Молсидомин (Molsidomine)

• 11.5.13 Нитраты и нитратоподобные средства
• 11.5.8 Вазодилататоры

Молсидомин является антиангинальным препаратом из группы сиднониминов. Молсидомин обладает сосудорасширяющим и антиангинальным действием, оказывает воздействие преимущественно на венозные емкостные сосуды (снижение преднагрузки), и в меньшей степени на артериальные сосуды. Действие молсидомина обеспечивается за счет прямого высвобождения оксида азота (NO) из его фармакологически активного метаболита SIN-1 (3-морфолиносиднонимин), который образуется в процессе метаболизма. В результате препарат оказывает действие, подобное действию физиологического эндотелийзависимого релаксирующего фактора (EDRF): расслабляет гладкие мышцы сосудов (в большей степени вен) и ингибирует функцию тромбоцитов. Основной механизм антиангинального действия молсидомина заключается в снижении преднагрузки на сердце. Молсидомин снижает венозное давление, конечное диастолическое давление в желудочках и давление в легочной артерии. Снижает потребность миокарда в кислороде. В результате применения увеличивается емкость венозного сосудистого русла, уменьшается венозный возврат и снижается давление наполнения обоих желудочков сердца. В высоких дозах молсидомин вызывает расширение крупных артерий, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления. Являясь фармакологическим донором оксида азота (NO), молсидомин противодействует патологическому дефициту NO в склеротизированных коронарных сосудах, расширяет эпикардиальные коронарные артерии и увеличивает кровоснабжение миокарда. Улучшает коллатеральное кровообращение при коронарном атеросклерозе. При хронической сердечной недостаточности под влиянием молсидомина уменьшается дилатация желудочков. Молсидомин обратимо ингибирует основные функции тромбоцитов: адгезию, секрецию (уменьшает выделение или синтез серотонина, тромбоксана и других факторов, способствующих агрегации тромбоцитов), агрегацию. Высвобождение NO из SIN-1 также происходит в тромбоцитах, вследствие чего SIN-1 вызывает обратимое ингибирование основных функций тромбоцитов. Из-за спонтанного, независимого от ферментов высвобождения NO из активного метаболита молсидомина SIN-1 фармакологическая толерантность к молсидомину не развивается. Действие молсидомина начинается примерно в течение первых 20 минут после приема внутрь, максимальный эффект достигается через 30-60 минут, длительность действия составляет от 4 до 6 часов [3]. В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с острым инфарктом миокарда было показано, что смертность или частота развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений при применении молсидомина не различается по сравнению с плацебо. Отсутствуют данные о влиянии молсидомина на смертность и частоту развития осложнений у пациентов с нестабильной стенокардией [1, 2]. В исследованиях на животных было показано, что при введении высоких доз молсидомин вызывает онкологические заболевания. Генотоксический механизм может быть исключен в качестве причины, поэтому можно предположить пороговую дозу. Отсутствует интерпретация этих результатов у человека, остается подозрение на канцерогенные эффекты [1].

Всасывание. Молсидомин является пролекарством, которое преобразуется в печени с образованием фармакологически активного метаболита — сиднонимина 1 (SIN-1). После приема внутрь молсидомин быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (более чем на 90%), что обеспечивает достижение максимальной системной концентрации молсидомина и активного метаболита SIN-1 в течение короткого времени. Время до достижения максимальной концентрации в плазме (T~max~) составляет от 1 до 2 часов. Из-за эффекта первого прохождения через печень с образованием активного метаболита SIN-1 биодоступность молсидомина при приеме внутрь составляет от 44 до 59% [1, 2].

Распределение. Связывание с белками плазмы крови очень низкое (от 3 до 11%). Молсидомин выделяется с грудным молоком [1, 2].

Биотрансформация. Молсидомин биотрансформируется в печени ферментативным путем до активного метаболита — сиднонимина 1 (SIN-1), который затем неферментативным путем метаболизируется до N-морфолино-N-аминоацетонитрила (SIN-1A, линсидомин), выделяющего NO с образованием фармакологически неактивного SIN-1C. В ходе метаболизма образуются и другие метаболиты [1, 2].

Элиминация. Молсидомин выводится преимущественно почками (более 90%, в том числе 2% в неизмененном виде) и через кишечник (3-4%). Общий клиренс молсидомина составляет 40-80 л/ч, клиренс SIN-1 составляет 170 л/ч. Период полувыведения (T~1/2~) молсидомина и метаболита SIN-1 составляет от 1 до 2 часов [1, 2]. Не кумулирует (в том числе у больных с почечной недостаточностью) [3].

Исследования с применением однократных доз (1, 2 и 4 мг) продемонстрировали линейную фармакокинетику молсидомина. В исследованиях с многократным применением молсидомина (2 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев и у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) (4 мг 4 раза в сутки в течение 4 недель) не выявлена кумуляция препарата в организме [1, 2].

Особые группы пациентов.

Исследование, проведенное на молодых и пожилых испытуемых, показало, что с увеличением возраста эффект первого прохождения через печень снижается, а период полувыведения увеличивается, что приводит к увеличению площади под кривыми «концентрация — время» (AUC) для молсидомина и SIN-1 [1, 2].

Аналогичные изменения наблюдались у пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью и в значительно меньшей степени у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [1, 2].

При нарушении функции почек фармакокинетика молсидомина существенным образом не изменяется [1, 2].

При тяжелой печеночной недостаточности (например, при циррозе печени) период полувыведения молсидомина увеличивается до 13,1 ч. Период полувыведения метаболита SIN-1A (линсидомина) при тяжелой печеночной недостаточности увеличивается до 7,5 ч [2]. При выраженном снижении функции печени (возрастание бромсульфалеиновой пробы до 20-50%) отмечено замедление выведения молсидомина и увеличение его концентрации в плазме крови [3].

• Профилактика и длительное лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов в случаях, когда другие лекарственные препараты не показаны, плохо переносились или были недостаточно эффективны, а также у пациентов пожилого возраста (I20.8, I20.9) (Таблетки 2 мг [1]; Таблетки 2 мг [2])
• Профилактика приступов стабильной стенокардии (I20.8) (Таблетки 4 мг [3])
• Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии с сердечными гликозидами, диуретиками) (I50) (Таблетки 4 мг [3])

• Гиперчувствительность к молсидомину
• Острая недостаточность кровообращения (шок, сосудистый коллапс)
• Низкое давление наполнения левого желудочка при остром инфаркте миокарда и левожелудочковой недостаточности [2, 3]
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт. ст.)
• Беременность
• Период грудного вскармливания
• Одновременное применение ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5), таких как силденафил, тадалафил, варденафил, в связи с высоким риском развития артериальной гипотензии
• Одновременное применение стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (например, риоцигуата) в связи с высоким риском развития артериальной гипотензии [1, 2, 3]
• Возраст до 18 лет [2, 3]

• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
• Констриктивный перикардит
• Тампонада сердца (тампонада перикарда)
• Аортальный и/или митральный стеноз
• Гиповолемия [2]
• Артериальная гипотензия и высокий риск развития артериальной гипотензии
• Хроническая сердечная недостаточность [2]
• Острый инфаркт миокарда (только после стабилизации показателей гемодинамики)
• Закрытоугольная глаукома (риск повышения внутриглазного давления) [2, 3]
• Заболевания, сопровождающиеся повышением внутричерепного давления [2]
• Нарушения мозгового кровообращения [2, 3]
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи [2]
• Почечная недостаточность [2]
• Печеночная недостаточность [1, 2]
• Пожилой возраст [1, 2, 3]

Беременность. Препарат не следует применять в период беременности, так как данные по безопасности применения молсидомина у человека отсутствуют. В экспериментальных исследованиях на животных не было показано, что молсидомин обладает тератогенным действием [1, 2].

Лактация. Молсидомин выделяется с грудным молоком. Из-за недостаточных данных по безопасности молсидомина для грудного ребенка применение молсидомина противопоказано в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения молсидомина грудное вскармливание необходимо прекратить [1, 2].

Исследования на крысах не выявили нарушений фертильности при дозах до 12 мг/кг. У мышей и крыс не было обнаружено никаких признаков эмбриотоксического воздействия до самых высоких испытанных доз — 150 мг/кг и 200 мг/кг соответственно. У кроликов при приеме токсичных для матери доз (от 15 мг/кг) наблюдались единичные пороки развития скелета кисти [1].

Таблетки 2 мг (Молсидомин-Лекфарм) [1]: Внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая и не рассасывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Обычно препарат назначается по 1 таблетке 2 раза в сутки (что эквивалентно 4 мг молсидомина в сутки). В некоторых случаях достаточно дозы 1/2 таблетки 2 раза в сутки (что эквивалентно 2 мг молсидомина в сутки). При недостаточной эффективности дозу можно увеличить до 1-2 таблеток 3 раза в сутки (что эквивалентно 6-12 мг молсидомина в сутки) и максимум до 2 таблеток 4 раза в сутки (что эквивалентно 16 мг молсидомина в сутки). Продолжительность применения препарата зависит от вида, тяжести и течения заболевания. Молсидомин не вызывает развития толерантности. У пациентов с заболеваниями печени или почек, с застойной сердечной недостаточностью, или при одновременном применении других вазоактивных лекарственных препаратов, может быть целесообразно назначение более низкой начальной дозы препарата. Безопасность и эффективность молсидомина у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Таблетки 2 мг (Сиднофарм) [2]: Внутрь. Таблетки следует принимать во время еды или после еды, запивая достаточным количеством жидкости (1/2 стакана). Препарат принимается через равные промежутки времени. Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки (суточная доза 4 мг). При необходимости доза может быть увеличена до 2 мг 3 раза в сутки (суточная доза 6 мг) или до 4 мг 3-4 раза в сутки (суточная доза 12-16 мг). Максимальная суточная доза молсидомина составляет 16 мг. В некоторых случаях достаточный терапевтический эффект достигается при применении 1 мг (1/2 таблетки) 2 раза в сутки (суточная доза 2 мг). Следует назначать минимальную эффективную дозу. Пациентам с артериальной гипотензией, печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью и лицам пожилого возраста необходимо применять более низкие дозы, устанавливаемые индивидуально. Безопасность и эффективность молсидомина у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Таблетки 4 мг (Молсидомин-Лекфарм) [1]: Внутрь. Обычно в начале лечения препарат назначается по 1/2 таблетки 2 раза в сутки (эквивалентно 4 мг молсидомина в сутки). При недостаточной эффективности дозу можно увеличить с 1/2 до 1 таблетки 3 раза в сутки (что эквивалентно 6-12 мг молсидомина в сутки) и максимум до 1 таблетки 4 раза в сутки (что эквивалентно 16 мг молсидомина в сутки).

Таблетки 4 мг (Корватон) [3]: Внутрь. Таблетки должны приниматься через равные промежутки времени с достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Таблетки можно принимать как до, так и во время или после еды. Препарат назначается по 1 таблетке 1-2 раза в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 12-16 мг в сутки (1 таблетка 3-4 раза).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Частота неизвестна [1, 2, 3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (кожные аллергические реакции, бронхоспазм, бронхиальная астма) — Редко [1, 2, 3]

Анафилактический шок — Очень редко [1, 2]; частота неизвестна [3] [1, 2, 3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль (особенно в начале лечения) — Часто [1, 2, 3]

Головокружение — Редко [1, 2, 3]

Замедление скорости психических и двигательных реакций (в большей степени в начале лечения) — Редко (Таблетки 2 мг [2])

Нарушения со стороны сердца

Рефлекторная тахикардия — Нечасто [1]; редко [2] (Таблетки 2 мг, 4 мг [1]; Таблетки 2 мг [2])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Часто [1, 2, 3]

Ортостатическая гипотензия (ортостатическая дисрегуляция) — Нечасто [1]; редко [2] (Таблетки 2 мг, 4 мг [1]; Таблетки 2 мг [2])

Выраженное снижение артериального давления, иногда вплоть до коллапса и шока — Редко [1, 2]; часто [3] [1, 2, 3]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Редко [1, 2, 3]

Снижение аппетита — Редко (Таблетки 2 мг [2])

Диарея — Редко (Таблетки 2 мг [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Редко (Таблетки 2 мг [2])

Кожный зуд — Редко (Таблетки 2 мг [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Редко (Таблетки 2 мг [2])

Классификация частот: очень часто (>=1/10), часто (>=1/100, но <1/10), нечасто (>=1/1000, но <1/100), редко (>=1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В зависимости от степени передозировки или интоксикации клиническая картина в основном проявляется следующими симптомами: артериальная гипотензия, брадикардия, астения, головокружение, сонливость, состояния коллапса и шока [1, 2]. Сильная головная боль, выраженное снижение артериального давления, тахикардия [3].

Лечение. Лечение симптоматическое. Пациент должен находиться под строгим врачебным наблюдением. В течение первого часа после передозировки возможно провести промывание желудка. В легких случаях может быть достаточно перевести пациента в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями. В тяжелых случаях показано наблюдение в отделении интенсивной терапии, контроль жизненно важных показателей. При тяжелой артериальной гипотензии необходимо восполнение объема циркулирующей крови и применение препаратов, стимулирующих сердечную деятельность, таких как допамин, добутамин, норэпинефрин (норадреналин). При брадикардии показано введение атропина. Применение эпинефрина (адреналина) и родственных лекарственных средств противопоказано [1, 2].

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)

Ингибиторы ФДЭ-5, применяемые для лечения эректильной дисфункции (такие как силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил), потенцируют антигипертензивный эффект донаторов оксида азота (включая молсидомин). Это может привести к угрожающей жизни артериальной гипотензии. Одновременное применение молсидомина и ингибиторов ФДЭ-5 противопоказано [1, 2, 3].

Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы

Молсидомин является донатором оксида азота, поэтому одновременное применение со стимуляторами (агонистами) растворимой гуанилатциклазы (например, риоцигуатом), которая является рецептором для оксида азота, противопоказано, так как существует риск значительного снижения артериального давления [1, 2, 3].

Алкалоиды спорыньи

Возможно фармакодинамическое взаимодействие между донаторами оксида азота (включая молсидомин) и алкалоидами спорыньи (такими как ницерголин, дигидроэргокристин, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин). Это может привести к антагонистическому эффекту между препаратами. Следует избегать одновременного применения донаторов оксида азота и алкалоидов спорыньи [1, 2, 3].

Препараты, снижающие артериальное давление

При одновременном применении молсидомина с лекарственными средствами, снижающими артериальное давление (такими как периферические вазодилататоры, нитраты, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов и другие гипотензивные средства, нейролептики, трициклические антидепрессанты), возможно усиление антигипертензивного действия [1, 2, 3].

Нитраты

У пациентов, постоянно принимающих молсидомин, для купирования приступов стенокардии возможно сублингвальное применение короткодействующих нитратов. Однако при назначении последних следует соблюдать особую осторожность. Не рекомендуется одновременное длительное применение молсидомина и нитратов, так как механизм действия и фармакологические эффекты этих лекарственных средств являются аддитивными [1, 2].

Ацетилсалициловая кислота

При одновременном применении молсидомина с ацетилсалициловой кислотой в антиагрегантных дозах усиливается антиагрегантная активность ацетилсалициловой кислоты [1, 2, 3].

Сапроптерин

Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии при одновременном приеме молсидомина и сапроптерина [2, 3].

Купирование приступов стенокардии. Молсидомин не подходит для купирования приступов стенокардии из-за замедленного начала действия [1, 2, 3].

Артериальная гипотензия. Пациенты с повышенным риском развития артериальной гипотензии должны находиться под тщательным наблюдением, может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в зависимости от состояния пациента [1, 2, 3]. При применении молсидомина следует учитывать, что артериальное давление в покое (особенно систолическое) может быть снижено, а исходное повышенное давление распознаваться как нормальное или сниженное [1].

Инфаркт миокарда. В острой фазе инфаркта миокарда молсидомин может быть назначен только после стабилизации показателей гемодинамики, под строгим медицинским наблюдением и постоянным контролем показателей кровообращения [1, 2, 3].

Почечная недостаточность. При почечной недостаточности концентрация молсидомина в плазме крови не изменяется [2, 3].

Печеночная недостаточность. При нарушении функции печени, только при выраженном ее снижении (возрастание бромсульфалеиновой пробы до 20-50%), увеличивается концентрация молсидомина в плазме крови и период полувыведения, что может потребовать корректировки дозы препарата [2, 3].

Комбинированная терапия. Молсидомин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами (например, добавлять к двух- или трехкомпонентному лечению — нитратами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов и блокаторами бета-адренорецепторов) [2, 3].

Головная боль. При применении молсидомина (обычно в начале лечения) может возникать головная боль, которая, как правило, исчезает в ходе дальнейшего лечения. Индивидуальная коррекция (снижение) дозы молсидомина обычно позволяет уменьшить тяжесть или полностью устранить головную боль [2].

Канцерогенность. В исследованиях на животных было показано, что при введении высоких доз молсидомин вызывает злокачественные опухоли в полости носа у крыс. Генотоксический механизм может быть исключен, поэтому можно предположить пороговую дозу. Интерпретация этих результатов применительно к человеку отсутствует [1].

Дети и подростки. Лекарственный препарат не предназначен для применения у детей и подростков младше 18 лет [1, 2].

Молсидомин может влиять на скорость реакции пациента, что может привести к ухудшению способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Чаще это проявляется в начале лечения, при увеличении дозы, при замене препарата, а также при совместном приеме с алкоголем [1]. Некоторые нежелательные эффекты (например, головокружение) могут нарушать реакцию пациента и его способность к концентрации внимания [3]. В период лечения (особенно в начале) необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [2].