Морфин (Morphine)

Морфин является фенантреновым алкалоидом опийного мака (Papaver somniferum), агонистом опиоидных рецепторов в ЦНС, главным образом µ- (мю-), и в меньшей степени κ- (каппа-) и δ- (дельта-) опиоидных рецепторов. Обладает высоким сродством к µ-опиоидным рецепторам. Предполагается, что супраспинальная аналгезия, угнетение дыхания и эйфория развиваются благодаря воздействию на µ-опиоидные рецепторы, в то время как спинальная аналгезия, миоз и седативное действие опосредуются через κ-рецепторы; возбуждение δ-рецепторов вызывает анальгезию. Морфин активирует эндогенную антиноцицептивную систему и нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, повышает порог болевой чувствительности при стимулах различной модальности, снижает эмоциональную оценку боли, вызывает эйфорию, которая способствует формированию лекарственной (психической и физической) зависимости.

Центральная нервная система. Основные терапевтические эффекты морфина проявляются в виде анальгетического и седативного действия (снотворного и анксиолитического). Морфин угнетает дыхание путем прямого воздействия на дыхательные центры в стволе головного мозга. Подавляет кашлевой рефлекс, непосредственно снижая возбудимость кашлевого центра в продолговатом мозге (противокашлевое действие проявляется в дозах, меньших, чем вызывающие анальгезию). Вызывает возбуждение центра глазодвигательного нерва (миоз) даже в полной темноте; точечные зрачки — признак передозировки. Повышает тонус центра блуждающего нерва (брадикардия), может стимулировать хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра (тошнота, рвота), угнетает дыхательный и рвотный центры. Морфин обладает анальгезирующим, противокашлевым, седативным, транквилизирующим, угнетающим дыхание, миотическим, антидиуретическим, рвотным и противорвотным (позднее действие), а также гипотензивным и замедляющим сердечный ритм действиями. Желудочно-кишечный тракт и другие гладкие мышцы. Морфин ослабляет перистальтику, повышая одновременно тонус гладкомышечных сфинктеров антрального отдела желудка и 12-перстной кишки. Активность перистальтики толстой кишки уменьшается, тонус повышается вплоть до спазма, приводящего к запору. Повышает тонус гладких мышц, особенно сфинктеров желудочно-кишечного и желчевыводящего трактов, может вызывать спазм сфинктера Одди, повышая давление в желчевыводящих путях. Повышает тонус бронхов и сфинктеров мочевого пузыря. Сердечно-сосудистая система. Морфин может способствовать высвобождению гистамина и последующей периферической вазодилятации. Симптомы включают кожный зуд, ощущение жара, покраснение белковой оболочки глаз, усиление потоотделения и/или ортостатическую гипотензию. Эндокринная система. Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и половые железы. Возможные изменения включают повышение пролактина и снижение кортизола в плазме в сочетании с неадекватно низким или нормальным уровнем адренокортикотропного, лютеинизирующего или фолликулостимулирующего гормонов, стимуляцию выделения антидиуретического гормона. Другие эффекты. Результаты исследований in vitro и на животных указывают на возможность воздействия естественных опиоидов, таких как морфин, на компоненты иммунной системы; клиническая значимость этих изменений не определена. При повторном применении в течение 1–2 недель (иногда 2–3 дней) возможно развитие привыкания (ослабления обезболивающего действия) и опиоидной лекарственной зависимости. Начало действия после приема внутрь — спустя 30–90 минут, продолжительность 4–6 часов (существенно увеличивается у форм с пролонгированным высвобождением). После внутримышечного и подкожного введения начало действия — через 10–30 минут, при внутривенном — через несколько минут; продолжительность 4–6 часов. После эпидурального введения продолжительность действия — около 12 часов, при интратекальном — превышает это значение.

Всасывание. При приеме внутрь морфин всасывается в ЖКТ с абсолютной биодоступностью приблизительно 25–30 %. После приема пиковые плазменные концентрации (8,3 ± 5,4 нг/мл) достигаются через 1,1 часа. Морфин подвергается выраженному эффекту первого прохождения через печень, чем объясняется более низкая биодоступность при приеме внутрь по сравнению с парентеральным введением. Из таблеток с пролонгированным высвобождением (Морфин лонг) пик плазменной концентрации достигается через 1–5 часов; отмечается полная биодоступность при сравнении эквивалентных доз с раствором для приема внутрь. После внутримышечной инъекции абсорбция протекает быстро и полно, пик концентрации — через 20 минут. При подкожном введении время достижения максимальной концентрации (Тmax) — 50–90 минут.

Распределение. Морфин связывается с белками плазмы крови на 20–35 %, преимущественно с альбуминовой фракцией. Объем распределения — 1,0–4,7 л/кг. Распределяется по всему организму, достигая высоких концентраций в почках, печени, легких, селезенке и желудочно-кишечном тракте; минимальные концентрации обнаруживаются в мозге. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, выделяется с грудным молоком (концентрация в молоке превышает плазменную концентрацию у матери).

Биотрансформация. Морфин метаболизируется преимущественно в печени, а также в эпителии кишечника и в почках. Важным этапом является глюкуронирование фенолгидроксильной группы посредством печеночной уридинфосфатглюкуронилтрансферазы и N-деметилирование. Основные метаболиты — морфин-3-глюкуронид (преимущественно) и морфин-6-глюкуронид (в меньшей степени, фармакологически активен). Образуются также сульфат-конъюгаты и окисленные метаболиты (норморфин, морфин-N-оксид, морфин, гидроксилированный в положении 2). Период полувыведения глюкуронидов продолжительнее, чем свободного морфина; пролонгированное действие у пациентов с почечной недостаточностью может быть обусловлено морфин-6-глюкуронидом.

Элиминация. Морфин в виде глюкуронидов выводится преимущественно почками. После парентерального применения в моче обнаруживается около 80 % введенной дозы: 10 % в неизмененном виде, 4 % в виде норморфина и 65 % в виде глюкуронидов (морфин-3- и морфин-6-глюкуронид в соотношении 10:1). Конечный период полувыведения подвержен большим вариациям; после парентерального введения средние значения составляют 1,7–4,5 часов (иногда до 9 часов), при пероральном приеме — около 2–3 часов. Приблизительно 7–10 % глюкуронидов морфина выводятся с желчью, попадая в фекалии, и могут подвергаться гидролизу с последующей реабсорбцией.

Особые группы пациентов. У пациентов с нарушенной функцией почек отмечаются увеличенные концентрации глюкуронидов морфина в плазме. Печеночная недостаточность снижает метаболизм морфина. У пациентов пожилого возраста часто наблюдается измененная экскреторная функция с более высокими плазменными концентрациями морфина. У младенцев предполагается кумуляция лекарственного вещества.

• гиперчувствительность к морфину, другим опиоидам или любому из вспомогательных веществ;
• угнетение дыхания;
• выраженное угнетение центральной нервной системы (ЦНС);
• паралитическая кишечная непроходимость (илеус);
• черепно-мозговая травма (без обеспечения мониторирования дыхания пациента) [1,5]; черепно-мозговая травма [6];
• замедленная эвакуация из желудка [1,5,6];
• острая абдоминальная боль (неизвестной этиологии / до установления диагноза);
• острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза [6];
• бронхообструктивные заболевания; тяжелая бронхиальная астма [6]; хроническая обструктивная болезнь легких или бронхиальная астма в фазе обострения [2,3];
• острые заболевания печени [1,5,6];
• острая алкогольная интоксикация, алкогольный психоз [2,3];
• феохромоцитома [1,5];
• прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) или период до 14 дней (2 недель) после их отмены;
• в предоперационном периоде или в течение первых 24 часов после операции [1,5,6];
• детский возраст до 3 лет [1,4,5,6];
• беременность [1,5,6];
• период грудного вскармливания (лактация) [1,5,6];

Дополнительные противопоказания к эпидуральному или интратекальному введению (раствор для инъекций) [2]: заболевания ЦНС (менингит, полиомиелит, внутричерепное кровоизлияние); подострая комбинированная дегенерация спинного мозга; демиелинизирующие и органические поражения ЦНС; повышенное внутричерепное давление; сужение спинномозгового канала, значительная деформация или активные заболевания позвоночника, недавняя травма позвоночника; септицемия; заболевания кожи в месте пункции; кардиогенный или гиповолемический шок; нарушение свертываемости крови или сопутствующая антикоагулянтная терапия; гиперчувствительность к местному анестетику амидной группы при совместном введении.

• нарушение дыхательной функции; состояния со сниженным дыхательным резервом (кифосколиоз);
• заболевания, при которых следует избегать угнетения дыхательного центра;
• хроническая обструктивная болезнь легких или бронхиальная астма вне стадии обострения; тяжелая бронхиальная астма;
• «легочное» сердце; аритмия;
• судорожный (эпилептический) синдром;
• острая алкогольная интоксикация, алкогольный делирий; алкоголизм;
• суицидальная наклонность; эмоциональная лабильность; нарушение сознания;
• повышенное внутричерепное давление; черепно-мозговая травма;
• гипотензия вследствие гиповолемии;
• злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость, в том числе зависимость от опиоидов;
• гиперплазия (гипертрофия) предстательной железы; стриктуры мочеиспускательного канала;
• печеночная или почечная колика; желчнокаменная болезнь; заболевания желчевыводящих путей;
• обструктивные или воспалительные заболевания кишечника; риск развития паралитической непроходимости кишечника, хронический запор;
• панкреатит;
• печеночная или почечная недостаточность; хроническое заболевание печени; заболевания почек и/или другие нарушения мочевыделительной системы;
• надпочечниковая (адренокортикальная) недостаточность;
• феохромоцитома; гипотиреоз;
• хирургические вмешательства на желчевыводящих путях, желудочно-кишечном тракте, мочевыводящей системе; послеоперационный период после вмешательств на органах брюшной полости;
• эпидуральное или интратекальное введение при сопутствующих заболеваниях нервной системы и при одновременном введении системных глюкокортикоидов [2];
• общее тяжелое состояние пациента; пожилой возраст; детский возраст;
• риск снижения уровня половых гормонов при длительном применении.

Беременность. Данные о медицинском применении недостаточны для оценки потенциального тератогенного риска; сообщалось о потенциальной связи с повышенной частотой развития грыж. Морфин проникает через плацентарный барьер. Получены однозначные данные о мутагенности морфина (морфин является кластогеном, эффект проявляется в том числе в генеративных клеточных линиях). Для раствора для инъекций и раствора для подкожного введения морфин допускается применять во время беременности, если польза для матери однозначно превышает риск для плода [2,3]. Для пероральных форм и таблеток прием морфина при беременности противопоказан [1,4,5,6]. В случае даже кратковременного приема в пре- и интранатальный период возможно угнетение дыхания у новорожденного; прием в конце беременности независимо от дозы может вызвать синдром «отмены» у новорожденного. Морфин способен как удлинять, так и сокращать продолжительность схваток. Новорожденных, матерям которых вводили наркотические анальгетики во время родов, следует наблюдать на предмет угнетения дыхания и синдрома «отмены».

Лактация. Морфин проникает в грудное молоко, его концентрация в нем превышает плазменную концентрацию у матери. Поскольку у новорожденных может достигаться клинически значимая концентрация, грудное вскармливание не рекомендуется [2,3]; для пероральных форм и таблеток прием морфина в период грудного вскармливания противопоказан, при необходимости применения кормление грудью следует прекратить [1,4,5,6].

В период лечения мужчинам и женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные меры контрацепции в связи с мутагенными свойствами морфина [2,3]. У некоторых видов животных морфин оказывал влияние на половое поведение самцов и фертильность самок [2,3]. При длительном применении возможно снижение уровня половых гормонов с развитием снижения либидо, эректильной дисфункции, аменореи, бесплодия.

Дозу морфина подбирают индивидуально в зависимости от тяжести болевого синдрома, возраста, состояния пациента и предшествующего применения опиоидных анальгетиков. В начале терапии рекомендована ежедневная оценка дозы. При длительном применении дозу снижают постепенно во избежание синдрома «отмены».

Капли для приема внутрь / раствор для приема внутрь (взрослые): при интенсивной боли, ранее не получавшие опиоидов — 5–10 мг каждые 4 часа; при боли, не купируемой более слабыми опиоидами — 10 мг каждые 4 часа. Разовая доза для лечения прорывной боли — 1/6 (или 5–10 %) суточной дозы; повышение суточной дозы — не более чем на 50–100 % каждые сутки. Максимальная суточная доза при персистирующем болевом синдроме не ограничивается. При переходе с парентерального морфина на пероральный прием первоначальную дозу увеличивают (пероральная доза в 2 раза больше подкожной и в 2–3 раза больше внутривенной). 20 капель соответствуют 20 мг морфина. Внутрь; необходимое число капель растворяют в 50–100 мл воды [1,4].

Капли / раствор для приема внутрь (дети): дети 3–7 лет, ранее не получавшие опиоидов — 5 мг каждые 6 часов (максимум 20 мг/сут); дети 7–17 лет с массой тела до 70 кг — 5 мг каждые 4 часа (максимум 30 мг/сут), при массе тела ≥ 70 кг — 10 мг каждые 4 часа (максимум 60 мг/сут); подросткам от 17 лет — взрослые дозировки [1,4].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, 10 мг (взрослые и дети): режим дозирования аналогичен пероральному раствору; взрослым 5–10 мг каждые 4 часа; дети 3–7 лет — 5 мг каждые 6 часов (максимум 20 мг/сут); дети 7–17 лет — 5–10 мг каждые 4 часа в зависимости от массы тела. Внутрь [5].

Таблетки с пролонгированным высвобождением (Морфин лонг) (взрослые): при интенсивной боли, не контролируемой более слабыми опиоидами, лечение начинают с 30 мг каждые 12 часов; пациентам, ранее принимавшим обычные пероральные формы, назначают ту же суточную дозу, разделив на 2 приема с 12-часовым интервалом. Дозу повышают по возможности на 30–50 % от исходной. Дозировка 100 мг — для пациентов с уже подобранной стабильной обезболивающей дозой. Максимальная суточная доза не ограничивается. Таблетки проглатывают целиком, не разламывая, не разжевывая, не растворяя и не измельчая; принимают 2 раза в сутки с 12-часовыми интервалами [6].

Таблетки с пролонгированным высвобождением (Морфин лонг) (дети): не применять у детей до 3 лет. Детям старше 3 лет с интенсивной онкологической болью — стартовая доза 0,2–0,8 мг/кг массы тела каждые 12 часов, титрация аналогично взрослым [6].

Раствор для инъекций (взрослые): внутримышечно или подкожно — 10–30 мг; внутривенно (при необходимости быстрого обезболивания) — 1–3 мг примерно каждые 10 минут до достижения анальгезии при постоянном контроле; эпидурально — 1–4 мг (развести в 10–15 мл изотонического раствора натрия хлорида); интратекально — 0,1–0,3 мг (раствор концентрацией 0,1 мг/мл), обеспечивает обезболивание в течение 6–24 часов. При в/м и п/к введении дозы вводят каждые 4–6 часов с постепенным снижением частоты; при эпидуральном/интратекальном введении, как правило, 1 раз в сутки [2].

Раствор для инъекций (дети): в/м или п/к — 0,05–0,2 мг/кг (суточная доза не более 15 мг); внутривенно — начальная доза 0,05–0,1 мг/кг дробно каждые 5–10 минут; эпидурально — 0,05–0,1 мг/кг [2].

Раствор для подкожного введения (взрослые): обычная доза подкожно — 10 мг (1 мл); высшие дозы: разовая — 20 мг (2 мл), суточная — 50 мг (5 мл). Обезболивающее действие развивается через 10–15 минут, максимум через 1–2 часа, сохраняется 3–5 часов [3].

Раствор для подкожного введения (дети): с момента рождения — 0,1–0,2 мг/кг (100–200 мкг/кг) при необходимости каждые 4–6 часов; для детей до 2 лет суммарная доза не более 15 мг/сут, для детей старше 2 лет — не более 1,5 мг/кг/сут [3].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Триада симптомов передозировки опиоидами: миоз, угнетение дыхания, кома. Вначале зрачки сужаются до размера булавочной головки, однако на фоне выраженной гипоксии могут сильно расширяться. Резко снижается частота дыхания (до 2–4 вдохов в минуту), пациент становится цианотичным. Развиваются спутанность сознания, ступор вплоть до комы; артериальное давление вначале нормальное, затем снижается с возможным развитием шока. Возможны холодный липкий пот, головокружение, гипотермия, брадикардия или тахикардия, вялость скелетных мышц или мышечная ригидность, генерализованные припадки (особенно у детей), аспирационная пневмония, рабдомиолиз с прогрессированием до почечной недостаточности. У взрослых даже однократное подкожное или внутривенное введение 30 мг морфина может вызвать симптомы передозировки. Применение измельченной таблетки с пролонгированным высвобождением может привести к высвобождению и абсорбции потенциально смертельной дозы. Смерть наступает преимущественно вследствие дыхательной недостаточности или таких осложнений, как отек легких.

Лечение. Первая помощь — поддержание адекватной легочной вентиляции (дополнительная или искусственная вентиляция). Прием активированного угля внутрь (50 г для взрослых, 1 г/кг для детей) целесообразен в первый час после приема большой дозы внутрь. Специфический антидот — опиоидный антагонист налоксон: внутривенно 0,4–2 мг, при отсутствии эффекта через 2–3 минуты введение повторяют (до суммарной дозы 10 мг); начальная доза для детей — 0,01–0,02 мг/кг. У пациентов с зависимостью к морфину дозу налоксона следует увеличивать постепенно из-за риска синдрома «отмены». Поскольку действие налоксона короче действия морфина (особенно из пролонгированных форм, высвобождение продолжается до 12 часов), необходимо тщательное наблюдение до устойчивого восстановления спонтанного дыхания. Симптоматическая терапия.

Средства, угнетающие ЦНС (бензодиазепины, седативные и снотворные средства, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, антипсихотики, антидепрессанты, противорвотные центрального действия, габапентиноиды, барбитураты, антигистаминные с седативным эффектом, другие опиоиды)

Одновременное применение может привести к глубокому седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Совместное назначение возможно только в случае крайней необходимости при отсутствии альтернатив, с использованием наименьшей эффективной дозы обоих препаратов и минимальной продолжительности; необходим тщательный мониторинг признаков угнетения дыхания и седации.

Опиоидные агонисты-антагонисты и частичные агонисты (бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин)

Бупренорфин снижает анальгетический эффект других опиоидных анальгетиков и может изменять риск угнетения дыхания. Буторфанол, налбуфин или пентазоцин могут спровоцировать синдром «отмены» у пациентов, недавно использовавших чистые агонисты, такие как морфин. Препарат не следует комбинировать с этими средствами из-за опасности ослабления анальгезии и провоцирования синдрома «отмены».

Опиоидные антагонисты (налоксон, налтрексон, налорфин)

Налоксон снижает эффект опиоидных анальгетиков, устраняет вызванные ими угнетение дыхания и ЦНС, может ускорять появление симптомов синдрома «отмены». Налтрексон ускоряет появление симптомов синдрома «отмены» на фоне наркотической зависимости и снижает эффект опиоидных анальгетиков. Налорфин устраняет угнетение дыхания, вызванное морфином.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Одновременное применение ингибиторов МАО и их применение в течение 14 дней (2 недель) до начала и после окончания лечения морфином может привести к угрожающему жизни перевозбуждению и торможению ЦНС с возникновением гипер- или гипотензивных кризов.

Противомигренозные средства (суматриптан, золмитриптан, элетриптан) и антидепрессанты

Одновременное применение может привести к развитию серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (изменение психического состояния, расстройство вегетативной нервной системы, нервно-мышечные нарушения, симптомы со стороны ЖКТ).

Рифампицин

При одновременном приеме снижается концентрация и эффективность морфина и его активных метаболитов (рифампицин индуцирует печеночные ферменты, ответственные за глюкуронирование морфина); при одновременном лечении и после его завершения требуется наблюдение клинического состояния и при необходимости подбор дозы морфина.

Ритонавир

Плазменные концентрации морфина увеличиваются при одновременном приеме с ритонавиром [1,2,4,5]; вместе с тем ритонавир индуцирует печеночные ферменты, ответственные за глюкуронирование морфина, и может способствовать снижению его концентрации [6].

Циметидин и другие ингибиторы микросомальных ферментов печени

Циметидин и другие ингибиторы микросомальных ферментов печени могут повышать плазменную концентрацию морфина за счет замедления его метаболизма и усиливать угнетение дыхания. Хинидин повышает плазменную концентрацию морфина.

Зидовудин

Морфин конкурентно ингибирует печеночный метаболизм зидовудина и снижает его клиренс (повышается риск обоюдной интоксикации).

Барбитураты (фенобарбитал)

При систематическом приеме барбитуратов, особенно фенобарбитала, возможно уменьшение выраженности анальгезирующего действия наркотических анальгетиков и развитие перекрестной толерантности; производные фенотиазина и барбитуратов усиливают гипотензивный эффект и риск угнетения дыхания.

Лекарственные средства с антихолинергической (м-холиноблокирующей) активностью (психотропные, антигистаминные, противорвотные, противопаркинсонические, лоперамид)

Могут усиливать антихолинергические нежелательные реакции опиоидов (запор, сухость во рту, нарушение мочеиспускания) и повышать риск запора вплоть до кишечной непроходимости, задержки мочи и угнетения ЦНС.

Гипотензивные средства и диуретики

Морфин усиливает гипотензивный эффект лекарственных средств, снижающих артериальное давление (в т.ч. ганглиоблокаторов, диуретиков). Морфин может снизить эффективность диуретиков, вызывая высвобождение антидиуретического гормона (вазопрессина); возможно развитие острой задержки мочи и спазма сфинктера мочевого пузыря.

β-адреноблокаторы и допамин

При одновременном приеме с β-адреноблокаторами возможно усиление угнетающего действия на ЦНС; с допамином — уменьшение анальгезирующего действия морфина.

Хлорпромазин

Хлорпромазин усиливает миотический, седативный и анальгезирующий эффекты морфина.

Миорелаксанты

Морфин может усиливать миорелаксирующее действие миорелаксантов; этанол и миорелаксанты усиливают депримирующий эффект и угнетение дыхания.

Средства, всасывание/эффект которых изменяет морфин (мексилетин, метоклопрамид, домперидон)

Действие опиоидных анальгетиков на желудочно-кишечный тракт может приводить к уменьшению всасывания мексилетина или снижению эффекта метоклопрамида и домперидона.

Опиоиды не следует использовать в течение длительного периода времени, за исключением случаев, когда другие препараты не купируют боль или имеются абсолютные противопоказания к неопиоидным препаратам; длительный прием возможен у онкологических пациентов с умеренной и сильной болью при постоянном контроле эффективности и переносимости.

Основной опасностью передозировки опиоидами является угнетение дыхания. Опиоиды могут вызывать связанные со сном нарушения дыхания, включая центральное апноэ сна и гипоксемию. В случае компенсированной дыхательной недостаточности необходимо тщательно контролировать частоту дыхания; сонливость является предупреждающим признаком декомпенсации.

Длительное применение опиоидных анальгетиков в высоких дозах связано с риском развития опиоид-индуцированной гипералгезии, которая не отвечает на последующее повышение дозы; в этом случае может потребоваться снижение дозы или замена другим опиоидом.

Применение морфина может приводить к развитию психической и физической зависимости и толерантности; все пациенты, принимающие опиоидные анальгетики, требуют особого наблюдения. После внезапного прекращения длительного курса возможно развитие синдрома «отмены»; его можно предотвратить постепенным снижением дозы. Препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с эпизодами злоупотребления психоактивными веществами или психических расстройств в анамнезе; злоупотребление пероральными препаратами путем парентерального введения может приводить к серьезным, в том числе летальным, нежелательным явлениям.

При применении морфина, как и других опиоидов, возможно развитие редкого, но серьезного состояния, связанного с недостаточной выработкой надпочечниками кортизола; при появлении симптомов недостаточности надпочечников (тошнота, рвота, потеря аппетита, усталость, слабость, головокружение, снижение АД) необходимо проведение диагностических тестов, при подтверждении — лечение кортикостероидами и постепенная отмена морфина. При длительном применении возможно снижение уровня половых гормонов.

Морфин нарушает моторику кишечника; для профилактики запоров необходимо систематическое применение слабительных средств. При угрозе паралитической кишечной непроходимости (илеуса) применение морфина должно быть немедленно прекращено. Морфин может вызывать спазм сфинктера Одди и повышение внутрибилиарного давления. У пациентов с серповидноклеточной анемией, получающих морфин во время вазоокклюзивного криза, рекомендуется наблюдение на наличие симптомов острого грудного синдрома [6].

У пациентов с предполагаемой операцией на сердце или другой операцией с интенсивным послеоперационным болевым синдромом использование морфина следует прекратить за 24 часа до операции. Эпидуральное и интратекальное введение должно осуществляться квалифицированным персоналом при наличии оборудования для интенсивного наблюдения и реанимации; наблюдение не менее 24 часов после введения из-за риска отсроченного угнетения дыхания; необходимо наблюдение на предмет образования гранулемы в области кончика катетера [2].

Применение морфина может дать положительные результаты при анализе на допинг. Таблетки Морфин лонг в дозировке 30 мг содержат краситель пунцовый (Е 124), а 60 мг — солнечный закат желтый (Е 110), которые могут вызвать аллергические реакции [6]. Таблетки и таблетки пролонгированного высвобождения содержат лактозу — не назначать пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией [5,6].

Морфин способен нарушать внимание и быстроту реакций, оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами; в период применения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.