Натеглинид (Nateglinide)

Натеглинид представляет собой производное аминокислоты фенилаланина. Препарат восстанавливает раннюю фазу секреции инсулина, что приводит к уменьшению постпрандиальной концентрации глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Под влиянием натеглинида, принятого до еды, происходит восстановление ранней (или первой) фазы секреции инсулина, которая бывает нарушена (до полного отсутствия) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Натеглинид взаимодействует с К⁺АТФ-зависимыми каналами β-клеток поджелудочной железы. Селективность натеглинида в отношении К⁺АТФ-зависимых каналов β-клеток поджелудочной железы в 300 раз превосходит таковую в отношении данных каналов сердца и сосудов. Натеглинид, в отличие от других пероральных гипогликемических средств, вызывает повышение секреции инсулина в пределах первых 15 минут после приема пищи, благодаря чему сглаживаются постпрандиальные колебания («пики») концентрации глюкозы в крови. В последующие 3–4 часа концентрация инсулина возвращается к исходным значениям, таким образом удается избежать развития постпрандиальной гиперинсулинемии, которая может приводить к отсроченной гипогликемии. Секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы, вызванная натеглинидом, зависит от концентрации глюкозы в крови, и, по мере снижения концентрации глюкозы в крови, уменьшается секреция инсулина. Наоборот, одновременный прием пищи или инфузия раствора декстрозы приводит к выраженному повышению секреции инсулина. Способность натеглинида при низких концентрациях глюкозы в крови незначительно влиять на секрецию инсулина является дополнительным фактором, предупреждающим развитие гипогликемии, например, в случаях пропуска приема пищи.

Всасывание. При приеме до еды натеглинид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Время достижения максимальной концентрации (Cmax) составляет менее 1 часа. Биодоступность препарата около 72%. Для таких показателей как площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax фармакокинетика натеглинида в диапазоне доз от 60 мг до 240 мг имеет линейный характер при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 3 раза в день в течение одной недели. Значения времени достижения максимальной концентрации (Tmax) не зависят от дозы препарата. При применении натеглинида после еды отмечается замедление его всасывания — удлиняется Tmax, уменьшается значение Cmax, при этом степень всасывания (величина AUC) не изменяется. Учитывая данные особенности фармакокинетики, препарат следует принимать до еды.

Распределение. Связь натеглинида с белками сыворотки крови (преимущественно с альбумином и в меньшей степени — с кислым α₁-гликопротеином) составляет 97–99%. Степень связывания с белками не зависит от концентрации натеглинида в плазме крови в изученном диапазоне — 0,1–10 мкг/мл. Объем распределения при достижении равновесного состояния составляет около 10 л.

Биотрансформация. Натеглинид в значительной степени метаболизируется в печени с участием микросомальных изоферментов цитохрома Р450 (на 70% изоферментом CYP2C9, на 30% — изоферментом CYP3A4). Образующиеся в результате реакций гидроксилирования три основных метаболита натеглинида имеют в несколько раз меньшую, по сравнению с исходным веществом, фармакологическую активность.

Элиминация. Препарат выводится из организма довольно быстро — в течение первых 6 часов после приема внутрь почками выводится около 75% принятой дозы. Выведение осуществляется преимущественно почками (примерно 83% от дозы) в основном в виде метаболитов; в неизмененном виде почками выводится около 6–16% дозы. Около 10% выводится через кишечник. При применении в дозах до 240 мг 3 раза в день натеглинид не кумулирует. Период полувыведения (T1/2) составляет 1,5 часа.

Особые группы. Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетика препарата не зависит от возраста пациентов. Пациенты с нарушением функции почек: показатели AUC, Cmax и кажущийся клиренс у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции почек средней и тяжелой степеней тяжести (клиренс креатинина 15–50 мл/мин/1,73 м²) были сравнимы с таковыми у здоровых добровольцев. Не отмечено значимого изменения AUC натеглинида у пациентов, находящихся на гемодиализе, или проходящих процедуру гемодиализа, при этом Cmax снижалась на 49%. Не отмечено зависимости AUC от состояния функции почек по значению клиренса креатинина у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени. Пациенты с нарушением функции печени: значения AUC натеглинида у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не коррелировали со степенью нарушения функции печени, однако увеличение AUC и Cmax составляло 30% и 37% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами; кажущийся клиренс снижался на 8%. Данные изменения не являются статистически значимыми. В связи с отсутствием данных по фармакокинетике натеглинида у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, применение препарата у пациентов данной категории противопоказано.

• Сахарный диабет 2 типа — при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок (Таблетки, покрытые оболочкой)

• Повышенная чувствительность к активному веществу
• Сахарный диабет 1 типа
• Диабетический кетоацидоз
• Беременность, период грудного вскармливания
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных клинических исследований для пациентов данной возрастной группы)
• Нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с отсутствием данных клинических исследований)

• У пациентов пожилого возраста
• У пациентов пониженного питания
• У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени
• У пациентов с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью (из-за повышенного риска развития гипогликемии)
• У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести

Беременность. Натеглинид не оказывал тератогенного эффекта в экспериментальных исследованиях. В исследованиях у животных в высоких дозах препарат оказывал токсическое воздействие на плод в период внутриутробного развития. Опыт применения препарата в период беременности в настоящее время отсутствует. Применение препарата во время беременности противопоказано. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом.

Лактация. Натеглинид проникает в молоко лактирующих крыс. В исследованиях отмечено уменьшение массы тела потомства при применении препарата в высоких дозах в постнатальном периоде. Неизвестно, проникает ли натеглинид в грудное молоко у женщин, поэтому в связи с потенциальным риском развития гипогликемии у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

В исследованиях у животных натеглинид не оказывал влияния на фертильность особей мужского и женского пола.

Препарат следует принимать внутрь перед едой. Промежуток времени между приемом препарата и приемом пищи не должен превышать 30 минут. Как правило, препарат принимают непосредственно перед едой.

Таблетки, покрытые оболочкой (монотерапия): рекомендуемая доза составляет 120 мг 3 раза в день (перед завтраком, обедом и ужином). Если при таком режиме дозирования не удается достичь желаемого эффекта, разовую дозу можно увеличить до 180 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 180 мг 3 раза в сутки. У пациентов со значениями HbA1c, приближающимися к целевым, разовая доза препарата в начале лечения может составлять 60 мг. Коррекция режима дозирования проводится на основании регулярно определяемых показателей HbA1c.

Таблетки, покрытые оболочкой (комбинированная терапия с метформином): у пациентов, получающих препарат, которые нуждаются в добавлении к терапии другого гипогликемического препарата, возможно применение метформина. У пациентов, получающих метформин, возможно применение препарата в дозе 120 мг 3 раза в день (перед приемом пищи). Если на фоне лечения метформином значение HbA1c приближается к целевому (менее 7,5%), доза препарата может быть уменьшена — 60 мг 3 раза в день.

Пациенты пожилого возраста: специальной коррекции режима дозирования не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничен.

Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени: коррекция режима дозирования не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек различной степени тяжести (в том числе терминальная хроническая почечная недостаточность у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа): коррекция режима дозирования не требуется.

Ослабленные пациенты и пациенты пониженного питания: следует применять стандартную начальную и поддерживающую дозы, с осторожной коррекцией во избежание развития гипогликемических реакций.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (в том числе сыпь, зуд, крапивница) — Редко

Мультиформная эритема — Очень редко (пострегистрационный период)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Гипогликемия (с проявлениями: повышенное потоотделение, тремор, головокружение, повышение аппетита, ощущение сердцебиения, тошнота, слабость, недомогание) — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Абдоминальная боль — Часто

Диарея — Часто

Диспепсия — Часто

Тошнота — Часто

Рвота — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» ферментов — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Симптомы. В клинических исследованиях отмечалась хорошая переносимость препарата в дозе до 720 мг в сутки в течение 7 дней. Опыт передозировки препаратом на данный момент отсутствует. Предположительные симптомы включают выраженную гипогликемию с клиническими проявлениями различной степени тяжести.

Лечение. При сохраненном сознании и отсутствии неврологических проявлений показан прием раствора декстрозы/сахара внутрь, а также коррекция дозы препарата и/или приемов пищи. При развитии гипогликемии тяжелой степени, сопровождающейся комой, судорогами и другими неврологическими проявлениями, показано внутривенное введение раствора декстрозы. Применение гемодиализа для выведения натеглинида из кровотока неэффективно из-за его высокого связывания с белками плазмы.

Натеглинид в значительной степени метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 — CYP2C9 (70%) и CYP3A4 (30%) (данные получены in vitro и in vivo). По данным, полученным in vitro, натеглинид является потенциальным ингибитором CYP2C9. Какого-либо влияния натеглинида на активность изофермента CYP3A4 in vitro обнаружено не было. В целом, натеглинид не обладает сколько-нибудь существенным потенциалом для клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Варфарин, диклофенак, дигоксин

Натеглинид не влияет на фармакокинетические свойства варфарина (субстрат для изоферментов CYP3A4 и CYP2C9), диклофенака (субстрат для изофермента CYP2C9) и дигоксина. При одновременном применении препарата и таких препаратов как варфарин, диклофенак и дигоксин коррекции доз не требуется.

Пероральные гипогликемические препараты (метформин, глибенкламид)

Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий натеглинида с другими гипогликемическими препаратами для перорального применения, такими как метформин и глибенкламид. Одновременное применение препарата и другого гипогликемического препарата может спровоцировать выраженное снижение концентрации глюкозы в крови.

Ингибиторы CYP2C9 (сульфинпиразон, флуконазол, гемфиброзил)

В исследовании взаимодействия натеглинида с сульфинпиразоном, сильным селективным ингибитором изофермента CYP2C9, было отмечено умеренное увеличение AUC (28%) у здоровых добровольцев при постоянных значениях Cmax и T1/2. Таким образом, при одновременном применении натеглинида с ингибиторами изофермента CYP2C9 нельзя исключить вероятность пролонгации эффекта и потенциальный риск развития гипогликемии. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении натеглинида с другими, более мощными ингибиторами изофермента CYP2C9 (например, флуконазолом, гемфиброзилом или сульфинпиразоном), или у пациентов с недостаточной активностью данного изофермента.

Высоко связывающиеся с белками лекарственные средства (фуросемид, пропранолол, каптоприл, никардипин, правастатин, варфарин, фенитоин, ацетилсалициловая кислота, глибенкламид, метформин)

Данные лекарственные средства не влияют на связь натеглинида с белками плазмы крови in vitro. Аналогичным образом, натеглинид не вытесняет из связи с белком пропранолол, глибенкламид, никардипин, варфарин, фенитоин, толбутамид и ацетилсалициловую кислоту.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нестероидные противовоспалительные препараты, салицилаты, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), неселективные бета-адреноблокаторы, анаболические гормоны

Гипогликемическое действие натеглинида может усиливаться при одновременном применении с этими препаратами.

Тиазидные диуретики, глюкокортикостероиды, β2-адреномиметики, симпатомиметики, препараты тиреоидных гормонов, соматропин, агонисты соматостатина (ланреотид, октреотид), рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного

Гипогликемическое действие натеглинида может быть ослаблено при одновременном применении данных препаратов. При применении указанных препаратов одновременно с натеглинидом или их отмене в случае комбинированной терапии следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы.

Бета-адреноблокаторы

Одновременный прием бета-адреноблокаторов может маскировать проявления гипогликемии.

При применении препарата следует соблюдать меры предосторожности в отношении возникновения гипогликемии. Снижение концентрации глюкозы в крови может быть спровоцировано приемом алкоголя и усиленной физической нагрузкой. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа риск развития гипогликемии может увеличиваться при физической нагрузке или при приеме алкоголя.

Симптоматическая гипогликемия, не подтвержденная результатами лабораторных тестов, наблюдалась у пациентов с исходным значением HbA1c, приближающимся к целевым значениям (менее 7,5%).

Применение натеглинида в комбинации с метформином ассоциируется с повышением риска развития гипогликемии по сравнению с монотерапией натеглинидом.

У пациентов, чей гликемический профиль контролируется приемом пероральных гипогликемических препаратов, возникновение стрессов, таких как лихорадка, травмы, инфекционные заболевания или хирургические вмешательства, может привести к потере гликемического контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость временной отмены пероральной гипогликемической терапии с заменой на инсулинотерапию.

Учитывая, что главное терапевтическое воздействие препарата заключается в снижении прандиальной концентрации глюкозы в крови (именно эта концентрация определяет значение показателя HbA1c), для оценки терапевтической эффективности препарата можно использовать показатель концентрации глюкозы в крови через 1–2 ч после еды.

Препарат можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с гипогликемическими препаратами с другим механизмом действия, например, метформином.

При управлении транспортными средствами и механизмами следует предпринимать особые меры предосторожности для профилактики гипогликемии. Это особенно важно в случаях ослабления или отсутствия клинических предвестников гипогликемии или при наличии частых эпизодов гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть вопрос о целесообразности управления транспортными средствами и механизмами.