Нарлапревир (Narlaprevir)

Механизм действия

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; противовирусные средства для лечения гепатита С. Нарлапревир является мощным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С (ВГС). Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путём ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы ВГС посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина [1]. Противовирусная активность в клеточной культуре Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа 1b составляет 7 нМ. Нарлапревир также проявляет активность в отношении генотипов 1a, 2a, 3a и 4 (Ki = 0,7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b IC50 нарлапревира составляет 20 нМ, IC90 — 40 нМ. В системе репликона генотипа 1a IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50 % сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне 1b увеличивается до 720 нМ [1]. Резистентность При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрёстная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы ВГС. Активность нарлапревира умеренно снижается при мутациях V36M (Ki = 12 нМ), V170A (Ki = 30 нМ) и T54A (Ki = 40 нМ). Активность значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V [1]. Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (мультипликативная, а не аддитивная зависимость) [1].

Всасывание

После назначения нарлапревира внутрь после приёма пищи в дозах 300 мг–1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения Tmax нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 часов до 4,5 часов. Значения Cmax, Cmin и AUC увеличивались пропорционально повышению дозы. При назначении нарлапревира после приёма пищи средние общие значения AUC и Cmax увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных натощак. Задержки в достижении Tmax после приёма пищи по сравнению с дозированием натощак не выявлено [1].

Распределение

Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5 % до 91,4 %) и характеризуется большим объёмом распределения, что предполагает экстенсивное распределение в тканях [1].

Биотрансформация

Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путём окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм обеспечивается изоферментом CYP3A4. Под действием CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Нарлапревир является субстратом изофермента CYP3A4, а также проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении CYP3A4. При совместном применении с мощным ингибитором CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счёт оптимизации минимальных концентраций [1].

Элиминация

Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (81,1 %); почечный клиренс вносит минимальный вклад (3,14 %) в выведение. Период полувыведения у здоровых добровольцев при приёме в дозе 200 мг составлял 2–7 часов. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает период полувыведения нарлапревира [1].

Особые группы пациентов

У пациентов без ХГС с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) значения Cmax и AUC(0–∞) были в 1,54 и 2,45 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Безопасность и эффективность у пациентов с ХГС и печёночной недостаточностью не установлены. Применение при печёночной недостаточности противопоказано [1].

Данные о применении у пациентов с почечной недостаточностью в инструкции не представлены [1].

Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [1].

• Лечение хронического гепатита С (ХГС) генотипа 1 у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])

• Гиперчувствительность к нарлапревиру (коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид, триацетин, красители железа оксид жёлтый и красный) [1].
• Пациентам с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, не получающим антиретровирусную терапию, принимать комбинацию нарлапревир с ритонавиром противопоказано [1].
• При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной терапии (ритонавир, пэгинтерферон альфа, рибавирин, даклатасвир, софосбувир) следует учитывать противопоказания к этим препаратам [1].
• Беременность и период грудного вскармливания [1].
• Тяжёлая нейтропения (уровень нейтрофилов < 500 кл/мкл) [1].
• Печёночная недостаточность [1].
• Предшествующее лечение ХГС ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных) [1].

• Нейтропения, анемия [1].
• Одновременное применение антикоагулянтов непрямого действия (антагонистов витамина К) — с мониторингом МНО [1].
• Одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT, — с контролем ЭКГ [1].
• Одновременное применение субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном [1].

Беременность.

Комбинация нарлапревира с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности. В исследованиях in vivo нарлапревир не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичности, однако отмечались признаки токсичности для организма матери. Рибавирин, входящий в состав комбинированной терапии, обладает эмбрио- и фетотоксичностью и может вызывать врождённые дефекты и смерть плода; пэгинтерферон альфа вызывает преждевременное прерывание беременности. При наступлении беременности во время лечения комбинированную терапию следует полностью прекратить [1].

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром и в течение 5 недель после его завершения [1].

Лактация.

Комбинация нарлапревира с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана в период грудного вскармливания. Данные о проникновении нарлапревира в грудное молоко отсутствуют [1].

Фертильность.

Данные о влиянии нарлапревира на фертильность у человека в инструкции не представлены [1].

Данные о влиянии нарлапревира на фертильность у человека в инструкции не представлены [1].

В исследованиях in vivo нарлапревир не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичности, однако отмечались признаки токсичности для организма матери [1].

Общие принципы

Нарлапревир применяется только в комбинации с ритонавиром и другими лекарственными препаратами, предназначенными для терапии ХГС. Применение в виде монотерапии не допускается. Принимать с пищей в одно и то же время [1].

Взрослые

Рекомендуемая доза: 200 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки совместно с ритонавиром 100 мг один раз в день во время еды [1].

Продолжительность терапии

Схема 1 (нарлапревир + ритонавир + пэгинтерферон альфа + рибавирин) у пациентов с ХГС генотипа 1:

Схема 2 (нарлапревир + ритонавир + даклатасвир) у пациентов с ХГС генотипа 1:

Схема 3 (нарлапревир + ритонавир + софосбувир) у пациентов с ХГС генотипа 1:

Пропуск дозы

Если опоздание в приёме нарлапревира составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует принять как можно быстрее вместе с пищей, на следующий день возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание в приёме ритонавира составило менее 12 часов, пропущенную дозу ритонавира принять как можно быстрее. Если пациент забыл принять оба препарата и опоздание составило 12 часов и более, пропущенные дозы в этот день не принимать; на следующий день возобновить приём в обычное время [1].

Отмена терапии

Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить при:

• Вирусологическом прорыве (увеличение РНК ВГС на ≥ 1 log₁₀ выше низшего уровня или определяемый уровень РНК после первоначального падения ниже предела обнаружения).
• Уровне РНК ВГС ≥ 100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения.
• Наступлении беременности.
• Декомпенсированном заболевании печени (цирроз класса B или C по Чайлд-Пью) [1].

Коррекция дозы

Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии по причине нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается [1].

Ко-инфекция ВИЧ/ВГС: применять с учётом лекарственных взаимодействий сопутствующей антиретровирусной терапии [1].

Дети: безопасность и эффективность у детей от 0 до 18 лет не установлены [1].

Способ применения: внутрь с пищей [1].

Инфекции и инвазии

Фарингит, герпес-вирусная инфекция, бартолинит — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Грипп, инфекция дыхательных путей — Часто (Таблетки [1] (схема 2))

Инфекция дыхательных путей, острый синусит, герпес половых органов, острый средний отит, пневмония, ринит — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения — Часто (Таблетки [1] (схема 1))

Лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, лимфоаденопатия, базофилия, лимфоцитоз, тромбоцитоз, ретикулоцитоз, моноцитоз — Часто (Таблетки [1] (схема 2))

Тромбоцитопения — Очень часто (Таблетки [1] (схема 3))

Лимфоцитоз, лимфопения, ретикулоцитоз, лейкопения, моноцитоз, нейтропения, лейкоцитоз, полицитемия, тромбоцитоз, базофилия, моноцитопения — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Зоб — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита, гиперурикемия — Часто (Таблетки [1] (схема 1))

Гипертриглицеридемия — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Гипергликемия, снижение аппетита — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Психические нарушения

Расстройство сна, бессонница, снижение интереса — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Бессонница — Часто (Таблетки [1] (схема 2))

Тревожность, мечтательность, сниженное настроение, психологическое расстройство, нервозность, невроз, расстройство сна — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, дисгевзия — Часто (Таблетки [1] (схемы 1, 2))

Сонливость, головокружение — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Головная боль, дисгевзия, сонливость, головокружение — Часто (Таблетки [1] (схема 2))

Головная боль, состояние сонливости, головокружение — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Нарушения со стороны органа зрения

Глазная боль — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Помутнение в поле зрения — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Тахикардия — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Тромбофлебит — Часто (Таблетки [1] (схема 2))

Гипертензия — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто (Таблетки [1] (схема 1))

Тахипноэ — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Боль в ротоглотке, ринорея — Часто (Таблетки [1] (схема 2))

Одышка — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто (Таблетки [1] (схемы 1, 2, 3))

Боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость дёсен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия, диарея — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Рвота, сухость в полости рта, размягчение стула — Часто (Таблетки [1] (схема 2))

Диарея, абдоминальный дискомфорт, зуд в заднем проходе, сухость во рту, энтерит, скопление газов в желудке, рвота — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Часто (Таблетки [1] (схема 1))

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд, алопеция, крапивница, папулёзная сыпь, макулярная сыпь — Часто (Таблетки [1] (схема 1))

Ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Папулёзная сыпь — Часто (Таблетки [1] (схема 2))

Угри — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия — Часто (Таблетки [1] (схемы 1, 2, 3))

Боль в спине, боль в конечности — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Мышечная слабость — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гемоглобинурия, протеинурия — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Протеинурия — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Очень часто (Таблетки [1] (схемы 1, 2))

Гриппоподобное состояние, пирексия, утомляемость — Часто (Таблетки [1] (схема 1))

Гипертермия, боль, озноб — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Гипертермия — Часто (Таблетки [1] (схема 2))

Усталость, астения, озноб, гипертермия, гриппоподобное заболевание, периферический отёк, боль — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение уровня гемоглобина, снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов — Очень часто (Таблетки [1] (схема 1))

Снижение массы тела, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение количества тромбоцитов — Часто (Таблетки [1] (схема 1))

Повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение кровяного давления, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение температуры тела — Нечасто (Таблетки [1] (схема 1))

Снижение уровня гемоглобина, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы — Часто (Таблетки [1] (схема 2))

Снижение уровня гемоглобина, повышение уровня гемоглобина, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение числа нейтрофилов, повышение уровня общего белка, повышение числа эритроцитов — Часто (Таблетки [1] (схема 3))

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000, < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — оценить невозможно.

Симптомы

Данные по передозировке нарлапревиром отсутствуют. Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней; явлений токсичности при этом не наблюдалось [1].

Лечение

Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту; возможно применение активированного угля внутрь [1].

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором CYP3A4. Ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является мощным ингибитором CYP3A4. При совместном применении с субстратами, ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов [1].

Ингибиторы интегразы

При одновременном применении нарлапревира в комбинации с ритонавиром с ралтегравиром (400 мг 2 раза в сутки) изменения фармакокинетических параметров нарлапревира клинически незначимы; коррекция дозы препаратов не требуется. Взаимодействие нарлапревира с долутегравиром не изучалось; совместное применение предположительно не приведёт к клинически значимому взаимодействию, коррекции дозы не требуется [1].

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

При одновременном применении нарлапревира в комбинации с ритонавиром с тенофовира дизопроксила фумаратом (300 мг 1 раз в сутки) Cmax тенофовира незначительно увеличивается (в 1,31 раза); коррекция дозы не требуется. Взаимодействие с абакавиром, эмтрицитабином, ламивудином, зидовудином не изучалось; клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку эти препараты и нарлапревир характеризуются различными путями элиминации, коррекция дозы не требуется [1].

Антагонисты витамина К

Взаимодействие между нарлапревиром и антикоагулянтными средствами непрямого действия (варфарин, аценокумарол) не изучалось. Сообщалось о потенциальных колебаниях МНО у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К и препараты прямого противовирусного действия. Рекомендуется мониторинг МНО [1].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Нарлапревир в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QTcF. Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. При совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT, необходим тщательный контроль ЭКГ [1].

Субстраты CYP3A4

Нарлапревир является слабым ингибитором CYP3A4, а обязательный компонент терапии ритонавир — мощным ингибитором CYP3A4. При совместном применении с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4, возможно повышение их концентрации в плазме. Фармакокинетика и лекарственное взаимодействие комбинации нарлапревира и ритонавира с препаратами комбинированной терапии, которая использует ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя, не изучались. Перед назначением следует ознакомиться с инструкциями по применению препаратов комбинированной терапии [1].

Применение только в комбинации: нарлапревир не применяется в виде монотерапии. Применяется только в комбинации с ритонавиром и другими препаратами согласно утверждённым схемам. Перед началом терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению препаратов комбинированной терапии [1].

Удлинение интервала QT: назначение терапевтических доз препарата (300 мг/сут) в комбинации с ритонавиром (100 мг/сут) не приводит к значимому удлинению скорректированного интервала QT. При дозе 1500 мг (многократно превышающей терапевтическую) в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT. Совместный приём с препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ [1].

Женщины детородного возраста, получающие лечение в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином: рекомендуется использование барьерного метода контрацепции (презерватив и/или диафрагму/шеечный колпачок) во время лечения для предотвращения беременности [1].

Ко-инфекция ВГС/ВГВ: данные по применению при ко-инфекции вирусными гепатитами B и C отсутствуют. Элиминация ВГС в процессе лечения может приводить к повышению репликативной активности ВГВ и переходу гепатита B в активную фазу. Скрининг на ВГВ должен проводиться для всех пациентов до начала комбинированной терапии [1].

Ко-инфекция ВИЧ/ВГС: нарлапревир применяется с ритонавиром; низкие дозы ритонавира могут приводить к появлению вирусных штаммов с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ у пациентов, не получающих постоянной антиретровирусной терапии. При одновременном применении с ралтегравиром или тенофовира дизопроксила фумаратом клинически значимых изменений фармакокинетики не выявлено; необходимо учитывать взаимодействия со всеми компонентами антиретровирусной терапии [1].

Полиморфизмы NS5A при использовании даклатасвира: если до начала лечения выявляются ассоциированные с резистентностью замены аминокислот в участке NS5A ВГС в положениях L31 или Y93, следует рассмотреть возможность альтернативной терапии [1].

Мониторинг лабораторных показателей: во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки [1].

Пожилые пациенты: данные о применении у пожилых в инструкции специально не представлены [1].

В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований не проводилось. Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой [1].