Мосунетузумаб (Mosunetuzumab)

Мосунетузумаб - это биспецифическое моноклональное антитело против CD20 на B-клетках и CD3 на T-клетках. Вызывает взаимодействие с T-клетками и перенаправляет их цитотоксическую активность против злокачественных B-клеток.

Механизм действия. Мосунетузумаб представляет собой анти-CD20/CD3 биспецифическое антитело, взаимодействующее с Т-клетками, мишенью которого являются В-клетки, экспрессирующие CD20. Мосунетузумаб — это условный агонист: целенаправленное уничтожение В-клеток наблюдается только при одновременном связывании с CD20 на В-клетках и CD3 на Т-клетках. Вовлечение двух частей молекулы мосунетузумаба приводит к формированию иммунологического синапса между В-клеткой-мишенью и цитотоксической Т-клеткой, приводя к активации Т-клеток. Последующее целенаправленное высвобождение перфорина и гранзимов из активированных Т-клеток через иммунологические синапсы индуцирует лизис и гибель В-клеток.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства; моноклональные антитела и их конъюгаты с лекарственными средствами. Код АТХ: L01FX25. Фармакодинамические эффекты. Препарат Лансумио вызывал истощение пула В-клеток (определяется как число В-клеток CD19 <0,07×10⁹/л) и гипогаммаглобулинемию (определяется как показатель IgG <500 мг/дл). Клиническая эффективность и безопасность. Для оценки применения препарата Лансумио у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфомой, для которых не было доступной терапии, способной улучшить выживаемость, было проведено открытое многоцентровое многокогортное исследование GO29781. В когорте лечения фолликулярной лимфомы (ФЛ) (n=90) пациенты с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ (степени 1–3А) должны были ранее получить, как минимум, два курса системной терапии, включая моноклональное антитело к CD20 и алкилирующий препарат. Пациенты с ФЛ стадии 3b и пациенты с трансформированной ФЛ на момент начала исследования не подходили для участия; пациенты с трансформированной ФЛ в анамнезе, но ФЛ стадий 1–3А на момент начала исследования были включены в когорту ФЛ. В исследование не включались пациенты с баллом оценки общего состояния ≥2 по шкале ECOG, со значимым сердечно-сосудистым заболеванием (сердечная недостаточность III или IV класса по шкале NYHA, инфаркт миокарда в последние 6 месяцев, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия), со значимым активным заболеванием легких, с нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин с одновременным повышением уровня креатинина в сыворотке крови), с активным аутоиммунным заболеванием, требующим иммуносупрессивной терапии, с активными инфекциями (в том числе хронической активной инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, острым или хроническим вирусным гепатитом С, вирусным гепатитом В, ВИЧ-инфекцией), с прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, лимфомой или заболеванием центральной нервной системы в настоящее время или в анамнезе, синдромом активации макрофагов/ГЛГ в анамнезе, с аллогенной трансплантацией стволовых клеток или трансплантацией органа в анамнезе. Пациенты получали препарат Лансумио внутривенно в рамках 21-дневного цикла: цикл 1, день 1 — 1 мг; цикл 1, день 8 — 2 мг; цикл 1, день 15 — 60 мг; цикл 2, день 1 — 60 мг; цикл 3 и далее, день 1 — 30 мг. Медиана числа циклов составила 8, 59% пациентов получили 8 циклов, а 18% пациентов — более 8 циклов (до 17 циклов). Медиана возраста составила 60 лет (диапазон 29–90 лет), 31% пациентов были ≥65 лет, 7,8% — ≥75 лет, 61% пациентов были мужского пола, 82% — европеоидной расы, 9% — монголоидной, 4% — негроидной; у 100% пациентов балл по шкале ECOG составлял 0 или 1, у 34% отмечалось массивное поражение (как минимум один опухолевый очаг >6 см). Медиана числа предшествующих курсов терапии составила 3 (диапазон 2–10): 38% пациентов получили 2 курса, 31% — 3 курса и еще 31% — более 3 курсов. Все пациенты получали предшествующую терапию моноклональным антителом к CD20 и алкилирующим препаратом, 21% перенесли трансплантацию аутологичных стволовых клеток, 19% получали ингибиторы PI3K, 9% — ритуксимаб в комбинации с леналидомидом, 3% — терапию препаратами Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR). У 79% пациентов отмечалась рефрактерность к предшествующей терапии моноклональным антителом к CD20, у 53% заболевание было рефрактерно к терапии как моноклональным антителом к CD20, так и алкилирующим препаратом, у 69% наблюдалась рефрактерность к последней предшествующей терапии, у 52% отмечалось прогрессирование заболевания в течение 24 месяцев после завершения первой системной терапии. Первичной конечной точкой эффективности был полный ответ (ПО) по оценке независимого экспертного учреждения (стандартные критерии ответа на лечение при неходжкинской лимфоме, Cheson 2007). При медиане периода наблюдения 18,3 месяца (диапазон 2–27 месяцев; дата среза клинических данных 27 августа 2021 г.) у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ФЛ (N=90): ПО — 54 пациента (60,0%; 95% ДИ 49,1–70,2); частота объективного ответа (ЧОО) — 72 (80,0%; 95% ДИ 70,3–87,7); частичный ответ (ЧО) — 18 (20,0%; 95% ДИ 12,3–29,8). Длительность ответа (ДО): явление зарегистрировано у 29 пациентов (40,3%), медиана 22,8 месяца (95% ДИ 9,7 – не достигнуто), доля пациентов без явлений через 12 месяцев — 61,8% (95% ДИ 50,0–73,7), через 18 месяцев — 56,9% (95% ДИ 44,1–69,6). Длительность ответа у пациентов, достигших ПО (ДО-ПО): явление зарегистрировано у 16 пациентов (29,6%), медиана не достигнута (95% ДИ 14,6 – не достигнуто), доля пациентов без явлений через 12 месяцев — 71,4% (95% ДИ 57,9–84,9), через 18 месяцев — 63,7% (95% ДИ 48,0–79,4). ДО определялась как время от первоначального возникновения зарегистрированного ЧО или ПО до возникновения явления (зарегистрированного прогрессирования заболевания или летального исхода по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше); ДО-ПО — как время от первоначального возникновения зарегистрированного ПО до возникновения такого явления. Медиана наблюдения по показателю ДО составила 14,9 месяца. Дополнительные поисковые исходы эффективности включали медиану времени до первого ответа (1,4 месяца, диапазон 1,1–8,9) и медиану времени до первого ПО (3,0 месяца, диапазон 1,1–18,9). Иммуногенность. Иммуногенность мосунетузумаба оценивали по результатам иммуноферментного анализа (ELISA). Среди 418 пациентов, оцениваемых на наличие антител к препарату и получавших монотерапию препаратом Лансумио путем внутривенной инфузии в рамках исследования GO27981, не было получено ни одного положительного результата на антитела к мосунетузумабу. Клиническую значимость антител к мосунетузумабу на основании имеющейся информации оценить невозможно.

Всасывание. Препарат Лансумио вводится внутривенно. Фармакокинетические экспозиции мосунетузумаба увеличивались приблизительно пропорционально дозе в изучаемом диапазоне доз от 0,05 до 60 мг. После завершения первых двух циклов (т. е. 42 дней) терапии концентрация мосунетузумаба в сыворотке крови достигала максимальной (Cmax) в конце внутривенной инфузии в день 1 цикла 2; средняя Cmax при этом составила 17,9 мкг/мл (коэффициент вариации, КВ, 49,6%). Средняя общая экспозиция AUC мосунетузумаба в течение двух циклов (42 дня) составила 126 дней·мкг/мл (КВ 44,4%).

Распределение. Популяционный расчетный показатель центрального объема распределения мосунетузумаба составил 5,49 л после внутривенной инфузии. Поскольку мосунетузумаб представляет собой антитело, исследования по связыванию с белками не проводились.

Биотрансформация. Отдельных исследований путей метаболизма мосунетузумаба не проводилось. Ожидается, что, как и все белковые лекарственные препараты, мосунетузумаб будет подвергаться катаболизму с образованием малых пептидов и аминокислот.

Элиминация. Популяционная фармакокинетика после внутривенного введения описана двухкамерной моделью с клиренсом, зависимым от времени (Клзв), с параметрами снижения до плато клиренса в равновесном состоянии (Клрс) относительно исходного значения клиренса (Клисх) на момент начала лечения, с переходным периодом полувыведения 16,3 дня. Расчетный средний Клрс и Клисх составили 0,584 л/сут и 1,08 л/сут соответственно. Конечный период полувыведения, рассчитанный с помощью популяционной фармакокинетической модели, составил 16,1 дня в равновесном состоянии. Концентрация мосунетузумаба в сыворотке крови достигает Cmax в конце внутривенной инфузии и снижается биэкспоненциально. Отмечалась умеренная или высокая вариабельность фармакокинетических параметров: межиндивидуальная вариабельность в диапазоне от 18% до 86% КВ (Клисх — 63%, центральный объем распределения — 31%, периферический объем распределения — 25%, Клрс — 18%, переходный период полувыведения — 86%).

Особые группы. Пожилой возраст: по данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 19–96 лет (n=439) возраст не оказывал влияния на фармакокинетику мосунетузумаба; клинически значимых различий в этой возрастной группе не отмечалось. Масса тела: масса тела положительно коррелировала с расчетным клиренсом и объемом распределения, однако на основании анализа экспозиция–ответ и пределов клинической экспозиции (низкая — <50 кг, высокая — ≥112 кг) коррекции дозы по массе тела не требуется. Пол: клиренс мосунетузумаба в равновесном состоянии в небольшой степени ниже у женщин (~13%) по сравнению с мужчинами; коррекции дозы в зависимости от пола не требуется согласно анализу экспозиция–ответ. Раса: раса (азиатская по сравнению с неазиатской) не была определена в качестве ковариаты, влияющей на фармакокинетику. Почечная недостаточность: отдельных исследований не проводилось; ожидается, что почечная элиминация неизмененного мосунетузумаба, моноклонального антитела IgG, низкая и незначительная. Клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику; показатели у пациентов с нарушением функции почек легкой (КлКр 60–89 мл/мин, n=178) или средней (КлКр 30–59 мл/мин, n=53) степени сопоставимы с таковыми при нормальной функции почек (КлКр ≥90 мл/мин, n=200). Данные при тяжелой степени (КлКр 15–29 мл/мин) ограничены (n=1), поэтому дать указания по дозированию не представляется возможным; препарат не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и/или находящихся на диализе. Печеночная недостаточность: специальных исследований не проводилось; IgG преимущественно выводятся посредством межклеточного катаболизма, не ожидается, что нарушение функции печени окажет влияние на клиренс. По данным популяционного анализа нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику; показатели при нарушении функции печени легкой степени (общий билирубин >ВГН – 1,5×ВГН или активность АСТ >ВГН, n=53) сопоставимы с таковыми при нормальной функции печени (n=384). Число пациентов с нарушением функции печени средней степени ограничено (общий билирубин >1,5–3×ВГН, любая активность АСТ, n=2), пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени в исследование не включались. Дети: исследований фармакокинетики у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводилось.

• Монотерапия у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой (ФЛ), которые ранее получили, как минимум, две линии системной терапии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к мосунетузумабу.

• Пациенты с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе (например, с хронической активной инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр).
• Пациенты с исходными состояниями, предрасполагающими к развитию инфекций.
• Пациенты, ранее получавшие значимую иммуносупрессивную терапию.
• Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой или быстро пролиферирующими опухолями, а также со сниженной функцией почек (повышенный риск синдрома лизиса опухоли).
• Пациенты с массивными очагами опухоли, расположенными в непосредственной близости к дыхательным путям и/или жизненно важным органам (повышенный риск осложнений при транзиторном усугублении клинических проявлений опухоли).
• Пациенты, получающие субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом (см. разд. 21).

Контрацепция. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Лансумио и в течение, как минимум, 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Беременность. Данные по применению препарата Лансумио у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных в отношении репродуктивной токсичности недостаточны. Не рекомендуется применять препарат во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию. Исследования онтогенетической токсичности у животных с применением препарата не проводились. С учетом низкой степени проникновения антител через плаценту в течение первого триместра, механизма действия и имеющихся данных о мосунетузумабе и о классе антител к CD20 риск тератогенности является низким. Исследования с применением мосунетузумаба у небеременных животных показали, что продолжительное истощение пула В-клеток может повысить риск оппортунистической инфекции, которая может привести к гибели плода. Преходящий синдром высвобождения цитокинов, связанный с введением препарата, также может оказать неблагоприятное влияние на течение беременности.

Лактация. Неизвестно, выводится ли мосунетузумаб/метаболиты с грудным молоком человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Лансумио.

Данные по влиянию на фертильность человека недоступны. Фертильность у самцов и самок изучали в рамках 26-недельного исследования токсичности у яванских макак, проводившегося согласно требованиям надлежащей лабораторной практики. Каких-либо изменений, связанных с мосунетузумабом, для репродуктивных конечных точек у самцов и самок при введении максимальной изучаемой дозы (0,5 мг/кг) при экспозициях (AUC), сопоставимых с таковыми у пациентов, получающих препарат в рекомендованной дозе, не отмечалось; негативного влияния на репродуктивные органы самцов и самок не выявлено.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1 мг и 30 мг (взрослые пациенты с ФЛ): препарат Лансумио следует вводить только под контролем квалифицированного в области противоопухолевой терапии медицинского специалиста, в условиях соответствующего медицинского обеспечения для лечения тяжелых реакций, таких как синдром высвобождения цитокинов (СВЦ).

Профилактика и премедикация. Препарат следует вводить пациентам с адекватным уровнем гидратации. Премедикация проводится с целью профилактики СВЦ и инфузионных реакций у пациентов, нуждающихся в ней (циклы 1 и 2 — все пациенты; начиная с цикла 3 — пациенты, у которых при введении предшествующей дозы отмечалось развитие СВЦ любой степени тяжести):

Режим дозирования. Рекомендуемая доза препарата в каждом 21-дневном цикле:

Продолжительность лечения. Препарат следует вводить в течение 8 циклов или до развития непереносимой токсичности, или до прогрессирования заболевания. У пациентов, достигших полного ответа, продолжения терапии свыше 8 циклов не требуется. Пациентам, которые достигли частичного ответа или стабилизации заболевания в ответ на терапию, следует провести 9 дополнительных циклов терапии (всего 17 циклов). При развитии непереносимой токсичности или прогрессирования заболевания терапию следует прекратить.

Задержка введения или пропуск дозы. При задержке введения любой дозы в цикле 1 более 7 дней следует повторно ввести предшествующую переносимую дозу и возобновить введение согласно схеме дозирования. При задержке введения или пропуске дозы между циклами 1 и 2, приводящих к перерыву в терапии ≥6 недель, следует ввести препарат в дозе 1 мг в 1-й день, 2 мг в 8-й день, а затем возобновить запланированное введение в цикле 2 в дозе 60 мг в день 15. При задержке введения или пропуске дозы, приводящих к перерыву в терапии ≥6 недель, между любыми циклами, начиная с цикла 3, следует ввести препарат в дозе 1 мг в 1-й день, 2 мг в 8-й день, а затем возобновить запланированное введение в дозе 30 мг в день 15.

Коррекция дозы. Пациентам, у которых наблюдаются реакции 3 или 4 степени (например, серьезная инфекция, транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли, синдром лизиса опухоли), лечение следует временно приостановить до исчезновения симптомов.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). СВЦ идентифицируют на основании клинической картины. Следует оценить возможность иных причин повышения температуры, гипоксии и артериальной гипотензии, например инфекции/сепсиса, и при необходимости провести лечение. Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений СВЦ. Степень тяжести определяется по критериям Американского общества трансплантологии и клеточной терапии (ASTCT); премедикация может маскировать повышение температуры, поэтому при соответствии клинической картины СВЦ следует следовать данным рекомендациям. Если СВЦ окажется рефрактерным к лечению, следует рассмотреть другие причины, включая гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ).

• 1-я степень тяжести (повышение температуры ≥38 °C). При возникновении СВЦ во время инфузии: прервать инфузию и устранить симптомы; после разрешения симптомов возобновить инфузию с той же скоростью; если при возобновлении введения симптомы возникнут снова, прекратить инфузию. Если СВЦ возникает после инфузии: устранить симптомы; если СВЦ сохраняется в течение >48 часов после симптоматического лечения, рассмотреть необходимость применения дексаметазона и/или тоцилизумаба. Следующую инфузию следует проводить не ранее чем через 72 часа после разрешения симптомов; следует чаще контролировать состояние пациента.
• 2-я степень тяжести (повышение температуры ≥38 °C и/или артериальная гипотензия без потребности в применении вазопрессоров и/или гипоксия с потребностью в низкопоточной оксигенотерапии через носовую канюлю или с подачей кислорода к лицу). При возникновении СВЦ во время инфузии: прервать инфузию и устранить симптомы; после разрешения симптомов возобновить инфузию и снизить скорость введения на 50%; если при возобновлении введения симптомы возникнут снова, прекратить инфузию. Если СВЦ возникает после инфузии: устранить симптомы; если после симптоматического лечения улучшение не наступает, рассмотреть необходимость применения дексаметазона и/или тоцилизумаба. Следующую инфузию следует проводить не ранее чем через 72 часа после разрешения симптомов; провести премедикацию в максимальной дозе (если применимо); рассмотреть необходимость проведения следующей инфузии со снижением скорости введения на 50% и чаще контролировать состояние пациента.
• 3-я степень тяжести (повышение температуры ≥38 °C и/или артериальная гипотензия с потребностью в применении вазопрессора (с применением или без применения вазопрессина) и/или гипоксия с потребностью в высокопоточной оксигенотерапии через носовую канюлю, лицевую маску, маску без ребризера или маску Вентури). При возникновении СВЦ во время инфузии: прекратить инфузию, устранить симптомы, ввести дексаметазон и тоцилизумаб. Если СВЦ возникает после инфузии: устранить симптомы, ввести дексаметазон и тоцилизумаб. Если СВЦ окажется рефрактерным к дексаметазону и тоцилизумабу: применять альтернативные иммунодепрессанты и метилпреднизолон в дозе 1000 мг/сут внутривенно до клинического улучшения. Следующую инфузию следует проводить не ранее чем через 72 часа после разрешения симптомов, в условиях стационара, с премедикацией в максимальной дозе (если применимо) и со снижением скорости введения на 50%.
• 4-я степень тяжести (повышение температуры ≥38 °C и/или артериальная гипотензия с потребностью в применении нескольких вазопрессоров (за исключением вазопрессина) и/или гипоксия с потребностью в подаче кислорода с положительным давлением (например, CPAP, BiPAP, интубация и искусственная вентиляция легких)). При возникновении СВЦ во время или после инфузии: терапию препаратом следует полностью прекратить, устранить симптомы, ввести дексаметазон и тоцилизумаб; если СВЦ окажется рефрактерным к дексаметазону и тоцилизумабу, применять альтернативные иммунодепрессанты и метилпреднизолон в дозе 1000 мг/сут внутривенно до клинического улучшения.

Дексаметазон (или эквивалентный препарат) вводят внутривенно в дозе 10 мг каждые 6 часов до наступления клинического улучшения. В исследовании GO29781 тоцилизумаб вводили внутривенно в дозе 8 мг/кг (не более 800 мг за одну инфузию) по мере необходимости терапии СВЦ; при отсутствии клинического улучшения после первой дозы вторая доза 8 мг/кг может быть введена через 8 часов (максимум 2 дозы на одно явление СВЦ); в рамках каждого 6-недельного периода терапии общее число доз тоцилизумаба не должно превышать 3. Низкопоточная оксигенотерапия — подача кислорода со скоростью <6 л/мин, высокопоточная — ≥6 л/мин.

Синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). ICANS идентифицируют на основании клинической картины. При первых признаках ICANS в зависимости от типа и степени тяжести неврологической токсичности следует рассмотреть возможность проведения поддерживающей терапии, неврологического обследования и прерывания инфузий препарата. Необходимо исключить другие причины развития неврологических симптомов. Степень тяжести определяется по критериям ASTCT; перед принятием решения об отмене препарата следует обратить внимание на тип неврологической токсичности.

• 1-я степень тяжести (балл по шкале оценки энцефалопатии, связанной с эффекторными иммунными клетками, ICE 7–9 или сниженный уровень сознания: пробуждается спонтанно). Прервать инфузии и отслеживать симптомы неврологической токсичности до тех пор, пока они не исчезнут; проводить поддерживающую терапию и рассмотреть возможность консультации невролога и неврологического обследования; рассмотреть возможность однократного применения дексаметазона в дозе 10 мг, если пациент не получает другие глюкокортикостероиды; рассмотреть вопрос о применении противосудорожных препаратов без седативного эффекта (например, леветирацетама) для профилактики судорог.
• 2-я степень тяжести (ICE 3–6 или сниженный уровень сознания: пробуждается от голоса). Прервать инфузии и отслеживать симптомы неврологической токсичности до тех пор, пока они не исчезнут; проводить симптоматическую терапию и рассмотреть возможность консультации невролога и неврологического обследования; вводить дексаметазон в дозе 10 мг внутривенно каждые 6 часов, если пациент не получает другие глюкокортикостероиды, до ослабления симптомов до 1-й степени тяжести, затем постепенно снижать дозу; рассмотреть вопрос о применении противосудорожных препаратов без седативного эффекта для профилактики судорог.
• 3-я степень тяжести (ICE 0–2 или сниженный уровень сознания: пробуждается только от тактильного стимула; или эпилептический припадок — любой клинический припадок, очаговый или генерализованный, который быстро разрешается, либо бессудорожный припадок на ЭЭГ, который разрешается при вмешательстве; или повышенное внутричерепное давление/отек мозга: фокальный/локальный отек при нейровизуализации). Прервать инфузии и отслеживать симптомы неврологической токсичности до тех пор, пока они не исчезнут; проводить симптоматическую терапию, которая может включать интенсивную терапию, и рассмотреть возможность консультации невролога и неврологического обследования; вводить дексаметазон в дозе 10 мг внутривенно каждые 6 часов, если пациент не получает другие глюкокортикостероиды, до ослабления симптомов до 1-й степени тяжести, затем постепенно снижать дозу; рассмотреть вопрос о применении противосудорожных препаратов без седативного эффекта для профилактики судорог, использовать противосудорожные препараты для лечения приступов по мере необходимости. При рецидивирующем ICANS 3 степени тяжести рассмотреть возможность окончательного прекращения применения препарата. Перед возобновлением инфузий следует оценить соотношение «польза — риск».
• 4-я степень тяжести (ICE равен 0 или сниженный уровень сознания: пациент не может проснуться или для пробуждения ему требуются энергичные или повторяющиеся тактильные стимулы, либо ступор или кома; или эпилептический припадок — опасный для жизни длительный припадок (>5 мин) либо повторяющиеся клинические или по данным ЭЭГ припадки без возврата к исходному уровню между ними; или двигательные нарушения — глубокая очаговая двигательная слабость (гемипарез, парапарез); или повышенное внутричерепное давление/отек мозга — диффузный отек мозга при нейровизуализации, паралич VI черепного нерва, отек диска зрительного нерва, триада Кушинга). Полностью прекратить применение препарата; проводить симптоматическую терапию, которая может включать интенсивную терапию, и рассмотреть возможность консультации невролога и неврологического обследования; вводить дексаметазон в дозе 10 мг внутривенно каждые 6 часов, если пациент не получает другие глюкокортикостероиды, до ослабления симптомов до 1-й степени тяжести, затем постепенно снижать дозу; в качестве альтернативы рассмотреть введение метилпреднизолона 1000 мг в день внутривенно в течение 3 дней, при улучшении симптомов вести пациента, как указано выше; рассмотреть вопрос о применении противосудорожных препаратов без седативного эффекта для профилактики судорог, использовать противосудорожные препараты для лечения приступов по мере необходимости.

Указания по возобновлению введения препарата после задержки введения приведены выше (см. «Задержка введения или пропуск дозы»).

Пожилой возраст. Коррекции дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Почечная недостаточность. Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось. Коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется на основании фармакокинетики.

Печеночная недостаточность. Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется на основании фармакокинетики.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения. Препарат предназначен только для внутривенного введения. Его следует разбавлять асептическим методом под наблюдением медицинского работника и вводить в виде внутривенной инфузии через специальную инфузионную систему. Не используйте встроенный фильтр для введения препарата; можно использовать фильтры капельной камеры. Первый цикл следует вводить в течение, как минимум, 4 часов; если инфузии хорошо переносятся в цикле 1, последующие циклы можно проводить в течение 2-часовой инфузии. Препарат нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Приготовление раствора для инфузий. Концентрат разводят в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефинов (полиэтилен, полипропилен), содержащем 0,9% раствор натрия хлорида или 0,45% раствор натрия хлорида для инъекций, с соблюдением правил асептики; используют стерильную иглу и шприц. Препарат не содержит консервантов, предназначен для введения только одной дозы; не встряхивать. Из инфузионного пакета удаляют объем раствора натрия хлорида, равный объему препарата, необходимому для введения назначенной дозы; затем стерильным шприцем извлекают из флакона необходимый объем препарата и вводят его в пакет (неиспользованную часть утилизируют). Пакет осторожно переворачивают для перемешивания (не встряхивать), проверяют на отсутствие посторонних включений. Отрывную этикетку «Не использовать встроенный фильтр» наклеивают на инфузионный пакет.

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путей — Часто

Инфекция мочевыводящих путей — Часто

Пневмония — Часто

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) — Очень часто

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гипофосфатемия — Очень часто

Гипокалиемия — Очень часто

Гипомагниемия — Очень часто

Синдром лизиса опухоли — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS) — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ — Очень часто

Повышение активности АСТ — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Зуд — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия — Очень часто

Озноб — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных). В таблице приведена частота реакций всех степеней тяжести.

Симптомы. В источнике не указаны.

Лечение. В случае передозировки за пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков и симптомов нежелательных реакций и провести соответствующее симптоматическое лечение.

Исследований взаимодействия не проводилось.

Субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом

Нельзя исключить временное клинически значимое влияние на субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, вориконазол, циклоспорин и др.), поскольку начало терапии приводит к временному повышению уровня цитокинов, что, в свою очередь, может вызывать ингибирование ферментов CYP450. Следует рассмотреть проведение терапевтического мониторинга у пациентов, получающих субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом, перед началом терапии препаратом Лансумио. При необходимости следует скорректировать дозу препарата, который применяется одновременно.

Живые вакцины

Не следует применять живые и/или живые ослабленные вакцины одновременно с препаратом Лансумио. У пациентов, которые недавно получили живые вакцины, исследования не проводились.

Дополнительный мониторинг. Препарат подлежит дополнительному мониторингу, что позволяет быстро выявить новую информацию по безопасности; работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Препарат зарегистрирован по процедуре «условной регистрации», по нему ожидается представление дополнительных данных.

Прослеживаемость. Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко зафиксировать торговое наименование и номер серии вводимого препарата в медицинской документации пациента.

СВЦ. У пациентов, получавших препарат Лансумио, отмечались случаи СВЦ, в том числе жизнеугрожающие. Признаки и симптомы включали пирексию, озноб, артериальную гипотензию, тахикардию, гипоксию и головную боль. Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений СВЦ. Явления СВЦ возникали преимущественно в цикле 1 и, в основном, были связаны с введением дозы в день 1 и день 15. Следует провести премедикацию глюкокортикостероидами, антипиретиками и антигистаминными препаратами, как минимум, в течение первых двух циклов и убедиться в адекватной гидратации пациента перед введением препарата. Следует мониторировать пациентов на предмет признаков или симптомов СВЦ и проинформировать пациента о необходимости незамедлительно обратиться за медицинской помощью при их возникновении в любое время. Следует провести поддерживающую терапию СВЦ, например тоцилизумабом и/или глюкокортикостероидами, в зависимости от показаний (см. разд. 18).

Серьезные инфекции. У пациентов, получавших препарат, отмечались случаи серьезных инфекций (пневмония, бактериемия, сепсис или септический шок), некоторые из которых были жизнеугрожающими или приводили к летальному исходу; отмечались также случаи фебрильной нейтропении после инфузии. Препарат не следует вводить пациентам с активными инфекциями. Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе (например, с хронической активной инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр), с исходными состояниями, предрасполагающими к развитию инфекций, а также пациентам, которые ранее получали значимую иммуносупрессивную терапию. При необходимости следует провести антибактериальную, противовирусную и/или противогрибковую терапию. Следует мониторировать пациентов на предмет развития признаков и симптомов инфекции до и после введения препарата и при развитии инфекции провести соответствующее лечение. В случае развития фебрильной нейтропении следует провести обследование на предмет инфекции, назначить антибиотики, инфузионную гидратацию и другую поддерживающую терапию.

ICANS. У пациентов, получавших лечение препаратом, были зарегистрированы случаи ICANS, в том числе серьезные реакции и реакции с летальным исходом. Начало ICANS может быть одновременным с СВЦ, после разрешения СВЦ или при отсутствии СВЦ. ICANS может проявляться в виде афазии, энцефалопатии, спутанности сознания, нарушения когнитивных функций, сонливости, делирия, мышечной слабости, эпилептических припадков и отека головного мозга. Проявления ICANS, зарегистрированные в клинических исследованиях, включали спутанность сознания, летаргию, энцефалопатию, сниженный уровень сознания и нарушение памяти. Большинство случаев ICANS возникло во время цикла 1. После введения препарата следует проводить мониторинг на предмет признаков и симптомов ICANS; специалист, назначающий лечение, должен проинформировать пациента о необходимости незамедлительно обратиться за медицинской помощью при их возникновении в любое время. При первых признаках или симптомах ICANS лечение следует проводить в соответствии с указаниями, приведенными в разд. 18; лечение препаратом следует прервать или отменить в соответствии с рекомендациями.

ГЛГ. При применении препарата отмечались случаи ГЛГ, в том числе с летальным исходом на фоне прогрессирования заболевания и/или вирусных инфекций. ГЛГ представляет собой синдром гипервоспаления с потенциально жизнеугрожающими осложнениями, характеризующийся повышением температуры тела, гепатомегалией, спленомегалией и цитопенией. Следует учитывать возможность развития ГЛГ, включая ГЛГ-подобный синдром, связанный с иммунными эффекторными клетками, в случае атипичного или длительного СВЦ. У пациентов следует проводить мониторинг на предмет возникновения признаков и симптомов ГЛГ; при подозрении на ГЛГ применение препарата следует прервать и начать лечение ГЛГ согласно действующим практическим рекомендациям.

Транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли. Отмечались случаи транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли; симптомы включали возникновение или усиление плеврального выпота, локализованную боль и отеки в месте очагов лимфомы и воспаление опухоли. Согласно механизму действия его возникновение вероятно в связи с поступлением Т-клеток в очаги опухоли после введения препарата. Специфических факторов риска нет, однако существует повышенный риск нарушения нормального течения и развития осложнений вследствие значимого вторичного эффекта у пациентов с массивными очагами опухоли, расположенными в непосредственной близости к дыхательным путям и/или жизненно важным органам. Рекомендуется проводить мониторинг и оценку на предмет транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли в критических анатомических областях.

СЛО. При применении препарата отмечались случаи СЛО. Следует убедиться в адекватной гидратации пациента перед введением препарата; при необходимости провести профилактическую антигиперурикемическую терапию (например, аллопуринол, разбуриказа). Следует мониторировать пациентов на предмет признаков и симптомов СЛО, особенно пациентов с высокой опухолевой нагрузкой или быстро пролиферирующими опухолями, а также со сниженной функцией почек. Необходимо проводить биохимический анализ крови и своевременно контролировать отклонения.

Иммунизация. Не следует применять живые и/или живые ослабленные вакцины одновременно с препаратом. У пациентов, которые недавно получили живые вакцины, исследования не проводились.

Препарат Лансумио может оказывать слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, у которых возникают нежелательные явления, вызывающие нарушение сознания, включая ICANS, следует провести обследование и рекомендовать им воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до тех пор, пока эти явления не разрешатся.