N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-метил-2-(4-(N-метилацетимидамидо)бензамидо)бензамида гидрохлорид (N-(5-chlorpirydin-2-yl)-5-methyl-2-(4-(N-methylacetimidamido)benzamido)benzamide hydrochloride)

Действующее вещество N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-метил-2-(4-(N-метилацетимидамидо)бензамидо)бензамида гидрохлорид — является высокоселективным прямым ингибитором белка фактора свёртывания Xa.

Активация фактора X с образованием фактора Xa через внутренний и внешний пути свёртывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Xa является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате этих реакций происходит формирование фибринового тромба, состоящего из опутанных фибриновыми нитями тромбоцитов. Молекулы фактора Xa катализируют образование большого количества тромбина и усиливают процесс свёртывания крови за счёт активации тромбоцитов и целого ряда коагуляционных факторов. Селективные ингибиторы фактора Xa, к которым относится действующее вещество препарата, предотвращают образование тромбина и тромбов.

Фармакодинамические свойства препарата изучались по трём основным показателям коагулограммы: активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), анти-Xa активности и протромбиновому времени. Анализ данных показал тенденцию влияния на значение показателя АЧТВ после применения препарата, а на показатель протромбинового времени — величины применённой дозы. Достоверно прослеживается связь увеличения анти-Xa активности с повышением дозы препарата и по временному параметру. Максимальное значение анти-Xa активности после применения дозы препарата 60 мг наблюдается через 4 часа, затем в течение 48 часов после приёма препарата показатель возвращается в пределы нормальных значений. После применения дозы 60 мг максимальное значение протромбинового времени достигает через 4 часа, затем в течение 24 часов показатель возвращается к норме. Максимальное значение АЧТВ достигается через 4 часа и в течение 72 часов возвращается в пределы нормальных значений.

У пациентов с диагнозом COVID-19 среднетяжёлого течения, принимающих препарат 60 мг для профилактики тромботических осложнений, 5/95-процентили МНО варьируют от 0,92 до 1,60.

По результатам клинических исследований (протоколы АМ217-03 и AVD-DIM-PН-2023-01) у пациентов во время приёма препарата большие и клинически значимые небольшие кровотечения зарегистрированы не были.

Всасывание

Действующее вещество после приёма препарата медленно поступает в системный кровоток. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) — 3,5 часа.

Распределение

Препарат проникает в клетки крови. Tmax действующего вещества в форменных элементах достигается через 3,7 часа (приблизительно одновременно с плазмой крови). Действующее вещество при попадании в кровь преимущественно накапливается в форменных элементах: значения максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация — время» (AUC) в форменных элементах — 26,07 нг/мл и 554 нг·ч/мл — выше, чем в плазме — 19,37 нг/мл и 245,2 нг·ч/мл.

Биотрансформация

Препарат метаболизируется с образованием гидроксипроизводной формы. Конъюгатов с глюкуроновой кислотой не обнаружено.

В ходе исследований ингибирования цитохромов печени CYP450 установлено, что действующее вещество до концентрации 100 мкМ практически не оказывает влияния на изоформы CYP1A2 и CYP2C8 (IC₅₀ > 100 мкМ) и слабо ингибирует остальные изоформы CYP450 (IC₅₀ > 10 мкМ). Наибольшее влияние субстанция оказывает на активность фермента CYP2C9 (IC₅₀ = 21,0 мкМ).

Выведение

Препарат имеет длительный период полувыведения из плазмы крови: T½ из плазмы — 61,7 ± 19,8 ч, T½ из форменных элементов крови — 76,2 ± 35,3 часа.

Препарат выводится преимущественно почками. Достаточно высокие концентрации действующего вещества в моче обнаруживаются в течение 48 часов после приёма. Действующее вещество в неизменном виде обнаруживается в кале.

Данные о выведении препарата с грудным молоком отсутствуют.

– Гиперчувствительность к действующему веществу (N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-метил-2-(4-(N-метилацетимидамидо)бензамидо)бензамида гидрохлориду) или к любому из вспомогательных веществ.

– Клинически значимое активное кровотечение (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечные кровотечения).

– Сопутствующая терапия фибринолитиками (алтеплаза, тенектеплаза) и другими антикоагулянтами: нефракционированным гепарином (в том числе в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия и другими), производными гепарина (фондапаринукс и другими), антагонистами витамина К (варфарин, аценокумарол и другими), пероральными антикоагулянтами (апиксабан, ривароксабан), прямыми ингибиторами тромбина (бивалирудин, дабигатран) и другими.

– Анемия (опыт применения отсутствует).

– Тромбоцитопения (опыт применения отсутствует).

– Врождённые тромбофилии (дефицит антитромбина III, протеина C, протеина S, лейденская мутация фактора свёртывания V, повышение уровня фактора свёртывания VIII, мутация протромбина G20210A и др.).

– Иные нарушения свёртывания крови и противопоказания к назначению антикоагулянтов.

– Заболевания печени с нарушением её функции (за исключением неалкогольного стеатогепатита с нормальной активностью печёночных трансаминаз) и желчевыводящих путей (опыт применения отсутствует).

– Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин).

– Заболевания органов пищеварения, которые могут нарушить всасывание препарата (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздражённого кишечника и другие).

– Беременность и период грудного вскармливания.

– Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у пациентов данной возрастной группы не установлены).

– Пациенты с повышенным риском кровотечения: при врождённой или приобретённой склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжёлой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесённой язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или лёгочном кровотечении в анамнезе, эрозивном гастрите с повышенным риском кровотечения, наличии злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавней травме головного или спинного мозга, недавней операции на головном или спинном мозге или глазах, недавнем внутричерепном кровоизлиянии, диагностированном или предполагаемом варикозном расширении вен пищевода, аневризме сосудов или патологии сосудов головного или спинного мозга.

– Пациенты с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (опыт применения ограничен).

– Пациенты, получающие одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз: НПВП, антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел, тиклопидин), декстран, глюкокортикостероиды, СИОЗС и СИОЗСН.

Беременность. Безопасность и эффективность применения препарата у беременных не установлены; препарат противопоказан при беременности. В ходе доклинических исследований на крысах установлено отсутствие эмбрио-, фетотоксичности и тератогенного действия на развитие потомства животных в одном поколении.

Лактация. Данные о применении препарата для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. В ходе доклинических исследований на крысах установлено отсутствие токсического влияния на развитие потомства животных в постнатальный период (40 суток после рождения). Данные о выведении препарата с молоком отсутствуют. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. В случае необходимости применения препарата необходимо прекратить грудное вскармливание.

Исследований влияния препарата на фертильность у человека не проводилось.

В ходе доклинических исследований на крысах установлено отсутствие токсического влияния на способность к зачатию и оплодотворению у самцов и самок аутбредных крыс.

Женщинам с сохранённой репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом.

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг (взрослые пациенты от 18 лет)

Рекомендованная доза составляет 60 мг (6 таблеток по 10 мг) 1 раз в сутки.

Таблетки принимают внутрь, один раз в сутки, предпочтительно в утренние часы. Таблетки следует принимать целиком, не разжёвывая и не рассасывая, запивая водой. Таблетки нельзя разрезать или разламывать перед приёмом.

Профилактика тромботических осложнений у пациентов с COVID-19 среднетяжёлого течения

По 60 мг (6 таблеток по 10 мг) 1 раз в сутки. Продолжительность лечения — до 30 дней.

Профилактика ВТЭО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуется приём первой дозы 60 мг (6 таблеток по 10 мг) через 6–10 часов после операции, далее — по 60 мг (6 таблеток по 10 мг) 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения:

– 13–15 дней после эндопротезирования коленного сустава;

– 33–37 дней после эндопротезирования тазобедренного сустава.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Данные о применении препарата у пациентов с КК < 30 мл/мин отсутствуют; не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов. Пациентам с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести препарат может применяться с осторожностью (опыт ограничен).

Пациенты с печёночной недостаточностью. Данные о применении у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют; не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Лица пожилого возраста. При отсутствии нарушений функции печени и почек коррекции дозы не требуется.

Пол. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Масса тела. Коррекции дозы в зависимости от массы тела не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Перевод на другие антикоагулянты. При необходимости перевода на другие антикоагулянты применение первой дозы рекомендуется не ранее чем через 48 часов после приёма последней дозы препарата (в связи с длительным периодом полувыведения).

Отсутствует опыт непрерывного применения препарата более 37 дней и повторного назначения после его отмены.

^A^ Наблюдались только в клинических исследованиях у пациентов после протезирования коленного сустава.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1 000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1 000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Геморрагические осложнения

Учитывая механизм действия, применение препарата может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Признаки, симптомы и степень тяжести могут варьировать в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения. Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отёков, одышки, шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. Вследствие анемии возможно развитие симптомов ишемии миокарда, таких как боль в груди и стенокардия. При применении антикоагулянтов возможно развитие вторичных осложнений по отношению к тяжёлым кровотечениям, таких как синдром повышенного субфасциального давления и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии.

Симптомы. Случаи передозировки не зарегистрированы. Приём препарата в дозе, превышающей 60 мг в сутки, может привести к развитию кровотечений.

Лечение. Специфического антидота нет. В случае передозировки показано промывание желудка, приём активированного угля, симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.

Фибринолитики (алтеплаза, тенектеплаза) и антикоагулянты (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепариды, производные гепарина, антагонисты витамина К, пероральные антикоагулянты — апиксабан, ривароксабан, прямые ингибиторы тромбина — бивалирудин, дабигатран)

Одновременное применение противопоказано. Совместное использование с другими антикоагулянтами или фибринолитиками приводит к резкому усилению антикоагулянтного действия и критическому возрастанию риска геморрагических осложнений. Рекомендация: совместное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Препараты, влияющие на гемостаз: НПВП (в том числе ацетилсалициловая кислота), антиагреганты (клопидогрел, прасугрел, тиклопидин), декстран, глюкокортикостероиды, СИОЗС, СИОЗСН

Усиливается антикоагулянтное действие препарата, возрастает риск геморрагических осложнений. Рекомендация: применять с осторожностью; усиленный клинический мониторинг на предмет развития кровотечений.

Фармакокинетические взаимодействия

Субстраты CYP2C9 (лозартан, диклофенак, ибупрофен, напроксен)

Действующее вещество препарата слабо ингибирует CYP2C9 (IC₅₀ = 21,0 мкМ). Одновременное назначение с субстратами CYP2C9 может сопровождаться незначительным повышением их концентрации. Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном назначении препаратов — субстратов CYP2C9.

Препараты азольной группы (кетоконазол, флуконазол и аналогичные) и другие ингибиторы CYP3A4

Совместное применение с ингибиторами CYP3A4 может влиять на метаболизм действующего вещества. Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном назначении ингибиторов CYP3A4.

Мониторинг кровотечений. Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими препарат, на предмет развития кровотечений. При развитии кровотечений приём препарата следует отменить.

Мониторинг параметров свёртывания крови. В период лечения препаратом проведение мониторинга параметров свёртывания крови не требуется. Однако при увеличении МНО или АЧТВ более чем в 3,5 раза выше верхней границы нормы следует немедленно отменить препарат.

Спинальная и эпидуральная анестезия. При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 часов до введения первой дозы препарата. Аналогичное повышение риска может отмечаться при выполнении травматичных или многократных пункций. Необходим постоянный мониторинг пациентов на предмет развития нарушений функции нервной системы (онемение или слабость нижних конечностей, нарушение функции кишечника или мочевого пузыря). При развитии таких нарушений необходимо выполнение экстренного обследования и лечения. Перед выполнением вмешательств на эпидуральном или субарахноидальном пространствах необходима оценка соотношения потенциальной пользы и рисков.

Перевод на другие антикоагулянты. Существует ограниченный опыт перехода от терапии препаратом на другие антикоагулянты. При необходимости перехода на другие антикоагулянты применение первой дозы рекомендуется не ранее чем через 48 часов после приёма последней дозы препарата, в связи с длительным периодом полувыведения.

Ограничения опыта применения. Отсутствует опыт непрерывного применения препарата более 37 дней и повторного назначения препарата после его отмены.

Геморрагические осложнения. Учитывая механизм действия, применение препарата может сопровождаться повышенным риском кровотечения из любых органов и тканей с возможным развитием постгеморрагической анемии. Риск возрастает при неконтролируемой артериальной гипертензии и при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

Исследования по изучению влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Специальных указаний в источнике не содержится.