Налоксон + Оксикодон (Naloxone + Oxycodone)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Налоксон и оксикодон обладают сродством к мю-, дельта-, каппа- (µ-, δ-, κ-) опиоидным рецепторам в головном и спинном мозге, периферических органах (например, кишечнике). Оксикодон выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов и действует как обезболивающее, путем связывания с эндогенными опиоидными рецепторами в центральной нервной системе (ЦНС). Налоксон, напротив, полный антагонист, действующий на все типы опиоидных рецепторов.

Из-за выраженного пресистемного метаболизма (эффекта первого прохождения), биодоступность налоксона при приеме внутрь составляет менее 3 %, поэтому клинически значимое системное действие маловероятно. Благодаря локальному конкурентному антагонизму в отношении эффекта оксикодона на опиоидные рецепторы в кишечнике, налоксон уменьшает выраженность нарушений функций кишечника, типичных при лечении опиоидами.

В 12-недельном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием 322 пациентов с опиоид-индуцированным запором у пациентов, получавших комбинацию оксикодон+налоксон, в среднем возникало одно дополнительное полное спонтанное (без слабительных) опорожнение кишечника на последней неделе терапии по сравнению с пациентами, которые продолжили применение аналогичных доз оксикодона в таблетках с пролонгированным высвобождением (р <0,0001). Применение слабительных в первые четыре недели терапии было существенно ниже в группе оксикодон+налоксон по сравнению с группой монотерапии оксикодоном (31 % и 55 % соответственно, р <0,0001). Аналогичные результаты получены в исследовании у 265 неонкологических пациентов, применявших оксикодон/налоксон в дозах от 60 мг/30 мг до 80 мг/40 мг в сравнении с аналогичным диапазоном доз оксикодона.

Опиоиды могут оказывать влияние на эндокринную систему (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и половые железы). Результаты доклинических исследований показали разнонаправленное воздействие природных опиоидов на компоненты иммунной системы; клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Неизвестно, оказывает ли оксикодон, полусинтетический опиоид, влияние на иммунную систему, аналогичное природным опиоидам. Опиоиды могут вызывать спазм сфинктера Одди.

Всасывание. Оксикодон: после приема внутрь оксикодон проявляет высокую абсолютную биодоступность, которая достигает 87 %. Налоксон: при приеме внутрь налоксон имеет очень низкую системную биодоступность - менее 3 %. При приеме пищи с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак биодоступность и максимальная концентрация в плазме (Cmax) оксикодона возрастают в среднем на 16 и 30 % соответственно; тем не менее, препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Оксикодон: после всасывания распределяется по всему организму; около 45 % связывается с белками плазмы; проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке. Налоксон: проникает через плацентарный барьер; неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко.

Биотрансформация. Оксикодон метаболизируется в кишечнике и печени с образованием нороксикодона, оксиморфона и различных метаболитов в виде глюкуронидов; в образовании нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона участвуют изоферменты системы цитохрома Р450 (преимущественно CYP3A4 и, частично, CYP2D6). Хинидин уменьшает образование оксиморфона у человека без существенного влияния на фармакодинамические эффекты оксикодона; вклад метаболитов в общий фармакодинамический эффект незначителен. Налоксон метаболизируется в печени, основными метаболитами являются налоксона глюкуронид, 6β-налоксол и его глюкуронид. После приема препарата внутрь концентрация налоксона в плазме настолько низка, что в качестве суррогатного маркера используется налоксон-3-глюкуронид.

Элиминация. Оксикодон и его метаболиты выводятся почками и кишечником. Налоксон выводится почками.

Особые группы. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение AUC оксикодона в среднем до 118 %, AUC налоксона - до 182 %. У пациентов с печеночной недостаточностью (легкой, средней, тяжелой степени) значения AUC оксикодона возрастали в среднем до 143, 319 и 310 % соответственно; экспозиция налоксона повышалась в значительно большей степени (AUCt налоксона до 411, 11518 и 10666 % соответственно). У пациентов с почечной недостаточностью (легкой, средней, тяжелой степени) AUC оксикодона возрастала в среднем до 153, 166 и 224 % соответственно; экспозиция налоксона повышалась в значительно большей степени (AUCt налоксона до 2850, 3910 и 7612 % соответственно). Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не известна.

• Гиперчувствительность к налоксону и/или оксикодону;
• Любое клиническое состояние пациента, при котором применение опиоидов противопоказано;
• Угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией;
• Тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• "Легочное" сердце;
• Тяжелая бронхиальная астма;
• Неопиоидная паралитическая кишечная непроходимость;
• Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести;
• Детский возраст от 0 до 18 лет;
• Период грудного вскармливания.

• Пациенты с почечной недостаточностью и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью следует установить тщательное медицинское наблюдение);
• Пожилые или ослабленные пациенты;
• Паралитическая кишечная непроходимость, вызванная опиоидами;
• Тяжелые нарушения дыхания, синдром ночного апноэ;
• Микседема, гипотиреоз, болезнь Аддисона (надпочечниковая недостаточность);
• Токсический психоз;
• Алкоголизм и алкогольный делирий;
• Желчнокаменная болезнь, нарушение желчевыводящих путей;
• Гиперплазия предстательной железы;
• Панкреатит;
• Повышение или снижение артериального давления;
• Ишемическая болезнь сердца в анамнезе;
• Травма головы (риск повышения внутричерепного давления);
• Эпилепсия или предрасположенность к судорогам;
• Одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) или препаратов, угнетающих ЦНС;
• Пациенты, принимающие другие седативные препараты;
• Пациенты с алкогольной или лекарственной зависимостью в анамнезе или психическими расстройствами.

Беременность. Данные о применении препарата при беременности отсутствуют. Исследования комбинации оксикодона и налоксона у животных не проводились. Раздельное изучение токсичности оксикодона и налоксона у животных не обнаружило тератогенного или эмбриотоксического действия. Ограниченное применение оксикодона у беременных не выявило повышенного риска развития врожденных аномалий. Данных о применении налоксона в период беременности недостаточно; тем не менее, системная экспозиция налоксона у женщин после приема препарата относительно невысока. Как оксикодон, так и налоксон проникают через плаценту. При длительном применении оксикодона во время беременности у новорожденного может развиться синдром "отмены"; при применении оксикодона во время родов у новорожденного может наблюдаться угнетение дыхания. Применение препарата во время беременности возможно, если польза для матери превышает возможные риски для плода и новорожденного.

Лактация. Данные о применении налоксона и оксикодона в период грудного вскармливания отсутствуют. Оксикодон проникает в грудное молоко (соотношение его концентрации в молоке и плазме составляет 3,4:1), поэтому весьма вероятно, что оксикодон проявит свое действие у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Данные о проникновении налоксона в грудное молоко отсутствуют. Не исключен риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, особенно при многократном применении препарата кормящей матерью. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Данные о влиянии оксикодона и налоксона на фертильность у людей отсутствуют. Применение налоксона и оксикодона у крыс не оказывало влияния на спаривание или фертильность.

Таблетки с пролонгированным высвобождением (взрослые от 18 лет): препарат назначают внутрь. Таблетки можно принимать как с пищей, так и без нее с достаточным количеством жидкости. Таблетку следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая. Препарат следует принимать утром и вечером, в одно и то же время, в индивидуально подобранной дозе.

Режим дозирования: стандартная начальная доза для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет 5 мг+10 мг налоксона/оксикодона соответственно, каждые 12 часов. Пациентам, которые принимали опиоиды ранее, могут потребоваться более высокие дозы в зависимости от длительности предыдущей терапии. Препарат в дозировке 2,5 мг+5 мг налоксона/оксикодона предназначен для подбора дозы в начале лечения с учетом индивидуальной чувствительности пациента.

Подбор дозы: повышение дозы должно быть постепенным - каждые 1-2 дня при двукратном приеме доза может быть увеличена на 2,5 мг+5 мг, а при необходимости - на 5 мг+10 мг налоксона/оксикодона, до достижения стабильной терапевтической дозы. При лечении неонкологических пациентов терапевтическая доза, как правило, не превышает 20 мг+40 мг налоксон/оксикодон, однако может потребоваться и более высокая доза.

Максимальная доза: максимальная суточная доза составляет 80 мг налоксона и 160 мг оксикодона; ее следует назначать только тем пациентам, которые уже получали стабильную суточную дозу препарата и которым потребовалось ее повышение.

Купирование острой боли: препарат в форме с пролонгированным высвобождением не предназначен для лечения острого болевого синдрома. Для купирования острой боли назначают быстродействующий анальгетик (морфин) в дозе примерно 1/6 от суточной дозы, эквивалентной морфину (1/3 от суточной дозы оксикодона).

Особые группы пациентов: лицам пожилого возраста доза подбирается с учетом интенсивности боли и индивидуальной чувствительности. У пациентов с почечной недостаточностью и печеночной недостаточностью легкой степени препарат применяют с осторожностью. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Продолжительность терапии: применение препарата не должно быть дольше, чем это абсолютно необходимо. Если лечение опиоидами более не показано, дозу следует снижать постепенно во избежание абстинентного синдрома.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В зависимости от особенностей заболевания пациента, передозировка может проявляться симптомами, характерными для передозировки оксикодоном (агонист опиоидных рецепторов) или налоксоном (антагонист опиоидных рецепторов). Наиболее серьезным последствием передозировки опиоидами является угнетение дыхания. Симптомы острой передозировки оксикодоном включают миоз, угнетение дыхания, сонливость, переходящую в ступор, вялость скелетных мышц, брадикардию и артериальную гипотензию. Тяжелые случаи могут проявляться комой, некардиогенным отеком легких и циркуляторным шоком с вероятностью летального исхода. Развитие симптомов передозировки только налоксоном маловероятно.

Лечение. Лечение синдрома "отмены" как следствие передозировки налоксоном должно быть симптоматическим в условиях постоянного медицинского наблюдения. Клинические симптомы, предполагающие передозировку оксикодоном, могут быть купированы введением антагонистов опиоидных рецепторов (например, внутривенным введением 0,4-2 мг налоксона); при необходимости введение можно повторять с 2-3-минутным интервалом. Возможно введение в виде внутривенной инфузии: 2 мг налоксона добавляют к 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы. Необходимо учитывать возможность промывания желудка. Поддерживающая терапия (искусственная вентиляция легких, назначение кислорода, сосудосуживающих препаратов и внутривенной инфузии растворов) применяется по показаниям, включая циркуляторный шок. Остановка сердца или аритмия может потребовать применения массажа сердца и дефибрилляции. Также следует поддерживать водно-электролитный баланс.

Седативные лекарственные средства (бензодиазепины и сходные препараты)

Совместное применение опиоидов с седативными препаратами, такими как бензодиазепины, или сходными лекарственными препаратами повышает риск возникновения седации, развития дыхательной недостаточности, комы и смерти из-за угнетающего действия на ЦНС. Доза препарата и продолжительность одновременного применения должны быть ограничены.

Препараты, угнетающие центральную нервную систему

Лекарственные препараты, угнетающие ЦНС (другие опиоидные лекарственные средства, габапентиноиды, такие как прегабалин и габапентин, анксиолитики, снотворные, седативные, нейролептики, антидепрессанты, обезболивающие средства, фенотиазины, антигистаминные и противорвотные препараты, алкоголь), могут усиливать депрессивное действие препарата на ЦНС.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Совместное применение с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после прекращения их приема неуместно.

Серотонинергические препараты (СИОЗС, СИОЗСН)

Совместное применение оксикодона с серотониновыми агентами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) или ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI), может вызывать токсичность серотонина (изменения психического статуса, вегетативную нестабильность, нервно-мышечные нарушения, желудочно-кишечные симптомы). Дозировка может потребовать корректировки в сторону уменьшения.

Антихолинергические препараты

Одновременное применение оксикодона с антихолинергическими препаратами или препаратами, обладающими антихолинергической активностью (трициклические антидепрессанты, антигистаминные препараты, антипсихотики, миорелаксанты, противопаркинсонические препараты), может сопровождаться усилением антихолинергических нежелательных реакций.

Кумариновые антикоагулянты

У пациентов, одновременно принимающих оксикодон и кумариновые антикоагулянты, отмечались клинически значимые изменения значений международного нормализованного отношения (МНО) в обоих направлениях.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4 (макролидные антибиотики - кларитромицин, эритромицин, телитромицин; противогрибковые препараты группы азолов - кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол; ингибиторы протеазы ВИЧ - ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир; циметидин и грейпфрутовый сок) могут снижать клиренс оксикодона и приводить к повышению его плазменной концентрации. Может понадобиться снижение дозы препарата и повторный ее подбор.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный) могут активировать метаболизм и повышать клиренс препарата, следствием чего является снижение концентрации оксикодона в плазме. Может понадобиться дополнительный подбор дозы.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Ингибиторы CYP2D6 (пароксетин, флуоксетин и хинидин) теоретически могут снижать клиренс оксикодона и повышать его концентрацию в плазме. Совместное применение оказывало незначительное влияние на элиминацию оксикодона и его фармакодинамические эффекты.

Угнетение дыхания. Наиболее серьезным последствием передозировки опиоидами является угнетение дыхания. Опиоиды могут вызывать связанные со сном нарушения дыхания, включая центральное апноэ сна (ЦСА) и связанную со сном гипоксемию, а также ухудшать уже существующее апноэ сна. У пациентов с ЦСА следует рассмотреть возможность снижения общей дозы опиоидов.

Совместное применение с препаратами, угнетающими ЦНС. Совместное применение с седативными средствами (бензодиазепины и др.) может привести к седации, развитию дыхательной недостаточности, комы и смерти; назначение возможно только в случае крайней необходимости, с использованием самой низкой эффективной дозы и минимальной продолжительности лечения.

Толерантность, физическая зависимость и отмена. За время длительного приема может развиться резистентность, продолжительное применение может вызывать физическую зависимость; при внезапном прекращении терапии возможен абстинентный синдром. Дозу следует снижать постепенно.

Психологическая зависимость и злоупотребление. Существует потенциальная опасность развития психологической зависимости (аддикции к опиоидным анальгетикам, включая оксикодон). У пациентов с зависимостью от опиоидов препарат будет вызывать синдром "отмены", обусловленный налоксоном. При разламывании, разжевывании или измельчении таблетки активные вещества выделяются быстрее, что может привести к абсорбции потенциально смертельной дозы оксикодона; умышленное парентеральное введение может приводить к серьезным, в том числе смертельным, нежелательным реакциям.

Хирургические и медицинские процедуры. Препарат не рекомендуется применять перед операцией и в течение первых 12-24 часов после операции.

Гормональные нарушения. Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и половые железы (увеличение концентрации пролактина, снижение концентрации кортизола и тестостерона в плазме).

Диарея и гипералгезия. Диарея может рассматриваться как ожидаемая нежелательная реакция на налоксон. При применении в высоких дозах может наблюдаться опиоид-индуцированная гипералгезия, не купируемая дальнейшим увеличением дозы оксикодона.

Пациенты с новообразованиями. Клинический опыт применения у пациентов с перитонеальным карциноматозом или синдромом частичной окклюзии при распространенных опухолях ЖКТ или малого таза отсутствует; этим пациентам назначать препарат не рекомендуется.

Препарат может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. В особенности это вероятно в начале терапии, после увеличения дозы или после перехода на прием других препаратов, а также при одновременном применении с другими препаратами, угнетающими активность ЦНС. Пациенты, отмечающие сонливость и/или эпизоды неожиданных приступов сна, должны воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами.