Моксонидин (Moxonidine)

Механизм действия. Моксонидин является антигипертензивным лекарственным средством с центральным механизмом действия. Относится к классу агонистов I₁-имидазолиновых рецепторов и является частичным агонистом α₂-адренорецепторов. В стволовых структурах головного мозга — в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга (РВLM, ростральный слой боковых желудочков) — расположены имидазолин-чувствительные рецепторы (I₁-рецепторы), принимающие участие в тонической и рефлекторной регуляции симпатической нервной системы. Моксонидин селективно стимулирует эти I₁-имидазолиновые рецепторы, в результате чего снижается центральный симпатический тонус: уменьшается импульсация по симпатическим преганглионарным волокнам к сердцу и сосудам. Итогом активации I₁-рецепторов служит снижение периферической симпатической активности, уменьшение системного сосудистого сопротивления (ОПСС) и снижение артериального давления (АД).

Сравнение с Клонидином. Моксонидин обладает значительно более высокой селективностью к I₁-имидазолиновым рецепторам по сравнению с α₂-адренорецепторами. В отличие от клонидина, который обладает высоким сродством к α₂-адренорецепторам, моксонидин имеет существенно более низкое сродство к α₂-рецепторам. Именно поэтому при применении моксонидина наблюдается значительно меньшая вероятность развития седативного эффекта и сухости во рту по сравнению с клонидином, которые в значительной мере обусловлены активацией α₂-адренорецепторов. Таким образом, моксонидин обеспечивает антигипертензивный эффект при лучшей переносимости.

Фармакодинамические эффекты. Приём моксонидина приводит к снижению системного сосудистого сопротивления и артериального давления. Гипотензивный эффект моксонидина подтверждён в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях.

• Влияние на гипертрофию левого желудочка: результаты клинического исследования с участием 42 пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) продемонстрировали, что при сходном снижении АД применение комбинации антагонистов рецепторов ангиотензина II с моксонидином позволяет в большей степени уменьшить ГЛЖ по сравнению с комбинацией тиазидного диуретика и блокатора кальциевых каналов (15% против 11%; р < 0,05).
• Влияние на инсулинорезистентность: моксонидин улучшает на 21% индекс чувствительности к инсулину (в сравнении с плацебо) у пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и умеренной степенью артериальной гипертензии.

Абсорбция. После приёма внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%, что указывает на отсутствие значительного эффекта «первого прохождения» через печень. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) — около 1 часа. Приём пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Распределение. Связь с белками плазмы крови составляет около 7,2%.

Биотрансформация. Основной метаболит — дегидрированный моксонидин. Фармакодинамическая активность дегидрированного моксонидина составляет около 10% активности моксонидина. Данные о метаболизме с участием ферментов системы цитохромов Р450 в источниках [1] и [2] не приводятся; моксонидин не значится в справочнике ЛСМЦ в качестве субстрата, индуктора или ингибитора цитохромов.

Элиминация. Период полувыведения (T₁/₂) моксонидина и его метаболита составляет 2,5 и 5 часов соответственно. В течение 24 часов свыше 90% введённой дозы моксонидина выводится почками (около 78% — в неизменённом виде, 13% — в виде дегидромоксонидина, другие метаболиты в моче не превышают 8% от принятой дозы). Менее 1% дозы выводится через кишечник. Почечная экскреция осуществляется путём канальцевой секреции.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

• Пациенты с артериальной гипертензией: по сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с артериальной гипертензией не отмечается изменений фармакокинетики моксонидина.
• Пожилые пациенты: отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пожилых пациентов, вероятно обусловленные снижением интенсивности метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.
• Почечная недостаточность: выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина (КК). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30–60 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный T₁/₂ приблизительно в 2 и 1,5 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек (КК > 90 мл/мин). У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный T₁/₂ в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью максимальная концентрация в плазме крови выше в 1,5–2 раза. Назначение многократных доз приводит к предсказуемой кумуляции у пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК < 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, равновесные концентрации в плазме крови и конечный T₁/₂ соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.
• Дети: моксонидин не рекомендуется для применения у лиц моложе 18 лет; фармакокинетические исследования в этой группе не проводились.

Препарат показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

• Гиперчувствительность к моксонидину.
• Ангионевротический отёк в анамнезе.
• Синдром слабости синусового узла или синоатриальная блокада.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений в покое менее 50 уд./мин).
• Атриовентрикулярная блокада II или III степени.
• Острая сердечная недостаточность и хроническая сердечная недостаточность [1] (III и IV функциональный класс по NYHA [2]).
• Период грудного вскармливания (лактации) [1].

Примечание: источник [1] указывает противопоказание в целом при острой и хронической сердечной недостаточности; источник [2] уточняет применительно к III и IV функциональному классу по NYHA. Источник [2] не упоминает период лактации как самостоятельное противопоказание.

• Атриовентрикулярная блокада I степени (риск развития брадикардии).
• Заболевания коронарных артерий (в том числе ишемическая болезнь сердца, нестабильная стенокардия, ранний постинфарктный период).
• Заболевания периферического кровообращения (в том числе перемежающаяся хромота, синдром Рейно).
• Эпилепсия.
• Болезнь Паркинсона.
• Депрессия.
• Глаукома.
• Умеренная почечная недостаточность (КК 30–60 мл/мин, креатинин сыворотки 105–160 мкмоль/л).
• Печёночная недостаточность.
• Беременность (применять только после тщательной оценки соотношения риска и пользы).

В постмаркетинговом наблюдении зафиксированы случаи атриовентрикулярной блокады различной степени тяжести у пациентов, принимающих моксонидин. Связь между приёмом моксонидина и замедлением атриовентрикулярной проводимости не может быть полностью исключена. При лечении пациентов с вероятной предрасположенностью к развитию атриовентрикулярной блокады рекомендуется соблюдать осторожность.

Беременность. Клинические данные о применении моксонидина у беременных отсутствуют [1][2]. В ходе исследований на животных было установлено эмбриотоксическое действие препарата [1][2]. Моксонидин следует назначать беременным только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1][2].

Лактация. Моксонидин проникает в грудное молоко и поэтому не должен назначаться во время кормления грудью [1][2]. Источник [1]: моксонидин противопоказан в период грудного вскармливания; при необходимости применения грудное вскармливание необходимо прекратить. Источник [2]: при необходимости применения моксонидина в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Данные о влиянии моксонидина на фертильность у человека в источниках [1] и [2] не приводятся.

Способ применения: Внутрь, независимо от приёма пищи [1][2].

Стандартный режим дозирования:

• Начальная доза: 0,2 мг в сутки (в большинстве случаев).
• При необходимости суточную дозу можно увеличивать постепенно.
• Максимальная разовая доза: 0,4 мг.
• Максимальная суточная доза: 0,6 мг, которую следует разделить на 2 приёма.

Необходима индивидуальная коррекция суточной дозы в зависимости от переносимости.

Особые группы пациентов.

• Пациенты с нарушением функции почек:

Начальная доза для всех пациентов с почечной недостаточностью — 0,2 мг в сутки; при необходимости и хорошей переносимости доза может быть увеличена до указанных максимальных значений.

Примечание: дозировка 0,3 мг/сут доступна только в виде таблеток 0,3 мг [2]; источник [1] указывает, что при необходимости применения дозы 0,3 мг следует назначать препараты других производителей в дозировке 0,3 мг.

• Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы не требуется [1][2].
• Пожилые пациенты: у пожилых пациентов может быть повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие применения гипотензивных препаратов. Терапию следует начинать с минимальной дозы (0,2 мг/сут).
• Дети (до 18 лет): безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют; применение не рекомендуется [1][2].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Наиболее частые НЛР у пациентов, принимающих моксонидин: сухость во рту, головокружение, астения и сонливость. Эти симптомы часто уменьшаются по прошествии первых недель терапии.

\ — частота данных НЛР сопоставима с плацебо.*

Зафиксированные случаи: имеются сообщения о нескольких случаях передозировки без летального исхода, когда одномоментно применялись дозы до 19,6 мг [1][2].

Симптомы:

• Головная боль, седативный эффект, сонливость.
• Выраженное снижение АД.
• Головокружение, астения.
• Брадикардия.
• Сухость во рту, рвота, усталость.
• Боль в эпигастральной области.
• Угнетение дыхания и нарушение сознания.

Кроме того, в исследованиях на животных при применении высоких доз возможны также кратковременное повышение АД, тахикардия и гипергликемия.

Лечение:

Специфического антидота не существует.

• В случае выраженного снижения АД может потребоваться восстановление объёма циркулирующей крови за счёт введения жидкости и допамина (инъекционно).
• Брадикардия может быть купирована атропином (инъекционное введение).
• В тяжёлых случаях рекомендуется тщательно контролировать нарушения сознания и не допускать угнетения дыхания.
• Антагонисты альфа-адренорецепторов могут уменьшать или устранять парадоксальные гипертензивные эффекты при передозировке моксонидином [1][2].

Антигипертензивные средства (фармакодинамическое взаимодействие). Совместное применение моксонидина с другими антигипертензивными средствами приводит к аддитивному гипотензивному эффекту. Рекомендация: допустимо при контроле АД. Контроль АД при добавлении или отмене сопутствующих антигипертензивных препаратов. Необходима коррекция доз.

Трициклические антидепрессанты. Снижение антигипертензивного эффекта: трициклические антидепрессанты могут снижать эффективность гипотензивных средств центрального действия; совместное применение не рекомендуется [1][2]. Усиление седации: моксонидин может усиливать седативное действие трициклических антидепрессантов. Совместное назначение необходимо избегать [1][2].

Бензодиазепины и производные. Моксонидин может усиливать седативный эффект производных бензодиазепина при их одновременном назначении [1][2]. Особый случай: моксонидин способен умеренно улучшать ослабленные когнитивные функции у пациентов, получающих лоразепам [1][2]. Рекомендация: допустимо с осторожностью; следить за степенью угнетения ЦНС.

Транквилизаторы, седативные и снотворные средства, этанол. Моксонидин может усиливать седативное действие транквилизаторов, седативных и снотворных средств, а также этанола (алкоголя) [1][2]. Рекомендация: совместное применение нежелательно; предупреждать пациентов об опасности управления транспортом.

Бета-адреноблокаторы. При совместном применении бета-адреноблокаторы усиливают брадикардию, а также выраженность отрицательного ино- и дромотропного действия моксонидина [2]. Рекомендация: допустимо с обязательным соблюдением правила поэтапной отмены. Правило отмены: при необходимости одновременной отмены бета-адреноблокаторов и моксонидина сначала отменяют бета-адреноблокаторы и лишь через несколько дней — моксонидин [1][2].

Препараты, выделяемые путём канальцевой секреции. Моксонидин выделяется путём канальцевой секреции. Поэтому не исключено взаимодействие с другими препаратами, экскретируемыми путём канальцевой секреции (конкурентное взаимодействие на уровне транспортёров) [1][2]. Рекомендация: учитывать при совместном применении; мониторинг функции почек.

Мониторинг АД: во время лечения необходим регулярный контроль артериального давления [1][2].

Нельзя прекращать приём резко: в настоящее время нет подтверждений того, что резкое прекращение приёма моксонидина приводит к повышению АД. Однако не рекомендуется прекращать приём препарата резко — вместо этого следует постепенно уменьшать дозу в течение двух недель [1][2].

Правило отмены совместно с бета-адреноблокаторами: при необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и моксонидина сначала отменяют бета-адреноблокаторы и лишь через несколько дней — моксонидин [1][2].

АВ-блокада: в постмаркетинговом наблюдении зафиксированы случаи атриовентрикулярной блокады различной степени тяжести у пациентов, принимающих моксонидин. Связь между приёмом препарата и замедлением атриовентрикулярной проводимости не может быть полностью исключена. При лечении пациентов с вероятной предрасположенностью к развитию АВ-блокады рекомендуется соблюдать осторожность [1][2].

Пожилые пациенты: у пожилых пациентов может быть повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Терапию следует начинать с минимальной дозы [1][2].

Исследования влияния моксонидина на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились [1][2].

В период лечения имеются сообщения о сонливости и головокружении. Это следует учитывать при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в том числе при управлении транспортными средствами и работе с механизмами [1][2].