Мометазон + Формотерол (Mometasone + Formoterol)

Препарат представляет собой фиксированную комбинацию ингаляционного глюкокортикостероида (мометазона фуроат) и селективного β2-адреномиметика длительного действия (формотерола фумарат). Механизм действия. Компоненты обладают различными механизмами действия и оказывают аддитивный эффект в отношении уменьшения частоты обострений бронхиальной астмы.

Мометазона фуроат. Глюкокортикостероид, обладающий местным противовоспалительным действием. Глюкокортикостероиды реализуют противовоспалительный эффект через рецепторы глюкокортикостероидов (ГКР). После присоединения ГКС гетерокомплекс ГКР диссоциирует, и активированная лигандом часть переходит из цитоплазмы в ядро, где усиливает экспрессию противовоспалительных генов, присоединяясь к специальным участкам ДНК («элементам ответа на ГКС»). Основным путём реализации противовоспалительной активности является подавление транскрипции генов: активированный ГКР взаимодействует с факторами транскрипции — аполипопротеином 1 (АП1) или ядерным фактором каппа В (ЯФ-кВ), уменьшая экспрессию генов; кроме того, глюкокортикостероиды усиливают экспрессию гена ингибитора ЯФ-кВ. Мометазона фуроат с высокой аффинностью связывается с ГКР, что приводит к выраженному ингибированию синтеза и высвобождения воспалительных медиаторов и цитокинов. Он в значительной степени ингибирует высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов; в культуре клеток выраженно ингибирует синтез и высвобождение ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6 и ФНОα и является мощным ингибитором продукции Th2-цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-5 в CD4+ Т-клетках. В доклинических моделях уменьшал накопление клеток воспаления (в том числе эозинофилов), улучшал функцию лёгких, снижал количество лимфоцитов и концентрацию мРНК проаллергенных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-5.

Формотерола фумарат. Сильный селективный агонист β2-адренергических рецепторов. У пациентов с обратимой бронхообструкцией бронходилатирующий эффект в среднем длится 12 ч. Формотерол ингибирует высвобождение гистамина и лейкотриенов в ткани лёгкого. В доклинических исследованиях показаны некоторые противовоспалительные свойства: ингибирование развития отёка и накопления клеток воспаления. Исследования in vitro показали, что препарат в виде рацемической смеси или отдельных (R,R)- или (S,S)-энантиомеров является высокоселективным агонистом β2-адренорецепторов; активность (S,S)-энантиомера в 800–1000 раз меньше, чем у (R,R)-энантиомера, и (S,S)-энантиомер не препятствует воздействию (R,R)-энантиомера на гладкие мышцы трахеи.

В перекрёстном исследовании с однократным применением не получено данных, подтверждающих наличие фармакокинетических взаимодействий между мометазона фуроатом и формотеролом в составе препарата.

Всасывание.

Мометазона фуроат: после ингаляции одной или нескольких доз (от 200 до 800 мкг) быстро всасывается, постепенно переходя в фазу пролонгированного всасывания; среднее Tmax — от 0,5 до 4 ч. Экспозиция возрастает с увеличением ингалируемой дозы. Абсолютная биодоступность составляет около 14 % у здоровых добровольцев и от 5 до 7 % у пациентов с бронхиальной астмой.

Формотерол: быстро всасывается, среднее Tmax — от 0,17 до 1,97 ч; экспозиция в диапазоне доз от 10 до 40 мкг прямо пропорциональна дозе.

Распределение.

Мометазона фуроат: после внутривенного болюсного введения средний объём распределения на стадии равновесной концентрации составляет 152 л; связывание с белками плазмы высокое (98–99 %) в диапазоне концентраций 5–500 нг/мл.

Формотерол: связывание с белками плазмы 61–64 %, с альбумином сыворотки — 34 %.

Биотрансформация.

Мометазона фуроат: основных метаболитов не выявлено; часть препарата, проглоченная при ингаляции, всасывается в ЖКТ и метаболизируется с образованием большого количества метаболитов. В микросомах гепатоцитов метаболизируется до 6-β-гидроксимометазона фуроата под действием изофермента цитохрома P450 3A4.

Формотерол: первично элиминируется путём метаболизма с прямой глюкуронизацией (основной путь); другой путь — O-деметилирование с последующей глюкуронизацией. Глюкуронизацию катализируют многие изоферменты (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 и 2B15), O-деметилирование — CYP2D6, 2C19, 2C9 и 2A6, что обусловливает низкую вероятность лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием специфического изофермента. В терапевтических концентрациях формотерол не влияет на изоферменты системы цитохрома P450.

Элиминация.

Мометазона фуроат: быстро выводится из плазмы (средняя скорость около 12,5 мл/мин/кг независимо от дозы); эффективный период полувыведения T1/2 — 25 ч; меченый препарат выводится в основном кишечником (74 %) и в меньшей степени почками (8 %).

Формотерол: средний T1/2 в плазме — 9,1 ч. После перорального приёма меченого формотерола от 59 до 62 % выводится почками и от 32 до 34 % — кишечником в течение 104 ч; почечный клиренс после ингаляции составил 217 мл/мин; почками в неизменённом виде выводится примерно 6,2–6,8 %.

• Гиперчувствительность к мометазона фуроату, формотерола фумарату.
• Детский возраст до 12 лет.

• Активная или латентная туберкулёзная инфекция дыхательных путей.
• Нелеченные грибковые, бактериальные, системные вирусные инфекции или простой герпес с поражением глаз.
• Ишемическая болезнь сердца, нарушения сердечного ритма (особенно атриовентрикулярная блокада III степени), выраженная декомпенсация сердечной деятельности, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, артериальная гипертензия тяжёлой степени, аневризма, феохромоцитома, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тиреотоксикоз, удлинённый интервал QT (QT скорректированный > 0,44 с).
• Переход с системной терапии глюкокортикостероидами на терапию данным препаратом.

Беременность. Должным образом контролируемых исследований применения препарата у беременных женщин не проводили. Доклинические исследования мометазона выявили токсичность в отношении репродуктивной системы, аналогичную таковой для всей группы глюкокортикостероидов; потенциальный риск для людей неизвестен. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери значительно превосходит потенциальный риск для плода. Все новорождённые, чьи матери принимали глюкокортикостероиды во время беременности, должны быть тщательно обследованы на наличие гипофункции надпочечников. Формотерол, как и другие агонисты β2-адренергических рецепторов, может подавлять родовую деятельность за счёт релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.

Лактация. Должным образом контролируемых исследований применения препарата у кормящих матерей не проводили. Установлено, что формотерол выделяется с молоком у крыс; глюкокортикостероиды выделяются с молоком у человека. Решение об отмене или продолжении лечения должно приниматься индивидуально с учётом пользы от кормления грудью для ребёнка и применения препарата для матери.

Доклинические исследования мометазона выявили его токсичность в отношении репродуктивной системы, аналогичную таковой для всей группы глюкокортикостероидов; потенциальный риск для людей неизвестен.

Аэрозоль для ингаляций дозированный (взрослые и дети старше 12 лет): Препарат следует применять в виде ингаляции по две дозы два раза в день (утром и вечером). При подборе начальной дозировки следует принять во внимание степень тяжести заболевания, основываясь на ранее применявшейся терапии бронхиальной астмы (в том числе на дозировке ингаляционных кортикостероидов), текущий контроль симптомов и риск последующего обострения.

Рекомендованные дозы в зависимости от ранее применявшейся терапии (для пациентов с адекватно контролируемой астмой):

• Низкие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов: 50 мкг + 5 мкг/доза, две ингаляции два раза в день; максимальная рекомендованная суточная доза 200 мкг + 20 мкг.
• Средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов: 100 мкг + 5 мкг/доза, две ингаляции два раза в день; максимальная рекомендованная суточная доза 400 мкг + 20 мкг.
• Высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов: 200 мкг + 5 мкг/доза, две ингаляции два раза в день; максимальная рекомендованная суточная доза 800 мкг + 20 мкг.

Для пациентов, ранее не получавших ингаляционные глюкокортикостероиды, но тяжесть состояния которых требует двухкомпонентной поддерживающей терапии, стартовая доза зависит от степени тяжести астмы и может составлять 50 мкг + 5 мкг/доза, 100 мкг + 5 мкг/доза или 200 мкг + 5 мкг/доза, по две ингаляции два раза в день. Для пациентов в возрасте 12 лет и старше максимальная рекомендованная суточная доза — 2 ингаляции препарата 200 мкг + 5 мкг/доза 2 раза в день. При возникновении симптомов между приёмами следует использовать ингаляционные бета-2-агонисты короткого действия. После достижения оптимального контроля рекомендуется титровать дозу до минимальной эффективной.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); частота неизвестна — данные пострегистрационного периода и дополнительные побочные эффекты.

Симптомы. Мометазона фуроат: передозировка глюкокортикостероидами при ингаляции или приёме внутрь может привести к подавлению функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Формотерола фумарат: симптомы, характерные для агонистов β2-адренергических рецепторов — тошнота, рвота, головная боль, тремор, вялость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, повышение артериального давления.

Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия; в серьёзных случаях пациент должен быть госпитализирован. В некоторых случаях может быть рассмотрено применение кардиоселективных β-адреноблокаторов, но только под наблюдением врача и с большой осторожностью, так как они могут вызвать бронхоспазм. Необходим мониторинг функции надпочечников как часть терапии.

Специальных исследований лекарственных взаимодействий препарата не проводилось. Предполагается, что перечень взаимодействий для данной комбинации представляет собой суммарный список взаимодействий, известных для каждого из его действующих веществ.

Сильные ингибиторы CYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, ритонавиром, препаратами, содержащими кобицистат) может приводить к увеличению концентрации глюкокортикостероидов в плазме крови и, возможно, к увеличению риска системных побочных эффектов глюкокортикостероидной терапии. Следует оценить преимущества совместного назначения и потенциальный риск; в случае совместного применения требуется мониторинг состояния пациентов на предмет развития системных побочных эффектов.

Адренергические препараты. Одновременное применение с симпатомиметиками может увеличить частоту возникновения побочных эффектов формотерола. Рекомендация: применять совместно с осторожностью, контролируя сердечно-сосудистые эффекты.

Производные ксантина и диуретики. Одновременное применение с производными ксантина или с не калийсберегающими диуретиками может усиливать гипокалиемический эффект бета-2-агонистов. Рекомендация: при совместном применении контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты и препараты, удлиняющие интервал QT. Формотерол, как и другие бета-2-агонисты, следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, терфенадин, астемизол, макролиды, ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты или любые препараты, удлиняющие интервал QT, так как эти препараты могут усилить адренергический эффект на сердечно-сосудистую систему. Препараты, удлиняющие интервал QT, повышают риск развития желудочковой аритмии. Рекомендация: назначать с осторожностью; при необходимости совместного применения контролировать интервал QT и сердечный ритм.

Антагонисты β-адренергических рецепторов. β-адреноблокаторы могут ослаблять или полностью блокировать эффект формотерола. Поэтому препараты этих групп (в том числе глазные капли) не следует назначать одновременно, за исключением случаев, когда для этого есть неоспоримые основания.

Галогенпроизводные углеводородов. Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при сопутствующем применении анестезии галогенпроизводными углеводородов. Рекомендация: избегать совместного применения; при необходимости анестезии оценить сердечно-сосудистый риск и обеспечить мониторинг.

Пациенты должны быть обучены врачом или медицинским персоналом правилам пользования препаратом.

Назначение и контроль терапии. Препарат рекомендуется назначать только тем пациентам, у которых заболевание не поддаётся адекватному контролю при применении ингаляционных глюкокортикостероидов, либо когда тяжесть заболевания требует одновременного применения ингаляционных глюкокортикостероидов и селективных бета-2-адренергических агонистов длительного действия. При достижении и поддержании контроля бронхиальной астмы следует отменить препарат и продолжить поддерживающее лечение, в частности ингаляционными глюкокортикостероидами.

Обострение течения заболевания. На фоне применения могут развиться серьёзные побочные эффекты и осложнения, связанные с бронхиальной астмой. Пациентам не следует прерывать курс лечения; при отсутствии контроля заболевания или усилении симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Не следует начинать лечение при резком нарастании симптомов или при жизнеугрожающих обострениях. Терапию следует пересмотреть, если симптомы персистируют, требуется постоянное увеличение дозы, бронходилататоры более не купируют приступы или снижается пиковая скорость выдоха.

Приступы бронхиальной астмы. Препарат не предназначен для быстрого купирования бронхоспазма. В случае приступа следует применять бета-2-агонисты короткого действия, которые должны быть доступны в любое время.

Применение с другими бета-2-агонистами длительного действия. Препарат не следует применять в комбинации с другими бета-2-агонистами длительного действия. Доза должна быть минимальной для достижения необходимого терапевтического эффекта и не должна превышать максимальную рекомендованную.

Кандидоз ротоглотки. У некоторых пациентов отмечается развитие кандидоза ротоглотки, связанное с приёмом глюкокортикостероидов; как правило, требует курса лечения противогрибковыми препаратами, иногда — отмены препарата. Пациентам рекомендуется после применения прополоскать ротовую полость водой и выплюнуть содержимое, не проглатывая.

Иммунодепрессия. Применять с осторожностью у пациентов с активной или латентной туберкулёзной инфекцией, нелеченными грибковыми, бактериальными, системными вирусными заболеваниями или простым герпесом с поражением глаз. Пациентов, особенно детей, следует предупредить об опасности контакта с больными ветряной оспой или корью и о необходимости обращения к врачу при таком контакте.

Переход с системной терапии глюкокортикостероидами. Требует тщательного наблюдения, поскольку описаны случаи смерти вследствие надпочечниковой недостаточности. После отмены системных ГКС требуется несколько месяцев для нормализации функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В стрессовых ситуациях (травмы, операции, инфекции, приступы астмы) может потребоваться короткий курс заместительной терапии системными ГКС. Рекомендован периодический контроль функции коры надпочечников (измерение уровня кортизола в плазме в утренние часы).

Системный эффект глюкокортикостероидов. Возможен при долгосрочном применении в высоких дозах: подавление функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта и глаукома. При системном и местном применении ГКС могут возникать нарушения зрения (катаракта, глаукома, центральная серозная хориоретинопатия); при появлении нечёткого зрения пациенту рекомендуется обратиться к офтальмологу.

Бронхоспазм, возникающий при ингаляции. При его развитии следует немедленно отменить препарат и выбрать альтернативный метод лечения.

Сопутствующие заболевания. Применять с осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца, нарушениями сердечного ритма, выраженной декомпенсацией сердечной деятельности, идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, артериальной гипертензией тяжёлой степени, аневризмой, феохромоцитомой, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тиреотоксикозом, удлинённым интервалом QT.

Гипокалиемия и гипергликемия. На фоне бета-2-агонистов возможно развитие серьёзной гипокалиемии, которая может повысить вероятность аритмии; рекомендуется мониторинг уровня сывороточного калия, особенно у пациентов с тяжёлой астмой. Бета-2-агонисты обладают гипергликемическим эффектом, поэтому пациентам с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный мониторинг содержания глюкозы в крови.

Пневмония и инфекции нижних дыхательных путей. Следует учитывать возможность развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, так как клинические признаки пневмонии и обострения ХОБЛ часто совпадают.

При развитии побочных эффектов со стороны нервной системы следует воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами в период приёма препарата.