Митотан (Mitotane)

Митотан оказывает цитотоксическое воздействие на клетки коры надпочечников, также он, по-видимому, может угнетать функцию коры надпочечников без разрушения клеток. Точный биохимический механизм его действия неизвестен. Существующие данные позволяют предположить, что митотан изменяет периферический метаболизм стероидов, а также непосредственно подавляет функцию коры надпочечников. Приём митотана изменяет вненадпочечниковый метаболизм кортизола у человека, что приводит к снижению концентрации 17-гидроксикортикостероидов, даже на фоне отсутствия снижения уровня кортикостероидов в плазме крови. По всей видимости, митотан вызывает увеличение образования 6-бета-гидрокси-холестерина. Снижение функции надпочечников сопровождается снижением/исчезновением выраженности проявлений синдрома Кушинга у пациентов с секретирующей карциномой надпочечников и, в ряде случаев, вызывает необходимость проведения заместительной гормональной терапии. Эффективность митотана отмечалась у пациентов, у которых уровень митотана в плазме превышал 14 мг/л. Митотан является стимулятором (индуктором) ферментов печени, в частности системы цитохрома P450 (изофермента CYP3A4), вследствие чего может изменять метаболизм других лекарственных средств. Митотан также повышает уровень стероид-связывающих и гормон-связывающих белков в плазме крови.

Всасывание. При назначении 2–3 г митотана в сутки обнаружена высокозначимая корреляция между дозой и его концентрацией в плазме. Целевая концентрация митотана в плазме (14 мг/л) достигается у пациентов через 3–5 месяцев, суммарная доза митотана при этом находится в диапазоне 283–387 г (среднее значение — 363 г). Пороговое значение 20 мг/л достигается после приёма суммарной дозы митотана около 500 г. Наблюдается положительная линейная корреляция между кумулятивной дозой препарата и уровнем митотана в плазме крови. Пища, богатая жирами, усиливает всасывание митотана.

Распределение. Данные вскрытия пациентов показывают, что митотан обнаруживается в большинстве тканей тела. Основным депо является жировая ткань, служащая своеобразным депо-резервуаром, что способствует удлинению периода полувыведения и накоплению митотана.

Биотрансформация. Исследования метаболизма у человека обнаружили, что 1,1-(о,п-дихлордифенил)уксусная кислота (о,п'-ДДК) является основным циркулирующим метаболитом; также присутствует небольшое количество 1,1-(о,п-дихлордифенил)-2,2-дихлорэтана (о,п-ДДЭ) — аналога митотана. Неизменённый митотан не обнаруживался в слюне или моче; преобладает о,п'-ДДК, а также некоторые её гидроксилированные метаболиты.

Элиминация. После внутривенного введения 25 % дозы выводится с метаболитами в течение 24 часов. После прекращения приёма митотан медленно выделяется из жировых депо; период полувыведения в конечной фазе колеблется от 18 до 159 дней. Из-за высокой липофильности возможность вывода митотана с помощью диализа маловероятна.

Особые группы. Митотан в основном метаболизируется в печени, в связи с чем при нарушении её функции ожидается повышение содержания митотана в плазме крови. Данных по фармакокинетике у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью недостаточно.

• Симптоматическое лечение прогрессирующей (неоперабельной, метастатической или рецидивирующей) формы рака коры надпочечников (Таблетки 500 мг)

• Гиперчувствительность к митотану или любому из вспомогательных веществ;
• Детский возраст до 3 лет;
• Период грудного вскармливания;
• Тяжёлая почечная и/или печёночная недостаточность;
• Одновременный приём спиронолактона.

• Ожирение;
• Гипофункция коры надпочечников;
• Почечная и/или печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести;
• Беременность;
• Одновременное применение с противосудорожными средствами, рифабутином, рифампицином, гризеофульвином, зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum), сунитинибом, мидазоламом.

Беременность. Имеющиеся ограниченные данные по применению митотана во время беременности указывают на возможность возникновения аномалий надпочечников плода. Применение препарата следует назначать беременным женщинам только в случае явной необходимости и если клиническая польза явно перевешивает любой потенциальный риск для плода. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и после прекращения лечения до тех пор, пока уровень митотана в плазме крови не перестанет обнаруживаться.

Лактация. Из-за липофильной природы митотана существует высокая вероятность его выделения с грудным молоком лактирующих женщин. Грудное вскармливание противопоказано при приёме митотана, а также после прекращения лечения, пока митотан определяется в плазме.

Митотан увеличивает уровень гормон-связывающих белков в плазме (глобулина, связывающего половые гормоны, и глобулина, связывающего глюкокортикостероиды), что отражается на гормональном статусе. У женщин в пременопаузе часто наблюдается развитие макроцист яичников. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и после его прекращения до тех пор, пока уровень митотана в плазме крови не перестанет определяться.

Таблетки 500 мг (общие положения): Внутрь. Таблетки следует проглатывать, запивая стаканом воды, во время приёма пищи, содержащей жиры. При возникновении затруднений при проглатывании таблетки целиком следует разломать её по риске. Лечение должно назначаться и проводиться под контролем специалиста с надлежащим опытом.

Таблетки 500 мг (взрослые): Начальная доза составляет 2–3 г в сутки; при нормальной переносимости дозу постепенно увеличивают (например, с интервалом в 2 недели), пока концентрация митотана в плазме не будет находиться в терапевтическом диапазоне 14–20 мг/л. При необходимости срочного контроля симптомов синдрома Кушинга может потребоваться более высокая начальная суточная доза — 4–6 г в сутки и более быстрый темп её увеличения (например, каждую неделю). Начальная доза выше 6 г в сутки обычно не рекомендуется. Терапевтическая концентрация митотана в плазме (14–20 мг/л) обычно достигается через 3–5 месяцев. Содержание митотана в плазме оценивают после каждой коррекции дозы и с регулярными интервалами (например, каждые 2 недели), пока не будет найдена оптимальная поддерживающая доза. Лечение продолжают до тех пор, пока наблюдается улучшение клинических показателей; если улучшения нет после 3 месяцев приёма оптимальной дозы, лечение прекращают.

Таблетки 500 мг (дети и подростки): Опыт применения у детей ограничен. Лечение начинают с дозы 1,5–3,5 г/м²/сут с постепенным увеличением до 4 г/м²/сут. Содержание митотана в плазме контролируют так же, как у взрослых; особую осторожность следует проявлять по достижении концентрации 10 мг/л, поскольку в дальнейшем возможен быстрый рост уровня в плазме. Доза может быть снижена через 2–3 месяца в зависимости от плазменной концентрации или в случае развития выраженной токсичности.

Особые группы пациентов: У пожилых пациентов, а также у пациентов с лёгкой и средней почечной или печёночной недостаточностью следует проявлять осторожность и регулярно проводить мониторинг концентрации митотана в плазме крови. Применение у пациентов с тяжёлой почечной и/или печёночной недостаточностью не рекомендуется.

Инфекции и инвазии

Микозы, вызванные условно-патогенной флорой — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Очень часто

Удлинение времени кровотечения — Очень часто

Анемия — Частота неизвестна

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Гипофункция коры надпочечников — Очень часто

Нарушение функции щитовидной железы — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Очень часто

Гиперурикемия — Частота неизвестна

Гиперхолестеринемия — Частота неизвестна

Гипертриглицеридемия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Спутанность сознания — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Атаксия — Часто

Парестезии — Часто

Вертиго — Часто

Сонливость — Часто

Снижение умственной деятельности — Часто

Двигательные расстройства — Часто

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Нарушение равновесия — Частота неизвестна

Полиневропатия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Макулопатия — Частота неизвестна

Токсическое поражение сетчатки — Частота неизвестна

Двоение — Частота неизвестна

Помутнение хрусталика — Частота неизвестна

Нечёткость зрения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Частота неизвестна

Ортостатическая гипотензия — Частота неизвестна

Гиперемия кожных покровов — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Мукозит — Очень часто

Рвота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Боль в эпигастральной области — Очень часто

Гиперсаливация — Частота неизвестна

Дисгевзия — Частота неизвестна

Диспепсия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Аутоиммунный гепатит — Часто

Поражение печени (печеночно-клеточное/холестатическое/смешанное) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миастения — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Геморрагический цистит — Частота неизвестна

Гематурия — Частота неизвестна

Протеинурия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия — Часто

Овариальные макроцисты — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Очень часто

Гиперпирексия — Частота неизвестна

Генерализованные болевые ощущения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны лабораторных показателей

Увеличение активности «печёночных» ферментов — Очень часто

Увеличение уровня полового гормон-связывающего глобулина — Часто

Снижение уровня андростендиона и тестостерона в крови (у женщин) — Частота неизвестна

Снижение уровня несвязанного тестостерона в крови (у мужчин) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Передозировка митотана может привести к нарушениям со стороны центральной нервной системы, в особенности если уровень митотана в плазме крови превышает 20 мг/л.

Лечение. Специфических антидотов при передозировке митотана не существует. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом; учитывая продолжительный период полувыведения и липофильную природу митотана, для возврата к норме могут потребоваться недели. Другие реакции следует лечить симптоматически. Из-за высокой липофильности митотана возможность его вывода с помощью диализа маловероятна. У пациентов с повышенным риском развития передозировки (с почечной или печёночной недостаточностью, страдающих ожирением или недавно сбросивших вес) рекомендуется увеличить периодичность контроля уровня митотана в плазме (например, проводить мониторинг каждые 2 недели).

Спиронолактон

Митотан противопоказано принимать одновременно со спиронолактоном, поскольку последний может блокировать действие митотана.

Варфарин и кумариноподобные антикоагулянты

Митотан ускоряет метаболизм варфарина благодаря индукции микросомальных ферментов печени, что приводит к увеличению требуемой дозы варфарина. Следует внимательно следить за состоянием свёртываемости крови и при необходимости изменять дозу антикоагулянтов.

Вещества, метаболизируемые под действием цитохрома P450

Митотан оказывает индуцирующее воздействие на ферменты системы цитохрома P450 (CYP3A4), в связи с чем концентрация в плазме веществ, метаболизируемых под действием цитохрома P450, может изменяться. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием этой ферментной системы, в том числе противосудорожных средств, рифабутина, рифампицина, гризеофульвина, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), сунитиниба и мидазолама.

Лекарственные препараты, воздействующие на центральную нервную систему

Митотан в высоких концентрациях может оказывать нежелательное воздействие на центральную нервную систему. Необходимо помнить о потенциальной возможности взаимодействия при одновременном применении митотана с лекарственными препаратами, угнетающими центральную нервную систему.

До начала лечения. Крупные метастазы необходимо удалить хирургическим путём как можно раньше до начала приёма митотана, чтобы минимизировать риск развития некроза опухоли и кровотечений (из-за быстрого цитотоксического эффекта митотана).

Накопление митотана в тканях. Жировая ткань служит депо-резервуаром для митотана, способствуя удлинению периода полувыведения и накоплению препарата. Даже на фоне приёма неизменной дозы его концентрация может расти. Рекомендуется внимательно следить за уровнем митотана в плазме у пациентов с избыточным весом.

Риск развития недостаточности коры надпочечников. У всех пациентов с гормононепродуцирующей опухолью и у 75 % пациентов с гормонопродуцирующей опухолью развиваются признаки недостаточности коры надпочечников; таким пациентам может потребоваться заместительная стероидная терапия. Поскольку митотан повышает уровень стероид-связывающих белков в плазме, необходимо измерять уровень свободного кортизола и кортикотропина для оптимального подбора режима стероидного замещения.

Шок, серьёзная травма или развитие сопутствующих инфекций. Приём митотана следует немедленно прекратить после возникновения шоковых состояний, тяжёлой травмы или инфицирования, поскольку его первичное действие заключается в подавлении функции коры надпочечников; может потребоваться назначение экзогенных стероидов. Пациенты должны носить с собой «Карту пациента, принимающего митотан».

Контроль концентрации в плазме. Необходимо контролировать содержание митотана в плазме для оценки необходимости коррекции режима дозирования и предотвращения развития специфических нежелательных реакций (терапевтический диапазон 14–20 мг/л).

Гепатотоксичность. У пациентов наблюдалась гепатотоксичность (печеночно-клеточный, холестатический и смешанный гепатит, а также аутоиммунный гепатит). Необходим периодический мониторинг функции печени (активность «печёночных» трансаминаз, уровень билирубина), особенно в первые месяцы лечения или при увеличении дозы.

Нарушения со стороны центральной нервной системы. Продолжительный непрерывный приём высоких доз митотана может привести к обратимым повреждениям мозга. Необходим регулярный мониторинг поведенческой и неврологической симптоматики, особенно при уровне митотана в плазме выше 20 мг/л.

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы. Приём митотана может влиять на все клетки крови (лейкопения, включая нейтропению, анемия, тромбоцитопения). Необходимо контролировать количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Отмечалось увеличение времени кровотечения, что необходимо учитывать при планировании хирургического вмешательства.

Женщины в пременопаузе. Часто наблюдается развитие макроцист яичников; в отдельных случаях возможны осложнения (перекрут и геморрагический разрыв цисты). Женщинам необходимо срочно обратиться к врачу при появлении гинекологических симптомов (кровотечение и/или боли в малом тазу).

Дети. У детей и подростков может наблюдаться нервно-психическая заторможенность и задержка роста; в таких случаях следует оценить функцию щитовидной железы для выявления возможного гипотиреоза, связанного с приёмом митотана.

Митотан оказывает выраженное негативное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Амбулаторных пациентов следует предостеречь от управления транспортными средствами и работы с механизмами.