от возраста пациента [1, 2].

• Артериальная гипертензия у взрослых старше 18 лет (I10) (Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг)
• Стабильная хроническая сердечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (в составе комбинированной терапии) у пациентов старше 70 лет (I50.0) (Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг)

• Гиперчувствительность к небивололу.
• Печеночная недостаточность (классы В и С по классификации Чайлд – Пью) или нарушения функции печени.
• Острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая внутривенного введения препаратов, обладающих положительным инотропным действием).
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.).
• Синдром слабости синусового узла, включая синоаурикулярную блокаду.
• Атриовентрикулярная (АВ) блокада II и III степени (без электрокардиостимулятора).
• Брадикардия (ЧСС менее 60 уд/мин до начала терапии).
• Нелеченая феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов).
• Метаболический ацидоз.
• Бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе.
• Тяжелые нарушения периферического кровообращения.
• Период грудного вскармливания [2].
• Одновременное применение с флоктафенином, сультопридом.

• Почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).
• Сахарный диабет.
• Гиперфункция щитовидной железы.
• Аллергические заболевания в анамнезе, псориаз.
• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
• Облитерирующие заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно).
• Атриовентрикулярная блокада I степени.
• Стенокардия Принцметала.
• Возраст старше 75 лет.
• Артериальная гипотензия.
• Феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов).
• Хирургические вмешательства и общая анестезия.
• Проведение десенсибилизирующей терапии.
• Беременность.

Беременность. Небиволол обладает фармакологическими свойствами, способными оказывать негативное влияние на течение беременности и/или плод/новорожденного. Для всех препаратов из класса бета-адреноблокаторов характерно снижение плацентарного кровотока, что ассоциируется с увеличением частоты случаев задержки развития плода, внутриутробной смерти, выкидышей или преждевременных родов. Возможно также развитие таких нежелательных явлений, как гипогликемия и брадикардия у плода или новорожденного (предположительно в течение первых 3 дней). В случае необходимости проведения терапии бета-адреноблокаторами отдается предпочтение бета1-селективным препаратам.

Небиволол не должен применяться во время беременности. При беременности небиволол назначают только по жизненно важным показаниям, когда польза для матери превышает возможный риск для плода или новорожденного. Если лечение небивололом необходимо, то нужно проводить наблюдение за маточно-плацентарным кровотоком и ростом плода. В случае отрицательного влияния на течение беременности и плод должна быть рассмотрена возможность альтернативной терапии. Должен проводиться тщательный мониторинг состояния новорожденного. Симптомы гипогликемии и брадикардии обычно можно ожидать в течение первых 3 дней [1, 2].

Лактация. Исследования на животных показали, что небиволол выделяется с грудным молоком. Данные о том, выделяется ли препарат с грудным молоком у человека, отсутствуют. Большинство бета-блокаторов, в особенности липофильные соединения, такие как небиволол и его активные метаболиты, в той или иной степени проникают в грудное молоко. Риск для новорожденных или грудных детей установить невозможно. Поэтому матери, принимающие небиволол, должны прекратить грудное вскармливание [1, 2].

Небиволол не оказывал влияния на фертильность крыс, однако при использовании доз, в 19 и более раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека, отмечалось неблагоприятное воздействие на репродуктивные органы самцов и самок у крыс и мышей. Влияние небиволола на фертильность человека не установлено [1, 2].

Небиволол принимают внутрь, один раз в сутки, желательно в одно и то же время независимо от времени приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетку 2,5 мг, 5 мг или 10 мг можно разделить на две равные части по риске [1, 2].

Артериальная гипертензия (взрослые): средняя суточная доза составляет 5 мг небиволола (2 таблетки по 2,5 мг; 1 таблетка по 5 мг; ½ таблетки по 10 мг). Антигипертензивный эффект развивается через 1–2 недели, в ряде случаев оптимальный эффект достигается лишь спустя 4 недели. Небиволол можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами. Дополнительный антигипертензивный эффект наблюдался только при комбинации небиволола 5 мг с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5–25 мг [1, 2].

Артериальная гипертензия у пациентов с почечной недостаточностью: рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг небиволола в сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 5 мг [1, 2].

Артериальная гипертензия у пациентов с печеночной недостаточностью: данные о применении небиволола ограничены, применение противопоказано.

Артериальная гипертензия у лиц пожилого возраста: у пациентов старше 65 лет рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг небиволола в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг. Учитывая недостаточный опыт применения у пациентов старше 75 лет, следует проявлять осторожность и проводить тщательное обследование таких пациентов [1, 2].

Хроническая сердечная недостаточность (взрослые старше 70 лет): лечение стабильной ХСН должно начинаться с постепенной титрации дозы небиволола до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. У пациентов с ХСН в начале лечения не должно быть эпизодов острой сердечной недостаточности в течение последних 6 недель. Лечащий врач должен иметь достаточный опыт лечения пациентов с ХСН. У пациентов, получающих терапию сердечно-сосудистыми препаратами, включая диуретики и/или дигоксин и/или ингибиторы АПФ и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II, оптимальные дозы данных препаратов должны быть подобраны в течение 2 недель до начала терапии небивололом.

Подбор дозы необходимо осуществлять медленно, с интервалом от 1 до 2 недель между каждым последующим увеличением дозы в зависимости от переносимости: доза, составляющая 1,25 мг небиволола 1 раз в сутки, может быть увеличена сначала до 2,5–5 мг небиволола один раз в сутки, а затем – до 10 мг небиволола один раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 10 мг небиволола.

В начале лечения и при каждом последующем увеличении дозы пациенту следует не менее 2 часов находиться под наблюдением врача, чтобы убедиться, что клиническое состояние остается стабильным (АД, ЧСС, отсутствие нарушений проводимости и симптомов декомпенсации ХСН). При ухудшении течения ХСН или непереносимости препарата рекомендуется сначала снизить дозу небиволола или при необходимости немедленно отменить его. Лечение небивололом стабильной ХСН является, как правило, длительным. Не рекомендуется резкая отмена терапии; если отмена необходима, дозу следует снижать поэтапно, уменьшая ее в два раза с интервалом в одну неделю [1, 2].

Хроническая сердечная недостаточность у пациентов с почечной недостаточностью: специальная коррекция дозы у пациентов легкой и умеренной степени тяжести (СКФ 89–30 мл/мин/1,73 м2) не требуется, титрация до максимальной переносимой дозы осуществляется индивидуально. Опыта применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) нет, применение не рекомендуется [1, 2].

Хроническая сердечная недостаточность у пациентов с печеночной недостаточностью: данные ограничены, применение противопоказано.

Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого возраста: специальная коррекция дозы не требуется, титрация до максимальной переносимой дозы осуществляется индивидуально.

Дети: безопасность и эффективность небиволола у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют, применение у детей и подростков не рекомендуется [1, 2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отек, гиперчувствительность — Частота неизвестна

Психические нарушения

Депрессия, «кошмарные» сновидения — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, парестезия — Часто

Обморок — Очень редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия, сердечная недостаточность, замедление АВ-проводимости — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Выраженное снижение АД, усугубление перемежающейся хромоты — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто

Бронхоспазм — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, запор, диарея — Часто

Диспепсия, метеоризм, рвота — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд, кожная сыпь эритематозного характера — Нечасто

Усугубление течения псориаза — Очень редко

Крапивница — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость, отеки — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Данные о передозировке препарата отсутствуют.

Симптомы. Симптомы передозировки бета-адреноблокаторов: выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность [1, 2].

Лечение. В случае передозировки или развития реакции гиперчувствительности следует обеспечить постоянное наблюдение за пациентом в условиях палаты интенсивной терапии. Рекомендуется контроль концентрации глюкозы в плазме крови. Для предотвращения дальнейшего всасывания препарата из желудочно-кишечного тракта необходимо промывание желудка, прием активированного угля и слабительного средства. Может потребоваться искусственная вентиляция легких. При брадикардии или выраженной ваготонии следует вводить внутривенно (в/в) 0,5–2 мг атропина. При АВ-блокаде (II–III степени) рекомендуется в/в введение бета-адреномиметиков, при их неэффективности следует рассмотреть вопрос об установке электрокардиостимулятора. При выраженном снижении АД и шоке рекомендовано внутривенное введение плазмозамещающих растворов и, при необходимости, катехоламинов. Эффект блокады бета-адренорецепторов может быть нейтрализован посредством медленного в/в введения изопреналина гидрохлорида начиная с дозы около 5 мкг/мин или добутамина начиная с дозы 2,5 мкг/мин, вплоть до достижения необходимого эффекта. При резистентности к терапии изопреналин можно комбинировать с дофамином. В случае отсутствия желаемого эффекта следует рассмотреть возможность внутривенного введения глюкагона из расчета 50–100 мкг/кг массы тела. При необходимости инъекцию следует повторить в течение одного часа, после чего при необходимости провести внутривенную инфузию глюкагона в дозе 70 мкг/кг/час. При сердечной недостаточности лечение начинают с введения сердечных гликозидов и диуретиков, при отсутствии эффекта целесообразно введение допамина, добутамина или вазодилататоров. В случае развития резистентной к лечению брадикардии следует рассмотреть вопрос об установке электрокардиостимулятора. При бронхоспазме применяют бронходилататоры, такие как ингаляционные бета2-адреномиметики короткого действия и/или аминофиллин. Небиволол, вероятно, не будет выводиться при гемодиализе в связи с высокой степенью связывания с белками плазмы крови [1, 2].

Флоктафенин

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять компенсаторные реакции сердечно-сосудистой системы в ответ на развитие артериальной гипотензии или шока, которые могут быть вызваны флоктафенином. Комбинация противопоказана [1, 2].

Сультоприд

Небиволол не следует назначать одновременно с сультопридом, поскольку существует повышенный риск возникновения желудочковой аритмии, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Комбинация противопоказана [1, 2].

Антиаритмические средства I класса

При одновременном применении небиволола с антиаритмическими средствами I класса (например, хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) возможно удлинение времени атриовентрикулярного проведения и усиление отрицательного инотропного действия. Комбинация не рекомендована [1, 2].

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем)

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость и АВ-проводимость. Внутривенное введение верапамила одновременно с бета-адреноблокатором может приводить к тяжелой артериальной гипотензии и АВ-блокаде. Комбинация не рекомендована [1, 2].

Антигипертензивные средства центрального действия

При одновременном применении с антигипертензивными средствами центрального действия (например, клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) возможно ухудшение течения ХСН за счет снижения центрального симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, вазодилатация). Резкая отмена, особенно в случае предыдущего отказа от терапии бета-блокаторами, может увеличить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии. Комбинация не рекомендована [1, 2].

Антиаритмические средства III класса (амиодарон)

При одновременном применении небиволола с антиаритмическими средствами III класса (например, амиодарон) может наблюдаться удлинение времени АВ-проведения. Применять с осторожностью [1, 2].

Лекарственные средства для общей анестезии

Одновременное применение небиволола и лекарственных средств для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии. Необходимо избегать резкой отмены бета-адреноблокаторов. Анестезиолог должен быть проинформирован о приеме пациентом небиволола. Применять с осторожностью [1, 2].

Инсулин и гипогликемические средства для приема внутрь

При одновременном применении небиволола с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь небиволол не влияет на концентрацию глюкозы, однако может маскировать симптомы гипогликемии (ощущение «сердцебиения», тахикардия). Применять с осторожностью [1, 2].

Баклофен и амифостин

При одновременном применении небиволола с баклофеном (миорелаксант) и амифостином (антинеопластический препарат) возможно снижение артериального давления, что требует соответствующей коррекции дозы небиволола. Применять с осторожностью [1, 2].

Сердечные гликозиды

При одновременном применении небиволола и сердечных гликозидов возможно увеличение времени АВ-проведения. В клинических исследованиях не получено данных о наличии взаимодействия двух препаратов. Небиволол не влияет на фармакокинетику дигоксина. Комбинацию следует принимать во внимание [1, 2].

Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда

При одновременном применении небиволола с блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) возможно увеличение риска развития артериальной гипотензии и снижение сократимости левого желудочка у пациентов с ХСН. При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличиваются, однако не влияют на терапевтический эффект. Комбинацию следует принимать во внимание [1, 2].

Трициклические антидепрессанты, барбитураты, производные фенотиазина

При одновременном применении небиволола с трициклическими антидепрессантами, барбитуратами, производными фенотиазина может усиливаться антигипертензивное действие (аддитивный эффект). Комбинацию следует принимать во внимание [1, 2].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

НПВП не влияют на антигипертензивное действие небиволола [1, 2].

Симпатомиметические средства

Симпатомиметические средства могут снижать эффективность бета-адреноблокаторов. Бета-адреномиметики могут вести к неограниченной альфа-адренергической активности симпатомиметических агентов с альфа- и бета-адренергическими эффектами (риск развития артериальной гипертензии, тяжелой брадикардии и остановки сердца). Комбинацию следует принимать во внимание [1, 2].

Лекарственные средства, ингибирующие обратный захват серотонина, или другие средства, биотрансформирующиеся с участием изофермента CYP2D6

При одновременном применении небиволола с лекарственными средствами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, тиоридазин и хинидин), концентрация небиволола в плазме крови увеличивается и метаболизм небиволола замедляется, что может приводить к развитию выраженной брадикардии и нежелательным реакциям [1, 2].

Финголимод

При одновременном применении небиволола с финголимодом возможно потенцирование отрицательного хронотропного эффекта бета-адреноблокаторов и развитие выраженной брадикардии. При необходимости одновременного применения следует соблюдать особую осторожность [1, 2].

Циметидин, ранитидин

При одновременном применении небиволола с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается без влияния на терапевтический эффект. Одновременное применение небиволола и ранитидина не влияет на фармакокинетические параметры небиволола [1, 2].

Этанол, фуросемид, гидрохлоротиазид, варфарин

Одновременный прием небиволола и этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола. Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина [1, 2].

Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.

Прекращение терапии или «синдром отмены». Не следует резко прерывать лечение небивололом без крайней необходимости. Следует соблюдать особую осторожность при необходимости прекращения терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), так как отмечалось утяжеление приступов стенокардии, развитие инфаркта миокарда и возникновение желудочковых аритмий у пациентов с ИБС при внезапном прекращении приема бета-адреноблокаторов. Если прекращение лечения необходимо, то дозу небиволола следует снижать постепенно в течение 1–2 недель. В случае значительного утяжеления стенокардии или развития острого коронарного синдрома следует временно возобновить прием небиволола [1, 2].

Заболевания сердечно-сосудистой системы. Контроль артериального давления и частоты сердечных сокращений в начале приема препарата должен быть ежедневным. Как и другие бета-адреноблокаторы, небиволол может вызывать удлинение интервала PQ на электрокардиограмме (ЭКГ). Следует с осторожностью применять небиволол у пациентов с АВ-блокадой I степени, нарушениями проводимости сердца, синкопальными состояниями в анамнезе. Одновременное применение небиволола с лекарственными препаратами, способными удлинять интервал PQ на ЭКГ, возможно только в том случае, если ожидаемая польза для пациента перевешивает возможный риск развития или утяжеления нарушений проводимости сердца [1, 2].

Вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала). Неселективные бета-адреноблокаторы могут увеличивать частоту и продолжительность ангинозных приступов у пациентов с вазоспастической стенокардией вследствие опосредованной альфа-рецепторами вазоконстрикции коронарной артерии. Кардиоселективные бета1-адреноблокаторы при вазоспастической стенокардии следует применять с осторожностью [1, 2].

Брадикардия. Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию. При урежении ЧСС в покое менее 50–55 уд/мин следует уменьшить дозу или прекратить прием небиволола [1, 2].

Заболевания периферических сосудов. Осторожность необходима при применении небиволола у пациентов с заболеваниями периферических сосудов (в том числе с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности [1, 2].

Декомпенсированная ХСН. Бета-адреноблокаторы не должны применяться при декомпенсированной ХСН до тех пор, пока состояние пациента не стабилизируется. Небиволол можно применять для терапии стабильной ХСН легкой и средней степени тяжести одновременно с тиазидными диуретиками, дигоксином, ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II [1, 2].

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Пациентам с бронхоспастическими заболеваниями можно назначать кардиоселективные бета1-адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных средств. Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с ХОБЛ, поскольку может усилиться бронхоспазм. У пациентов с предрасположенностью к бронхоспазму при приеме бета-адреноблокаторов может развиться одышка в результате повышения сопротивления дыхательных путей. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами в начале лечения и при увеличении дозы препарата, а также снижение дозы небиволола при появлении начальных признаков бронхоспазма. Перед началом лечения рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания у пациентов с наличием в анамнезе бронхолегочных заболеваний. У курильщиков эффективность бета-адреноблокаторов ниже, чем у некурящих [1, 2].

Сахарный диабет. Небиволол не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например, тахикардию), вызванные применением гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина. У пациентов с лабильным течением сахарного диабета и наличием в анамнезе эпизодов спонтанной гипогликемии применение бета-адреноблокаторов может привести к ухудшению контроля гликемии и увеличению времени восстановления после гипогликемии. В таком случае может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина. Такой эффект обычно возникал на фоне лечения неселективными бета-адреноблокаторами и менее вероятен при применении кардиоселективных бета1-адреноблокаторов (таких как небиволол) [1, 2].

Гиперфункция щитовидной железы (тиреотоксикоз). При гиперфункции щитовидной железы бета-адреноблокаторы могут маскировать тахикардию и уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза. Резкая отмена препарата может вызвать обострение симптомов заболевания и развитие тиреотоксического криза [1, 2].

Феохромоцитома. Пациентам с феохромоцитомой до начала применения любого бета-адреноблокатора (в том числе небиволола) необходимо назначить альфа-адреноблокатор [1, 2].

Общие хирургические вмешательства и общая анестезия. При необходимости проведения хирургических вмешательств следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает бета-адреноблокаторы (риск лекарственных взаимодействий с развитием брадиаритмий и артериальной гипотензии). На фоне приема небиволола следует с осторожностью применять средства для наркоза, угнетающие сократимость миокарда. Внутривенное введение атропина может защитить пациента от развития вагусных реакций. Для общей анестезии рекомендуется применение препаратов с минимально отрицательным инотропным действием. Рекомендуется без явной необходимости не прекращать прием небиволола в периоперационном периоде (так как блокада бета-адренорецепторов снижает риск возникновения аритмий во время вводного наркоза и интубации трахеи). В случае необходимости прерывания лечения небивололом перед проведением хирургического вмешательства препарат следует отменить не менее чем за 24 часа до операции [1, 2].

Реакции гиперчувствительности. Бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций/реакций гиперчувствительности. Применение обычных терапевтических доз эпинефрина (адреналина) на фоне приема бета-адреноблокаторов не всегда приводит к достижению желаемого клинического эффекта. Необходимо соблюдать осторожность при назначении бета-адреноблокаторов пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе или проходящим курс десенсибилизации [1, 2].

Псориаз. При решении вопроса о применении небиволола у пациентов с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу от применения препарата и возможный риск обострения течения псориаза [1, 2].

Контактные линзы. Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости [1, 2].

Небиволол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период лечения небивололом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, другими механизмами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с вероятностью развития таких нежелательных реакций, как головокружение и повышенная утомляемость [1, 2].