Микофенолата мофетил (Mycophenolate Mofetil)

Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению инозинмонофосфата в ксантозин-5-монофосфат — важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. Были идентифицированы две изоформы ИМФДГ: изоформа I типа, которая присутствует в большинстве известных клеток (включая покоящиеся лимфоциты человека), и изоформа II типа, которая интенсивно и преимущественно экспрессируется в активированных В-лимфоцитах и Т-лимфоцитах человека. Изоформа II типа приблизительно в 5 раз более чувствительна к ингибированию МФК по сравнению с изоформой I типа. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма. В дополнение к ингибированию ИМФДГ и в результате угнетения лимфоцитов МФК также оказывает влияние на контрольные точки клетки, которые программируют метаболизм лимфоцитов. С использованием CD4+ Т-клеток было показано, что МФК сдвигает транскрипцию лимфоцитов со стадии пролиферации до катаболических процессов, которые относятся к метаболизму и выживанию, что приводит к анергии Т-клеток и, соответственно, делает невозможным клеточный ответ на специфический антиген.

Всасывание. После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита — МФК. Средняя биодоступность ММФ при пероральном приеме в соответствии с AUC составляет в среднем 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения — 0,4 мкг/мл). В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации (Cmax) — примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3–6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUC) при его применении по 1,5 г 2 раза в сутки у пациентов после трансплантации почки, однако Cmax при приеме препарата во время еды снижается на 40%. При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что 2 таблетки по 500 мг эквивалентны 4 капсулам по 250 мг.

Распределение. Как правило, примерно через 6–12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина (4 г 3 раза в сутки) AUC снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Биотрансформация. МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и, возможно, является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).

Элиминация. После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится почками, а 6% — через кишечник. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится почками в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся почками в виде МФК. Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа; однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC МФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию. Распределение МФК зависит от транспортеров: транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) и белка-2, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (БАМЛУ-2).

Особые группы. В целом у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1,5 г, концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г. Ключевые характеристики всасывания и распределения МФК, наблюдаемые у взрослых пациентов с трансплантатом, также отмечались у пациентов детского возраста с высоким сходством среди различных типов трансплантатов. Взаимосвязь «концентрация–ответ» (ингибирование ИМФДГ) не зависела от возраста. У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью возможно повышение концентрации МФКГ.

• Гиперчувствительность к микофенолата мофетилу, микофеноловой кислоте.
• Дефицит гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (редкие генетические заболевания — синдромы Леша–Найена и Келли–Зигмиллера).
• Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался).
• Беременность (применение противопоказано вследствие мутагенного и тератогенного потенциала), за исключением случаев отсутствия приемлемой альтернативы для предотвращения отторжения трансплантата.
• Женщины с детородным потенциалом, не использующие высокоэффективные методы контрацепции.
• Женщины с детородным потенциалом без предварительного проведения теста на беременность.
• Период грудного вскармливания.

• У пациентов с серьезными заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения (риск изъязвления, желудочно-кишечного кровотечения, перфорации ЖКТ).
• У пациентов с повышенным риском рака кожи (ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей).
• У пациентов пожилого возраста (повышенный риск инфекций, желудочно-кишечных кровотечений, отека легких).
• При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1,3×10³/мкл) — прерывание лечения или снижение дозы.
• У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью.
• При переходе с иммунодепрессантов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК (циклоспорин), на препараты, лишенные данного эффекта (такролимус, сиролимус, белатацепт), и наоборот.
• При рецидивирующих инфекциях (контроль уровня иммуноглобулинов сыворотки крови ввиду риска гипогаммаглобулинемии).
• При стойких легочных симптомах (кашель, одышка) — риск бронхоэктазов, интерстициального заболевания легких, легочного фиброза.

Беременность. Применение микофенолата мофетила во время беременности противопоказано, за исключением случаев отсутствия подходящей альтернативной терапии для профилактики отторжения трансплантата. Не следует начинать лечение до получения отрицательного результата теста на беременность. Перед началом терапии у пациенток с детородным потенциалом должны быть получены отрицательные результаты двух тестов на беременность (методы анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл); рекомендуется проведение второго теста через 8–10 дней после первого. Микофенолат оказывает мощное тератогенное воздействие на человека, повышающее риск спонтанных абортов и врожденных пороков развития. Частота спонтанных абортов у пациенток, получавших ММФ, составила 45–49%; у 23–27% живых новорожденных, подвергшихся внутриутробному воздействию ММФ, наблюдались врожденные пороки развития (аномалии развития уха, лица, глаза, сердца, пальцев, трахеоэзофагеальные пороки, пороки развития нервной системы и почек).

Лактация. Было показано, что у лактирующих крыс ММФ выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли ММФ с грудным молоком у женщин. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания в связи с риском развития серьезных нежелательных реакций на ММФ у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Контрацепция. Женщины с детородным потенциалом должны использовать как минимум один надежный метод контрацепции до начала, во время и в течение 6 недель после прекращения терапии (предпочтительно два взаимодополняющих метода). Пациентам-мужчинам или их половым партнершам следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и как минимум в течение 90 дней после прекращения терапии. Пациентам не следует быть донорами крови в период лечения и как минимум в течение 6 недель после последнего приема ММФ, а донорами спермы — как минимум в течение 90 дней после последнего приема.

ММФ не оказывал воздействия на фертильность самцов крысы при пероральном введении в дозах до 20 мг/кг/сут (системная экспозиция при такой дозе в 2–3 раза превышала клиническую экспозицию при дозе 2 г/сут у пациентов после трансплантации почки и в 1,3–2 раза — при дозе 3 г/сут у пациентов после трансплантации сердца). В исследованиях фертильности и репродуктивности самок крыс пероральное введение препарата в дозе 4,5 мг/кг/сут вызывало пороки развития (анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность или репродуктивность самок не отмечалось. Исследования у животных показали генотоксичность ММФ в концентрациях, лишь немного превышающих терапевтические экспозиции у человека, поэтому риск генотоксического действия на сперматозоиды не может быть полностью исключен.

Внутрь. Лечение должны проводить только квалифицированные врачи-трансплантологи.

Профилактика отторжения трансплантата почки (взрослые): прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после операции трансплантации. Рекомендуется по 1 г 2 раза в сутки (суточная доза 2 г). Доза 1,5 г 2 раза в сутки (3 г/сут) также безопасна и эффективна, однако ее преимущества у пациентов после пересадки почки не установлены; у пациентов, получавших 2 г/сут, профиль безопасности был в целом лучше.

Профилактика отторжения трансплантата сердца (взрослые): прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после операции трансплантации. Рекомендуемый режим — по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Профилактика отторжения трансплантата печени (взрослые): прием препарата необходимо начать как можно раньше после операции трансплантации. Рекомендуемый режим — по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Дети (трансплантация почки): прием начать в течение 72 часов после операции. При площади поверхности тела 1,25–1,5 м² — по 750 мг 2 раза в сутки (суточная доза 1,5 г); при площади поверхности тела более 1,5 м² — по 1 г 2 раза в сутки (суточная доза 2 г). Данные по безопасности и эффективности у детей после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Особые группы пациентов.

• Пожилые пациенты (65 лет и старше) после пересадки почки — 1 г 2 раза в сутки, после пересадки сердца или печени — 1,5 г 2 раза в сутки.
• При тяжелой хронической почечной недостаточности (СКФ <25 мл/мин/1,73 м²) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки.
• Пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени после пересадки почки коррекция дозы не требуется.
• При нейтропении — прерывание лечения или снижение дозы.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (оценить невозможно по имеющимся данным). Частоты приведены раздельно для пациентов с почечным, печеночным и сердечным трансплантатом; при их различии указан диапазон.

Симптомы. Ожидается, что передозировка ММФ, вероятно, приведет к чрезмерной иммунодепрессии (и, как следствие, к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга. В большинстве зарегистрированных случаев передозировки данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано; при их возникновении они совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Лечение. В случае развития нейтропении прием препарата должен быть прекращен или доза снижена. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа, однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты (например, колестирамин), могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая ее экскрецию.

Ацикловир и ганцикловир (противовирусные средства). При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме. ММФ и ацикловир (или его пролекарства, например валацикловир) конкурируют в отношении канальцевой секреции, что при почечной недостаточности может приводить к повышению концентрации обоих лекарственных средств. Аналогично при одновременном применении ММФ и ганцикловира (или его пролекарства валганцикловира) можно предположить повышение концентраций МФКГ и ганцикловира; существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается. За пациентами с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать, необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы ганцикловира.

Антациды и ингибиторы протонного насоса. При совместном применении ММФ с антацидами (алюминия и магния гидроксидом) и с ИПН (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Значимой разницы в частотах отторжения или гибели трансплантата у пациентов, принимающих ММФ одновременно с ИПН и без таковых, не отмечалось. Рекомендация: учитывать возможное снижение концентрации МФК; коррекция дозы обычно не требуется.

Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную рециркуляцию (колестирамин, циклоспорин, антибиотики). Следует соблюдать осторожность при применении препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию, в силу их потенциальной способности снижать эффективность ММФ. Колестирамин (4 г 3 раза в сутки) уменьшает AUC МФК на 40%. Циклоспорин снижает экспозицию МФК на 30–50%; при прекращении его применения AUC МФК увеличивается приблизительно на 30%. Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу (аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны, пенициллины), могут снижать системную экспозицию МФК. После приема ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулановой кислотой минимальная концентрация МФК снижается приблизительно на 50%; при применении норфлоксацина с метронидазолом — приблизительно на 30%. На биодоступность МФК не влияли триметоприм/сульфаметоксазол, а также норфлоксацин или метронидазол по отдельности. Рекомендация: соблюдать осторожность; проводить клинический мониторинг функции трансплантата; при переходе с одного иммунодепрессанта на другой целесообразен терапевтический лекарственный мониторинг МФК.

Лекарственные средства, влияющие на глюкуронирование (исавуконазол, телмисартан). При одновременном применении препаратов, влияющих на глюкуронирование МФК, ее экспозиция может изменяться. Изавуконазол увеличивает AUC МФК на 35%. Телмисартан уменьшает концентрацию МФК приблизительно на 30% за счет увеличения экспрессии и активности гена UGT1A9. Следует соблюдать осторожность. Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном применении; контролировать клинический эффект.

Рифампицин. У пациентов, не принимавших циклоспорин, одновременный прием ММФ и рифампицина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 18–70%. Рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы ММФ для поддержания клинического эффекта.

Севеламер и фосфатсвязывающие препараты. Одновременное применение севеламера и ММФ снижало Cmax и AUC МФК на 30 и 25% соответственно без клинических последствий. Рекомендуется принимать ММФ как минимум за один час до или через три часа после приема севеламера.

Такролимус. У пациентов после пересадки печени значимого воздействия ММФ на AUC и Cmax МФК не отмечалось; AUC такролимуса возрастала примерно на 20%. У пациентов после трансплантации почек ММФ, по-видимому, не влиял на концентрацию такролимуса. Рекомендация: контролировать концентрацию такролимуса у пациентов после пересадки печени.

Пероральные контрацептивы. При совместном применении ММФ и пероральных контрацептивов фармакокинетика и фармакодинамика последних не изменялись. Рекомендация: коррекция терапии не требуется.

Живые ослабленные вакцины. Живые ослабленные вакцины не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено. Рекомендация: избегать применения живых ослабленных вакцин в период терапии; для других вакцин действовать в соответствии с национальными рекомендациями.

Азатиоприн. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременный прием не изучался (оба препарата угнетают костный мозг). Одновременное применение противопоказано.

Пробенецид и другие средства, подвергающиеся канальцевой секреции. При одновременном применении пробенецида и ММФ у обезьян отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме. Рекомендация: учитывать возможность повышения концентраций; при необходимости контролировать функцию почек.

Новообразования. На фоне комбинированной иммунодепрессии, включающей ММФ, повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Риск связан с интенсивностью и продолжительностью иммунодепрессии. Следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей.

Инфекции. У пациентов, получающих ММФ, повышен риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса, включая реактивацию латентной вирусной инфекции (гепатит В или С, нефропатия, ассоциированная с BK-вирусом, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с JC-вирусом). Течение COVID-19 может быть более тяжелым.

Гипогаммаглобулинемия и бронхоэктазы. При рецидивирующих инфекциях следует измерять уровень иммуноглобулинов сыворотки. Получены данные о развитии бронхоэктазов, интерстициального заболевания легких и легочного фиброза; рекомендуется обследовать пациентов со стойкими легочными симптомами.

Система крови. Необходимо наблюдать за развитием нейтропении: развернутую формулу крови определяют в течение первого месяца еженедельно, во второй и третий месяцы — 2 раза в месяц, затем в течение первого года — ежемесячно. При нейтропении (<1,3×10³/мкл) — прерывание лечения или снижение дозы. Возможны парциальная красноклеточная аплазия, апластическая анемия, аномалия Пельгера–Хьюэта.

Желудочно-кишечный тракт. Повышена частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ, включая изъязвление, желудочно-кишечные кровотечения и перфорации. Препарат — ингибитор ИМФДГ, его не следует применять при наследственном дефиците гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.

Тератогенность. ММФ является мощным тератогеном для человека. Необходимо строгое соблюдение требований к контрацепции и тестированию на беременность.

Микофенолата мофетил оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипертензию, поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.