Мороктоког альфа (Moroctocogum alfa)

Рекомбинантный фактор свёртывания крови VIII (мороктоког альфа), так же как и эндогенный, участвует во внутреннем механизме свёртывания крови, образуя в присутствии тромбоцитарных фосфолипидов и ионизированного кальция комплекс с фактором свёртывания крови IX, который активирует фактор свёртывания крови X. Последний обеспечивает преобразование протромбина в тромбин, который, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию кровяного сгустка.

Мороктоког альфа, представляющий собой гликопротеин с молекулярной массой около 165 000 дальтон, имеет сходные фармакологические свойства с одной из форм эндогенного фактора свёртывания крови VIII, поэтому может использоваться для заместительной терапии при дефиците фактора свёртывания VIII у пациентов с гемофилией А с целью уменьшения выраженности геморрагического синдрома.

Клиническая эффективность и безопасность

Оценка эффективности и безопасности препарата в рамках клинического исследования проводилась у 18 взрослых пациентов с тяжёлой и среднетяжёлой формой гемофилии. За 26 недель исследования остаточная активность FVIII на фоне лечения была не менее 1 % (1,7 ± 1,6 %). Выявлялась сходная нормализация активности FVIII через 30 минут после введения обоих препаратов на финальном визите: до 78,19 ± 17,74 % и 66,21 ± 11,91 % в группах пациентов, получавших мороктоког альфа и плазматический фактор свёртывания крови VIII, соответственно. Средняя частота эпизодов кровотечений в группе, получавшей плазматический фактор свёртывания крови VIII была на 25 % выше и составила 5,56 ± 9,43 эпизодов против 4,22 ± 8,58 в группе мороктокога альфа. Средние профилактические дозы препаратов были сопоставимы: 31,28 ± 1,85 МЕ/кг (2000 ± 395,28 МЕ) и 30,22 ± 3,14 МЕ/кг (2833,33 ± 572,82) соответственно. Для купирования эпизодов кровотечения требовалась более высокая доза мороктокога альфа (3239,03 ± 642,04 МЕ), чем плазматического фактора свёртывания крови VIII (2100,00 ± 440,31 МЕ).

В несравнительном проспективном пострегистрационном клиническом исследовании IV фазы у 30 взрослых пациентов с тяжёлой и среднетяжёлой формой гемофилии А на фоне профилактического применения мороктокога альфа наблюдалось 1,4 ± 2,58 эпизодов кровотечений, из них спонтанных кровотечений — 1,13 ± 2,19 случаев за 21 неделю исследования. Средняя длительность геморрагического эпизода составила 1,2 ± 0,57 дней, а средняя длительность спонтанного геморрагического эпизода — 1,18 ± 0,46 дней, потребовавших 1,2 ± 0,56 и 1,2 ± 0,59 введений мороктокога альфа, соответственно. Средняя доза, затраченная на купирование эпизода спонтанного кровотечения, составила 3279,4 ± 2419,75 МЕ.

Через 30 минут после введения мороктокога альфа отмечалась нормализация значений АЧТВ и активности FVIII, степень повышения активности FVIII (К-value) составила 2,09 ± 0,97 МЕ/дл на МЕ/кг. 83,3 % пациентов через 48 часов имели остаточную активность FVIII ≥1 %.

Дети от 12 до 18 лет

У детей в возрасте от 12 до 18 лет мороктоког альфа применялся для профилактики кровотечений в дозах 30–40 МЕ/кг, которые аналогичны дозам взрослых пациентов. На фоне профилактического лечения медиана кровотечений составила 1 эпизод за 6 месяцев наблюдения.

В несравнительном проспективном клиническом исследовании эффективности и безопасности у 11 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет с тяжёлой и среднетяжёлой формой гемофилии А средняя частота геморрагических эпизодов составила 1,55 ± 2,11 случаев, а средняя частота спонтанных кровотечений — 0,27 ± 0,65 случаев за 21 неделю исследования. При этом в 66,7 % случаев для купирования геморрагического эпизода потребовалось 1 введение препарата. Для купирования эпизода спонтанного кровотечения в среднем требовалось введение около 2600 МЕ (от 1750 МЕ до 4000 МЕ). Через 30 минут после введения отмечалась нормализация значений АЧТВ и активности FVIII, K-value составил 2,09 ± 0,97 МЕ/дл на МЕ/кг, 88,1 % пациентов через 48 часов имели остаточную активность FVIII ≥1 %.

Дети от 6 до 12 лет

Существует вероятность повышенной потребности в мороктокоге альфа у детей. В несравнительном проспективном клиническом исследовании у 27 детей 6–12 лет и 6 пациентов 2–6 лет определяемые значения периода полувыведения и степени восстановления активности препарата были относительно ниже по сравнению с данными показателями у подростков и взрослых.

В когорте детей от 6 до 12 лет медиана числа кровотечений на фоне профилактического лечения составила 3 эпизода кровотечений за 6 месяцев наблюдения. Было зарегистрировано 78 эпизодов кровотечений (62 [79,5 %] внутренних и 16 [20,5 %] наружных), из них 27 (34,6 %) были спонтанными. Подавляющее большинство зарегистрированных кровотечений (57 или 73,1 %) были средней степени тяжести, также отмечалось 20 лёгких кровотечений (25,6 %) и одно тяжёлое кровотечение (1,3 %). Из 78 кровотечений 68 (87,2 %) потребовали введения мороктокога альфа для купирования и 10 кровотечений купировались самостоятельно. Средняя разовая профилактическая доза составила 39,12 ± 7,79 МЕ/кг. Средняя суммарная доза, требовавшаяся для купирования одного эпизода кровотечения, составила 3534,9 ± 2329,02 МЕ. Степень восстановления активности FVIII (IVR) в подгруппе пациентов с применением средней профилактической дозы ≤40 МЕ/кг составила 49,19 ± 14,21 %, в подгруппе >40 МЕ/кг — 35,38 ± 8,72 %. На большинстве визитов у половины пациентов сохранялась остаточная активность FVIII ≥1 %. Через 30 мин/1 ч после введения активность FVIII повышалась до 47,34 ± 14,67 %.

В когорте пациентов от 2 до 6 лет было зарегистрировано 7 кровотечений: 4 внутренних (57,1 %) и 3 наружных (42,9 %). Все 7 кровотечений были посттравматическими. Среднее число кровотечений составило 2,3 ± 0,6, при этом спонтанных кровотечений не отмечалось. Средняя профилактическая доза составила 703,5 ± 214,1 МЕ или 37,84 ± 7,13 МЕ/кг на один эпизод введения.

Всасывание

Мороктоког альфа вводится внутривенно, поэтому всасывание в традиционном смысле отсутствует — препарат непосредственно поступает в системный кровоток.

Распределение

Активность фактора VIII в плазме после введения мороктокога альфа ранее леченным взрослым пациентам с гемофилией А составляет 76–112 %. Активность препарата в плазме снижается по двухфазной экспоненте. В начальной фазе происходит распределение препарата из сосудистого русла в другие жидкости организма с периодом полувыведения из плазмы от 3 до 6 ч; примерно от 2/3 до 3/4 фактора VIII остаётся в системном кровотоке. Среднее время удержания препарата в организме составляет 17–38 ч.

Биотрансформация

В источнике специальных данных о биотрансформации мороктокога альфа не указано. Как эндогенный белок, фактор VIII потребляется в процессе коагуляционного каскада.

Выведение

В медленной фазе (которая, вероятно, отражает потребление фактора VIII) период полувыведения составляет в среднем 12,69 ч у взрослых пациентов. Среднее значение клиренса соответствует 2,94 дл/ч.

Фармакокинетические параметры у взрослых (пациенты >18 лет, N=6, доза 50 МЕ/кг):

Фармакокинетика у детей от 2 до 12 лет (доза 50 МЕ/кг):

Период полувыведения у детей от 6 до 12 лет составил 10,32 ± 2,27 ч, что ниже, чем у взрослых (12,69 ± 1,35 ч). У пациентов до 6 лет — 11,00 ± 1,94 ч.

Через 1 час после введения мороктокога альфа у детей от 2 до 12 лет активность фактора свёртывания крови VIII повышалась до 42,78 % ± 14,55 %. Среднее значение K-value составило 0,86 ± 0,29 МЕ/дл на МЕ/кг, показатель восстановления in vivo — 41,47 ± 14,40 %.

Примечание: препарат не содержит фактор Виллебранда, поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда.

– Гиперчувствительность к мороктокогу альфа, белкам хомячка

– Детский возраст до 6 лет (достаточный опыт применения отсутствует)

– Пациенты с риском образования ингибирующих антител к фактору свёртывания крови VIII (мониторинг и тест Бетезда при подозрении на недостаточный ответ на терапию).

– Пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (заместительная терапия фактором VIII может повысить риск их развития).

– Пациенты с установленным центральным венозным катетером (возможны катетер-ассоциированные инфекционные и тромботические осложнения, в том числе местные воспалительные реакции и бактериемия).

– Пациенты, находящиеся на диете с ограничением потребления натрия: раствор содержит 1,23 ммоль (29 мг) натрия на флакон.

– Пациенты старше 55 лет: исследования у лиц пожилого возраста не проводились; дозу следует подбирать индивидуально.

– Пациенты с заболеваниями печени и почек: необходимость изменения дозы не изучалась.

Беременность: Учитывая редкость возникновения гемофилии А у женщин, данные о применении препаратов фактора свёртывания крови VIII при беременности отсутствуют. В связи с этим следует применять мороктоког альфа только при наличии строгих показаний.

Лактация: Данные о применении мороктокога альфа в период грудного вскармливания отсутствуют. В связи с этим следует применять препарат только при наличии строгих показаний.

Исследования на животных влияния фактора свёртывания VIII на репродуктивную систему не проводились. Данные о влиянии мороктокога альфа на фертильность в источниках не представлены.

Расчёт дозы

Доза фактора свёртывания крови VIII измеряется в международных единицах (МЕ). 1 МЕ активности фактора свёртывания VIII эквивалентна количеству фактора свёртывания VIII в 1 мл плазмы крови здорового человека. Активность фактора свёртывания VIII в плазме крови выражается в процентах (относительно нормальных значений плазмы крови человека) или в МЕ на единицу объёма (МЕ/дл).

Расчёт дозы основывается на эмпирически полученных данных о том, что 1 МЕ фактора VIII/кг массы тела повышает активность данного фактора в плазме крови в среднем на 2 МЕ/дл (примерно 2 % от нормальной активности).

Необходимое количество МЕ = Масса тела (в кг) × Необходимое повышение активности фактора VIII (% или МЕ/дл) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл)

Расчёт доз при различных видах кровотечений и оперативных вмешательств

Профилактическое лечение (взрослые, подростки 12–18 лет)

Для долгосрочной профилактики кровотечений у пациентов с тяжёлой формой гемофилии А средняя доза составляет 20–40 МЕ/кг с интервалом введения каждые 2–3 дня. В некоторых ситуациях, например у пациентов молодого возраста, может потребоваться сокращение интервалов между введениями или повышение дозы. Применение в профилактических целях чаще, чем 1 раза в сутки, как правило, не требуется.

У детей в возрасте от 12 до 18 лет препарат применяется для профилактики кровотечений в дозах 30–40 МЕ/кг, которые аналогичны дозам взрослых пациентов. В некоторых ситуациях может потребоваться сокращение интервалов между введениями или повышение дозы препарата.

Применение у детей от 6 до 12 лет

Существует вероятность повышенной потребности в препарате у детей. Значения периода полувыведения и степени восстановления активности препарата у детей 6–12 лет были меньше по сравнению с данными показателями у подростков и взрослых. В ходе клинического исследования по долгосрочной профилактике кровотечений у детей от 6 до 12 лет средняя разовая доза составила 39,12 ± 7,79 МЕ/кг с режимом введения 2–3 раза в неделю.

Применение у детей до 6 лет

Отсутствует достаточный опыт применения у детей младше 6 лет (применение противопоказано).

Применение у пациентов с заболеваниями печени и почек

Необходимость изменения дозы у пациентов с заболеваниями печени и почек в клинических исследованиях не изучалась.

Пациенты пожилого возраста (старше 55 лет)

Исследования у лиц пожилого возраста не проводились. Дозу следует подбирать индивидуально.

Способ применения

Внутривенно. Мороктоког альфа вводится внутривенно струйно медленно в течение 2–5 минут после разведения лиофилизата прилагаемым растворителем (5 мл натрия хлорида 0,9 % для инъекций). Скорость введения определяется переносимостью введения препарата пациентом. Не допускается нагревание препарата выше 37 °С. Приготовленный раствор следует использоваться сразу после разведения; если введение откладывается, хранить при 2–8 °С не более 12 ч или при температуре не выше 25 °С не более 6 ч без замораживания.

При каждом введении пациенту рекомендуется записывать название и номер серии препарата. Во время заместительной терапии, а также при обширных оперативных вмешательствах необходимо контролировать активность фактора свёртывания VIII в плазме крови лабораторными методами.

¹ Очень часто — у пациентов, ранее не получавших факторы свёртывания крови.

² Нечасто — у пациентов, ранее получавших факторы свёртывания крови.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы: Случаи передозировки мороктокогом альфа не описаны.

Лечение: В источнике не указано. При подозрении на передозировку рекомендуется контролировать активность фактора свёртывания крови VIII в плазме крови лабораторными методами.

Исследование лекарственного взаимодействия мороктокога альфа не проводилось. В источнике (ОХЛП) данные о взаимодействии с другими лекарственными препаратами отсутствуют.

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов)

У пациентов, получающих лечение препаратами фактора свёртывания крови VIII, иногда возможно образование активных нейтрализующих антител (ингибиторов), относящихся к иммуноглобулинам G. Клинически это может проявляться в виде недостаточного ответа на терапию. Титр ингибиторов измеряется в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы крови и определяется с использованием теста Бетезда в модификации Неймеген. Анализ на наличие ингибиторов к фактору свёртывания крови VIII проводится при невозможности достичь ожидаемого уровня активности или остановить кровотечение при введении адекватно рассчитанной дозы. При наличии высоких концентраций ингибиторов (>10 БЕ) терапия может оказаться неэффективной — в этом случае может потребоваться повышение дозы или проведение специфической терапии.

В завершённых клинических исследованиях у 105 пациентов в возрасте старше 2 лет не было зарегистрировано ни одного случая образования ингибиторов при длительности применения до 50 дней. В ходе наблюдательных исследований у 284 пациентов зарегистрирован единичный случай образования ингибирующих антител в низком титре 1,5 БЕ у одного взрослого пациента (частота 0,2 %).

Реакции гиперчувствительности

Внутривенное введение белковых препаратов, в том числе мороктокога альфа, может сопровождаться развитием реакции гиперчувствительности. При развитии любых аллергических реакций необходимо немедленно прекратить введение препарата и начать соответствующее лечение. Пациентов следует информировать о ранних признаках гиперчувствительности.

Катетер-ассоциированные осложнения

Возможны катетер-ассоциированные инфекционные и тромботические осложнения, в том числе местные воспалительные реакции и бактериемия у пациентов с установленным центральным венозным катетером.

Содержание натрия

Раствор препарата, полученный после восстановления, содержит 1,23 ммоль (29 мг) натрия на флакон, что необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением потребления натрия.

Пациенты пожилого возраста

Исследования у лиц пожилого возраста не проводились. Дозу препарата у пациентов старше 55 лет следует подбирать индивидуально.

Сердечно-сосудистые заболевания

У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний заместительная терапия фактором свёртывания крови VIII может повысить риск развития таких заболеваний.

Мониторинг терапии

При каждом введении пациенту рекомендуется записывать название и номер серии препарата для учёта серий применяемого лекарственного средства. При совершении длительных поездок пациентам с гемофилией А целесообразно иметь достаточный запас препарата в соответствии с индивидуальным режимом терапии. Перед поездкой пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Исследования влияния мороктокога альфа на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились. Однако, учитывая вероятность возникновения головокружения на фоне терапии мороктокогом альфа, при выполнении перечисленных действий необходимо соблюдать осторожность.