Налмефен (Nalmefene)

Механизм действия. Налмефен является модулятором опиоидной системы с выраженным сродством к µ-, δ- и κ-опиоидным рецепторам.

Исследования in vitro показали, что налмефен является селективным лигандом опиоидных рецепторов, проявляя свойства антагониста в отношении µ- и δ-рецепторов и частичного агониста в отношении κ-рецепторов. Исследования in vivo показали, что налмефен снижает потребление алкоголя, по всей видимости, модулируя кортико-мезолимбические функции. Данные, полученные из доклинических исследований, клинических исследований и литературы, не предполагают наличия у налмефена способности вызывать зависимость или злоупотребление. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность налмефена в снижении потребления алкоголя у пациентов с алкогольной зависимостью оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в параллельных группах, а также в 1-годичном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах. Из исследований исключались пациенты с алкогольным делирием в анамнезе, галлюцинациями, судорожными припадками, серьезными психическими расстройствами, пациенты со значительным нарушением функций печени, а также пациенты с выраженными физическими симптомами отмены алкоголя на момент скрининга или рандомизации. Всего был пролечен 1941 пациент, из которых 1144 пациента получали налмефен в дозе 18 мг по необходимости. Эффективность оценивалась по двум основным критериям: изменение количества дней тяжелого пьянства (ДТП) в месяц и изменение суточной дозы алкоголя (СДА) за период между исходным обследованием и 6-м месяцем. ДТП определялся как день, в который потреблялось >60 г чистого алкоголя мужчинами и >40 г женщинами. Целевую популяцию ретроспективно составили пациенты, сохранившие высокий и очень высокий уровень риска развития вредных последствий употребления алкоголя между скринингом и рандомизацией; в этой группе эффект лечения был более значимым, чем в популяции в целом. Изначально у таких пациентов наблюдалось в среднем 23 ДТП в месяц при суточном потреблении 106 г чистого алкоголя. У большинства пациентов уровень алкогольной зависимости по Шкале алкогольной зависимости был низким (0–13 баллов у 55 % пациентов) или промежуточным (14–21 балл у 36 % пациентов). В Исследовании 1 среди пациентов, продолживших участие и имевших данные по эффективности через 6 месяцев, количество ДТП составило 9 дней в месяц в группе налмефена и 14 дней в месяц в группе плацебо; СДА составила 40 г и 57 г соответственно. В Исследовании 2 количество ДТП составило 10 дней в месяц в группе налмефена и 12 дней в месяц в группе плацебо; СДА — 44 г и 52 г соответственно. В годичном исследовании через 1 год количество ДТП составило 5 дней в месяц в группе налмефена и 10 дней в месяц в группе плацебо; СДА — 24 г и 47 г соответственно. Налмефен применяется в сочетании с продолжительной психосоциальной поддержкой (интервенция BRENDA), направленной на сохранение приверженности лечению и снижение потребления алкоголя. В ходе клинических исследований максимальное улучшение наблюдалось в течение первых 4 недель терапии.

Всасывание. После введения однократной пероральной дозы 18,06 мг налмефен быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) — 16,5 нг/мл — достигается приблизительно через 1,5 ч. Экспозиция (AUC) составляет 131 нг×ч/мл. Абсолютная биодоступность налмефена после приема внутрь составляет 41 %. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров увеличивает общую экспозицию (AUC) на 30 % и Cmax на 50 %, при этом время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) увеличивается на 30 мин, что не считается клинически значимым.

Распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 30 %. Кажущийся объем распределения (Vd/F) около 3200 л. По данным исследования с позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ), после однократного и повторного приема налмефена в суточной дозе 18,06 мг связывание 94–100 % рецепторов достигается уже через 3 ч, что предполагает, что налмефен легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. При приеме внутрь налмефен подвергается экстенсивному метаболизму до основного метаболита налмефен-3-О-глюкуронида главным образом под действием изофермента UGT2B7 и, в меньшей степени, за счет изоферментов UGT1A3 и UGT1A8. Относительно небольшое количество налмефена метаболизируется до норналмефена под действием изофермента CYP3A4/5 и до налмефен-3-О-сульфата путем сульфирования. Норналмефен, в свою очередь, превращается в норналмефен-3-О-глюкуронид и норналмефен-3-О-сульфат. Метаболиты не вносят значимого вклада в фармакодинамические эффекты, связанные с воздействием на опиоидные рецепторы у людей, за исключением налмефен-3-О-сульфата, который имеет сравнимую с налмефеном активность. Однако концентрация налмефен-3-О-сульфата составляет менее 10 % от концентрации налмефена, поэтому маловероятно, что данный метаболит вносит значимый вклад в развитие фармакологических эффектов налмефена.

Элиминация. Связывание с глюкуронидами является главным механизмом, определяющим клиренс налмефена. Почечная экскреция является основным путем выведения налмефена и его метаболитов. 54 % выводится с мочой в виде налмефен-3-О-глюкуронида, сам же налмефен и другие его метаболиты определяются в моче в количестве, не превышающем 3 % каждый. Клиренс налмефена при приеме внутрь (CL/F) составляет 169 л/ч. Конечный период полувыведения (T½) равен 12,5 ч. Приведенные данные о распределении, метаболизме и выведении налмефена свидетельствуют о его высоком печеночном клиренсе.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика налмефена носит дозонезависимый линейный характер в диапазоне доз от 18,06 мг до 72,24 мг. В равновесном состоянии по сравнению с однократным приемом наблюдается увеличение Cmax в 4,4 раза и общей экспозиции препарата (AUC0-tau) в 4,3 раза. Не выявлено значимых различий в фармакокинетике налмефена в зависимости от пола, возраста или этнической принадлежности. Обнаружено, что размер тела в минимальной степени влияет на фармакокинетические параметры налмефена (с увеличением размера тела клиренс возрастает), но, вероятно, это различие не является клинически значимым.

Особые группы. Нарушение функции почек. При приеме внутрь однократной дозы налмефена 18,06 мг у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности, классифицированной на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации, повышается экспозиция налмефена по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности наблюдается повышение AUC в 1,1, 1,4 и 2,4 раза соответственно. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью Cmax и период полувыведения налмефена повышены в 1,6 раза. Для показателя Tmax никаких клинически значимых изменений не наблюдалось ни в одной группе пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и Cmax основного неактивного метаболита налмефен-3-О-глюкуронида были повышены в 5,1 и 1,8 раза соответственно.

Нарушение функции печени. При приеме однократной дозы налмефена 18,06 мг у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции налмефена по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции препарата в 1,5 раза и снижение клиренса приблизительно на 35 %. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью экспозиция возрастала в 2,9 раза, Cmax — в 1,7 раза, а клиренс снижался примерно на 60 %. Изменения Tmax и T½ не имели клинического значения ни в одной группе пациентов. В настоящее время нет данных по фармакокинетике налмефена после перорального приема у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пожилые пациенты. Специальных исследований фармакокинетики налмефена после перорального приема у пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось. В исследовании с внутривенным введением налмефена не выявлено значимых различий фармакокинетики между возрастными группами.

• Снижение потребления алкоголя у взрослых пациентов с алкогольной зависимостью, имеющих высокий риск злоупотребления алкоголем, при отсутствии физических проявлений синдрома отмены или необходимости проведения немедленной детоксикации (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 18 мг)

• Гиперчувствительность к налмефену
• Применение у пациентов, принимающих агонисты опиоидных рецепторов, такие как опиоидные анальгетики, опиоиды для заместительной терапии агонистами опиоидных рецепторов (например, метадон) или частичные агонисты опиоидных рецепторов (например, бупренорфин)
• Текущая или недавняя опиоидная зависимость
• Острые симптомы отмены опиоидов
• Подозрение на недавний прием опиоидов
• Тяжелая печеночная недостаточность (классификация по Чайлд-Пью)
• Тяжелая почечная недостаточность (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин на 1,73 м²)
• Состояние отмены алкоголя (включая галлюцинации, судорожные припадки и алкогольный делирий) в недавнем прошлом
• Детский и подростковый возраст (до 18 лет) (эффективность и безопасность применения не подтверждены)
• Беременность, период грудного вскармливания

• Сопутствующие психические расстройства в фазе декомпенсации (в связи с отсутствием клинических данных)
• Судорожные расстройства в анамнезе, включая судорожные припадки, развивающиеся при отмене алкоголя
• Легкая или умеренная почечная или печеночная недостаточность
• Повышенный уровень АЛТ и АСТ (более чем в 3 раза превышающий верхнюю границу нормы)
• Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента UGT2B7 в течение длительного времени
• Пожилые пациенты (>65 лет)

Беременность. Данные по применению налмефена у беременных женщин ограничены (менее 300 случаев исходов беременности). Исследования у животных выявили репродуктивную токсичность налмефена. В исследовании эмбрио-фетальной токсичности у кроликов наблюдалось снижение массы плода и задержка оссификации, каких-либо других серьезных нарушений выявлено не было; экспозиция (AUC) при приеме высшей нетоксической дозы (NOAEL) при этих нежелательных эффектах была ниже экспозиции при приеме терапевтической дозы, рекомендуемой для человека. Увеличение частоты появления мертворожденных детенышей и уменьшение их постнатальной выживаемости наблюдалось в исследованиях пре- и постнатальной токсичности у крыс; этот эффект считался косвенным и связанным с токсичностью у самок. Налмефен не рекомендовано применять во время беременности; беременность является противопоказанием к применению.

Лактация. Доступные фармакодинамические и токсикологические данные у животных показали способность налмефена и его метаболитов проникать в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли налмефен в грудное молоко человека. В настоящее время нельзя исключить потенциальный риск для новорожденных/младенцев, поэтому налмефен не рекомендовано применять во время грудного вскармливания; период грудного вскармливания является противопоказанием к применению.

Исследования на крысах не выявили влияния налмефена на фертильность, процесс спаривания, беременность или процесс сперматогенеза. Исследования у животных не выявили прямого вредного воздействия налмефена в отношении фертильности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 18 мг (взрослые): во время первичного визита, до назначения препарата, врачу необходимо оценить клиническое состояние пациента и уровень потребления алкоголя (с его слов). В случаях, где требуется дополнительная информация, пациенту предлагается зарегистрировать уровень потребления алкоголя приблизительно в течение последующих двух недель. Тем пациентам, у которых на протяжении этих двух недель сохранился сопоставимый с начальным уровень потребления алкоголя, налмефен может быть назначен при повторном визите.

Налмефен применяется по необходимости. Решение о приеме препарата принимает сам пациент: в те дни, когда, по его мнению, высока вероятность употребления алкоголя, за 1–2 часа до предполагаемого момента приема принимается 1 таблетка налмефена в дозе 18 мг. Если пациент начал принимать алкоголь, не приняв предварительно таблетку, ему нужно это сделать как можно быстрее.

Максимальная суточная доза составляет 1 таблетку. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Способ применения: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать целиком. Таблетки не следует делить или иным способом нарушать их целостность, так как налмефен может вызвать раздражение в случае прямого контакта с кожей.

Продолжительность терапии: ответ пациента на лечение и целесообразность продолжения фармакотерапии необходимо оценивать регулярно (например, ежемесячно). Врач должен постоянно определять прогресс пациента в снижении потребления алкоголя, его общее состояние, приверженность терапии и возникновение побочных эффектов. Длительность клинических исследований налмефена не превышала 12 месяцев, поэтому его назначение на срок более одного года должно осуществляться с осторожностью.

Пожилые пациенты (>65 лет): коррекции дозы не требуется.

Нарушения функции почек: у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Нарушения функции печени: у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Дети и подростки (до 18 лет): безопасность и эффективность не установлены, данные по этой возрастной группе отсутствуют.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита — Часто

Нарушения психики

Бессонница — Очень часто

Расстройства сна — Часто

Спутанность сознания — Часто

Беспокойство — Часто

Снижение либидо (в т.ч. отсутствие) — Часто

Галлюцинации (в т.ч. слуховые, тактильные, зрительные и соматические) — Нечасто

Диссоциация — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Сонливость — Часто

Тремор — Часто

Расстройства внимания — Часто

Парестезия — Часто

Гипестезия — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Расстройство зрения (в основном транзиторное) — Неизвестно

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Ощущение сердцебиения — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто

Рвота — Часто

Сухость во рту — Часто

Диарея — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение — Часто

Ангионевротический отек — Неизвестно

Крапивница — Неизвестно

Зуд — Неизвестно

Сыпь — Неизвестно

Эритема — Неизвестно

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Часто

Миалгия — Неизвестно

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Приапизм — Неизвестно

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Утомляемость — Часто

Астения — Часто

Недомогание — Часто

Ощущение изменения состояния (в т.ч. ощущение тумана в голове, оцепенение) — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. В исследовании у пациентов с диагнозом патологического пристрастия к азартным играм налмефен применялся в дозах до 90 мг/сут на протяжении 16 недель. В исследовании у пациентов с интерстициальным циститом 20 пациентов принимали налмефен в дозе 108 мг/сут на протяжении более 2 лет. Сообщалось о случае однократного приема налмефена в дозе 450 мг, который не сопровождался изменением артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхательных движений или температуры тела. В данных случаях профиль безопасности налмефена соответствовал описанному в разделе «Нежелательные лекарственные реакции», однако опыт наблюдения ограничен.

Лечение. При передозировке рекомендуется симптоматическая терапия и наблюдение за состоянием пациента.

Исследований взаимодействия с другими лекарственными препаратами in vivo не проводилось.

Агонисты опиоидных рецепторов, включая опиоидные анальгетики

Применение налмефена у пациентов, принимающих агонисты опиоидных рецепторов (опиоидные анальгетики), противопоказано. В случае применения налмефена одновременно с опиоидными агонистами может наблюдаться снижение их терапевтического эффекта. В экстренной ситуации, когда пациенту, принимающему налмефен, необходимо введение опиоидов, дозы последних, требующиеся для достижения желаемого эффекта, могут превышать стандартные; при этом следует внимательно отслеживать симптомы угнетения дыхания и другие нежелательные реакции.

Опиоиды для заместительной терапии опиоидной зависимости

Применение налмефена у пациентов, принимающих опиоиды для заместительной терапии агонистами опиоидных рецепторов (например, метадон) или частичные агонисты опиоидных рецепторов (например, бупренорфин), противопоказано.

Опиоидсодержащие противокашлевые и противодиарейные средства

В случае применения налмефена одновременно с опиоидными агонистами (например, некоторые противокашлевые, противопростудные, противодиарейные средства) может наблюдаться снижение их терапевтического эффекта. Необходимо соблюдать осторожность в случае, когда лекарственные препараты, содержащие опиоиды (например, противокашлевые средства), применяются у пациентов, уже получающих терапию налмефеном.

Мощные ингибиторы изофермента UGT2B7

Одновременное применение с препаратами, являющимися мощными ингибиторами изофермента UGT2B7 (например, диклофенак, флуконазол, медроксипрогестерона ацетат, меклофенамовая кислота), может значительно повысить экспозицию налмефена. Редкое применение данных лекарственных препаратов одновременно с налмефеном вряд ли может привести к клинически значимым последствиям. В то же время в случае длительного одновременного применения мощных ингибиторов изофермента UGT2B7 нельзя исключать потенциально возможного повышения экспозиции налмефена.

Индукторы ферментов глюкуронидирования (UGT)

Одновременное применение с индукторами UGT (например, дексаметазон, фенобарбитал, рифампицин, омепразол) может потенциально привести к снижению концентрации налмефена в плазме ниже терапевтического уровня.

Этанол (алкоголь)

Не существует клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между налмефеном и алкоголем. После применения налмефена может отмечаться незначительное ухудшение когнитивных и психомоторных функций, однако результат одновременного приема налмефена и алкоголя не превосходил сумму эффектов каждого вещества, применявшегося по отдельности. Одновременное применение алкоголя и налмефена не предотвращает развития алкогольной интоксикации.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментами CYP450, UGT и мембранными переносчиками

В соответствии с данными исследований in vitro нет оснований предполагать наличие клинически значимого взаимодействия между налмефеном или его метаболитами и лекарственными препаратами, подвергающимися метаболизму с участием большинства изоферментов CYP450 и UGT или мембранными переносчиками.

Цель терапии. Налмефен не предназначен для достижения немедленного воздержания от алкоголя. Снижение потребления алкоголя является промежуточной целью на пути к полному воздержанию.

Применение опиоидов. В экстренной ситуации, когда пациенту, принимающему налмефен, необходимо введение опиоидов, дозы последних, требующиеся для достижения желаемого эффекта, могут превышать стандартные. При этом следует внимательно отслеживать симптомы угнетения дыхания, являющегося результатом введения опиоидов, и другие нежелательные реакции. Если для оказания помощи пациенту в экстренной ситуации необходимо введение опиоидов, их дозы должны подбираться индивидуально. Если требуется применение слишком высоких доз опиоидов, следует тщательно наблюдать за состоянием пациента. Налмефен необходимо временно отменить за 1 неделю до предполагаемого применения опиоидов, например в ходе планового хирургического вмешательства. Врач, назначающий налмефен, должен рекомендовать пациенту сообщать медицинским работникам о времени последнего приема препарата в случаях, когда становится необходимым применение опиоидов. Необходимо соблюдать осторожность в случае, когда лекарственные препараты, содержащие опиоиды (например, противокашлевые средства и опиоидные анальгетики), применяются у пациентов, уже получающих терапию налмефеном. Налмефен противопоказан у пациентов, принимающих в настоящее время опиоидные анальгетики.

Психические расстройства. В ходе проведения клинических исследований сообщалось о побочных реакциях со стороны психики. Если у пациента возникают расстройства со стороны психики, не связанные с началом применения налмефена, и/или они не являются временными, врач должен учесть альтернативные причины возникновения данных симптомов и оценить необходимость продолжения терапии. Налмефен не исследовался у пациентов с нестабильным течением психических заболеваний. Следует назначать налмефен с осторожностью пациентам с сопутствующими психическими заболеваниями в фазе декомпенсации, в том числе пациентам с диагнозом «большое депрессивное расстройство».

Риск самоубийства. Повышенный риск самоубийства у лиц, злоупотребляющих алкоголем и психоактивными веществами, с сопутствующей депрессией или без нее, не уменьшается при приеме налмефена.

Судорожные расстройства. Опыт применения препарата у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе, включая судорожные припадки, развивающиеся при отмене алкоголя, ограничен. Рекомендуется соблюдать осторожность, если налмефен применяется с целью уменьшения потребления алкоголя в данной группе пациентов.

Нарушения функции почек или печени. Налмефен активно метаболизируется в печени и выводится преимущественно с мочой. По этой причине следует соблюдать осторожность при назначении налмефена пациентам с легкой или умеренной почечной или печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при назначении налмефена пациентам с повышенным уровнем АЛТ и АСТ (более чем в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы), так как данная категория пациентов исключалась в ходе клинических исследований.

Пожилые пациенты (>65 лет). Клинические данные по применению налмефена у пациентов с алкогольной зависимостью в возрасте 65 лет и старше ограничены. Следует соблюдать осторожность при назначении налмефена пациентам в возрасте 65 лет и старше.

Одновременное применение с ингибиторами UGT2B7. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении налмефена с мощными ингибиторами изофермента UGT2B7.

Психосоциальная поддержка. Налмефен рекомендовано применять в сочетании с продолжительной психосоциальной поддержкой, направленной на сохранение приверженности лечению и снижение потребления алкоголя.

Влияние налмефена на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось.

После применения налмефена могут развиться нежелательные реакции, такие как расстройства внимания, расстройство зрения, нарушение ощущений, тошнота, головокружение, сонливость, бессонница и головная боль. Большинство этих реакций имели легкую и среднюю степень тяжести, отмечались лишь в начале лечения и были кратковременными.

Таким образом, налмефен может оказывать небольшое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении вышеуказанных действий, особенно в начале применения налмефена.