Налтрексон (Naltrexone)

• 8.7 Детоксицирующие средства, включая антидоты
• 9.10.1 Опиоидные ненаркотические анальгетики и опиоидные антагонисты

Механизм действия

Налтрексон является чистым антагонистом опиоидных рецепторов. Конкурентно связывается с опиоидными рецепторами всех типов и предупреждает или устраняет действие как эндогенных опиоидов, так и экзогенных опиоидных препаратов — опиоидных анальгетиков и их суррогатов. Наибольшее сродство имеет к μ- и κ-рецепторам. Снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой); устраняет побочные эффекты опиоидов (в том числе эндогенных), за исключением симптомов, обусловленных гистаминовой реакцией. В сравнении с налоксоном действует более сильно и длительно. Может вызвать миоз (механизм неизвестен). Сочетание с опиоидами в больших дозах приводит к повышению высвобождения гистамина с характерной клинической картиной (гиперемия лица, зуд, сыпь). У пациентов с опиоидной зависимостью вызывает приступ абстиненции.

Налтрексон не вызывает дисульфирам-подобные реакции в результате употребления опиоидов и этанола. При алкоголизме связывается с опиоидными рецепторами и блокирует эффекты эндорфинов. Снижает потребность в алкоголе и предотвращает рецидивы в течение 6 месяцев после 12-недельного курса терапии (успех лечения зависит от согласия пациента). Длительное назначение не вызывает толерантности и зависимости.

При одновременном длительном назначении предупреждает развитие физической зависимости к морфину, героину и другим опиоидам. В дозе 50 мг блокирует фармакологические эффекты 25 мг внутривенно введённого героина в течение 24 часов, двойная доза (100 мг) — в течение 48 часов, а 150 мг — в течение 3 суток. Конкурентная блокада опиоидных рецепторов может быть преодолена введением более высокой дозы опиоидного анальгетика.

Всасывание. Абсорбция после приёма внутрь — быстрая и почти полная (96 %), подвергается кишечно-печёночной циркуляции. Максимальная концентрация (C_max), период полувыведения и общее количество почечной экскреции как для налтрексона, так и для 6-β-налтрексола, увеличиваются пропорционально увеличению назначаемой дозы налтрексона от 50 до 200 мг. Начало действия — через 1–2 часа. T_Cmax налтрексона и его активного метаболита 6-β-налтрексола в плазме — 1 час; после однократного приёма 50 мг C_max налтрексона — 8,6 нг/мл, C_max 6-β-налтрексола — 99,3 нг/мл. Биодоступность — 5–40 %.

Распределение. Связь с белками плазмы — низкая (21 %). Хорошо проникает через гистогематические барьеры. Объём распределения — 1350 л. При длительном применении в дозе 100 мг/сут налтрексон не кумулирует (при этом концентрация 6-β-налтрексола в плазме достигает 40 %).

Биотрансформация. Метаболизируется в печени на 98 % с образованием фармакологически активных метаболитов, главный из которых — 6-β-налтрексол — также является антагонистом опиоидов. Другими метаболитами являются 2-гидрокси-3-метокси-6-β-налтрексол и 2-гидрокси-3-метокси-налтрексон. Ферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме налтрексона. Налтрексон и его метаболиты образуют конъюгаты с глюкуронидом.

Элиминация. T½ налтрексона — 4 ч, 6-β-налтрексола — 13 ч, что объясняет его способность к кумуляции. Налтрексон и его метаболиты выводятся преимущественно (53–79 %) почками (налтрексон — менее 2 %; 6-β-налтрексол, в том числе в конъюгированной форме, — 43 %) и с каловыми массами (в незначительных количествах). Общий клиренс — 1,5 л/мин.

Особые группы пациентов.

Печёночная недостаточность. Фармакокинетика налтрексона не изменяется у пациентов с лёгким или умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью); таким пациентам коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность. Лёгкая почечная недостаточность (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) почти не влияет на фармакокинетику налтрексона и необходимость в коррекции дозы препарата отсутствует. В связи с тем, что налтрексон и его первичный метаболит выводятся из организма в основном с мочой, назначать налтрексон пациентам с умеренно выраженной и тяжёлой почечной недостаточностью следует с осторожностью.

Препарат показан к применению у взрослых в возрасте старше 18 лет.

• Гиперчувствительность к действующему веществу.
• Пациенты, имеющие зависимость от опиоидов, в том числе находящиеся на лечении агонистами опиоидных рецепторов или частичными агонистами опиоидных рецепторов.
• Положительная налоксоновая проба; применение опиоидных анальгетиков; положительный анализ на содержание в моче опиоидов.
• Опиоидный абстинентный синдром.
• Острый гепатит или печёночная недостаточность.
• Одновременное применение с опиоидсодержащими лекарственными средствами.
• Детский возраст до 18 лет [1, 2].
• Беременность [1].
• Грудное вскармливание [1].

• Нарушения функции печени и/или почек.

Беременность. Препарат по степени токсичности относится к категории С. В экспериментах на крысах (приём в дозах, в 30 раз превышающих рекомендуемые для людей, непосредственно перед беременностью и во время беременности) и на кроликах (приём в дозах, в 60 раз превышающих рекомендуемые для людей) установлено наличие тератогенного эффекта. Применение препарата при беременности возможно только в случае, если потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода (в форме таблеток).

Лактация. При пероральном приёме налтрексона отмечено выделение налтрексона и 6-β-налтрексола с грудным молоком. Из-за потенциальной канцерогенности и вероятности возникновения у грудных детей серьёзных побочных явлений, следует принять решение о прекращении терапии препаратом во время кормления грудью или прекращении грудного вскармливания во время лечения препаратом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Данных о влиянии налтрексона на фертильность у человека в изученных источниках не приводится. Экспериментальные данные о влиянии на фертильность у животных в источниках не описаны.

Лечение опиоидной зависимости (взрослые старше 18 лет)

Фаза введения в курс терапии налтрексоном.

Лечение налтрексоном начинают после того, как пациент в течение 7–10 дней воздерживается от приёма опиоидов (при отсутствии проявлений синдрома абстиненции). Воздержание от употребления опиоидов идентифицируют по показателям лабораторных исследований мочи на содержание опиоидов. Лечение начинают при отрицательной провокационной пробе с 0,5 мг налоксона.

Описание налоксоновой пробы: пациенту необходимо ввести 0,2–0,4 мг налоксона внутривенно в течение 5 минут или в виде инъекции подкожно либо внутримышечно. Если нет реакции на введение налоксона в течение 15–30 минут, вводят вторую дозу 0,4 мг внутривенно или 0,4–0,8 мг подкожно и наблюдают за реакцией. Проба считается положительной при выраженном мидриазе, изменении аффекта от благодушно-сонливого до дисфорического, поведенческих расстройствах, появлении признаков опиоидной абстиненции. Налоксоновую пробу не проводят пациентам с симптомами абстиненции и при выявлении опиоидов в моче. Налоксоновую пробу можно повторить через 24 часа.

Лечение налтрексоном начинают с осторожностью, постепенно повышая дозу. Препарат растворяют в 50 мл воды (1 таблетку или содержимое 1 капсулы). Вначале назначают 25 мг налтрексона внутрь (содержится в 25 мл исходного раствора). Врачу следует контролировать акт проглатывания раствора препарата.

Поддерживающая терапия налтрексоном.

На следующий день после введения начальной дозы налтрексон начинают назначать по 50 мг каждые 24 часа. Применения налтрексона в указанной дозе достаточно для блокирования эффектов опиоидов, вводимых парентерально (например, 25 мг героина, введённого внутривенно). При необходимости — 100 мг налтрексона каждые 2 дня или 150 мг каждые 3 дня.

Лечение алкоголизма (взрослые старше 18 лет)

В составе комбинированной терапии. Ежедневный приём 50 мг налтрексона; минимальный курс — 3 месяца. Лечение должно быть частью соответствующей программы устранения алкогольной зависимости; медикаментозное лечение рекомендуется сопровождать курсом психотерапии.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Применение противопоказано.

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, но < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000, но < 1/100; редко — ≥ 1/10000, но < 1/1000; очень редко — < 1/10000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Синдром «отмены» опиоидов (наблюдается при несоблюдении правил начала терапии): абдоминальная боль, спазмы в эпигастральной области, беспокойство, нервозность, усталость, раздражительность, диарея, тахикардия, гипертермия, ринорея, чиханье, «гусиная кожа», потливость, зевота, артралгия, тошнота и/или рвота, тремор, общая слабость.

Симптомы. Налтрексон является умеренно безопасным препаратом. Согласно исследованиям, даже большие дозы не вызывают серьёзных симптомов. На этапе доклинического исследования при повторном введении налтрексона в дозе 100 мг/кг, превышающей максимальную суточную дозу для человека примерно в 35 раз, не выявлено каких-либо существенных изменений в гематологических и биохимических показателях крови, а также в структуре внутренних органов. Местно-раздражающего действия налтрексон также не оказывает.

Лечение. При подозрении на интоксикацию следует назначить симптоматическое лечение.

Опиоидсодержащие лекарственные средства (опиоидные анальгетики, противокашлевые и противопростудные средства)

Налтрексон снижает эффективность лекарственных средств, содержащих опиоиды (противокашлевые и противопростудные средства, опиоидные анальгетики). Там, где возможно, должны использоваться альтернативные препараты. Налтрексон ускоряет появление симптомов синдрома «отмены» на фоне опиоидной зависимости, характеризующихся стойкостью и трудностью их устранения.

Гепатотоксические лекарственные средства

Гепатотоксические лекарственные средства увеличивают (взаимно) риск поражения печени.

Дисульфирам

Дисульфирам ингибирует микросомальное окисление в печени, вследствие чего может вызвать повышение концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся в печени (налтрексон), что увеличивает риск интоксикации.

Тиоридазин

Возможна летаргия или повышенная сонливость при сочетании с тиоридазином.

Начало лечения. Налтрексон назначают только после купирования абстинентного синдрома. Препарат начинают принимать только в специализированных учреждениях под контролем врача.

Предотвращение острого абстинентного синдрома. Для предотвращения развития острого абстинентного синдрома пациенты должны как минимум за 7-10 дней прекратить приём опиоидов и лекарственных средств, их содержащих; обязательно определение опиоидов в моче и проведение провокационного теста с налоксоном.

Эффективность только в составе комплексной терапии. Налтрексон эффективен только в составе комплексной терапии зависимости. Для обеспечения эффективности лечения необходимо проведение комплексной терапии, включающей психологическую поддержку.

Неэффективность при других видах зависимости. Налтрексон неэффективен при лечении кокаиновой, а также неопиоидной лекарственной зависимости.

Депрессия и суицидальный риск. Следует внимательно следить за появлением признаков депрессии или суицидальных мыслей у пациентов с алкогольной и/или опиоидной зависимостью, в том числе у пациентов, получающих лечение налтрексоном. Членов семей и ухаживающих за пациентами людей следует предупредить о необходимости внимательно следить за возникновением симптомов депрессии или суицидального поведения и немедленно сообщать о возникновении таких симптомов лечащему врачу.

Гепатотоксичность. Налтрексон оказывает гепатотоксическое действие. Перед применением необходимо исключить субклиническую печёночную недостаточность. Во время лечения следует периодически контролировать транзиторное повышение активности трансаминаз. Первые шесть месяцев и при длительном применении необходимо контролировать функцию печени. В случае появления болей в животе, потемнения мочи, пожелтения склер необходимо прекратить приём и обратиться к врачу.

Хирургические вмешательства. Налтрексон необходимо отменить не менее чем за 48 часов до хирургического вмешательства, при котором потребуется применение опиоидных анальгетиков. В случае необходимости проведения экстренной анальгезии с осторожностью назначают опиоиды в повышенной дозе (для преодоления антагонизма), поскольку угнетение дыхания при этом будет более глубоким и продолжительным.

Снижение аппетита. Стойкое снижение аппетита и прогрессирующее похудание требуют прекращения терапии.

Эозинофильная пневмония. Возможно развитие эозинофильной пневмонии, резистентной к антибиотикотерапии; при развитии прогрессирующей одышки и гипоксии необходимо немедленно обратиться к врачу.

Информирование медицинских работников. При обращении за медицинской помощью пациенты обязаны информировать медицинских работников о лечении налтрексоном. При самостоятельном употреблении героина и других опиоидов в малых дозах эффекта от их применения не будет, а дальнейшее увеличение дозы опиоидных средств приведёт к летальному исходу (остановка дыхания).

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.