Мизопростол (Misoprostol)

Фармакотерапевтическая группа:

Другие средства, применяемые в гинекологии; утеротонизирующие средства; простагландины.

Мизопростол является синтетическим производным простагландина Е1 (ПГЕ1). Фармакологическое действие мизопростола реализуется посредством агонистического взаимодействия с простагландиновыми рецепторами (преимущественно EP-рецепторы подтипов EP2 и EP3) гладкомышечных клеток миометрия и эпителия цервикального канала.

Влияние на миометрий

Мизопростол индуцирует сокращение гладких мышечных волокон миометрия и расширяет шейку матки, что облегчает удаление содержимого полости матки. Повышает частоту и силу сокращений миометрия. Биологическая активность обусловлена его активным метаболитом — мизопростоловой кислотой.

Влияние на шейку матки (цервикальная дилатация)

Мизопростол вызывает размягчение и расширение шейки матки (созревание шейки матки), что связано с воздействием на коллагеновые структуры цервикального канала через простагландин-опосредованные механизмы. В контексте медикаментозного прерывания беременности данный эффект используется в сочетании с мифепристоном.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Мизопростол оказывает слабое стимулирующее действие на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что объясняет высокую частоту таких нежелательных реакций, как тошнота, рвота и диарея при пероральном применении.

Временные характеристики клинического эффекта

При применении мизопростола для медикаментозного аборта:

• в 60 % случаев аборт происходит в течение 4 часов после приёма таблеток;
• в 40 % случаев аборт наступает в течение 24–72 часов после приёма таблеток.

Кровотечение возникает почти во всех случаях, однако не является подтверждением полного прерывания беременности.

Эффективность при сочетанном применении с Мифепристоном

Эффективность медикаментозного метода прерывания беременности снижается при несоблюдении режима применения таблеток мизопростола и при наличии двойни. Эффективность метода также снижается с увеличением возраста женщины.

Всасывание

При пероральном приёме мизопростол быстро и полно абсорбируется. Пища снижает абсорбцию (уменьшает концентрацию мизопростоловой кислоты в плазме крови, однако данный эффект клинически незначим). Время достижения максимальной концентрации мизопростоловой кислоты — 9–15 минут. Максимальная концентрация (C_max) — 1 мкг/л. Период полувыведения (T½) — 20–40 минут.

Распределение

Связь с белками плазмы — 85 %. Мизопростол не кумулирует [1][2].

Биотрансформация

В стенках желудочно-кишечного тракта и печени мизопростол метаболизируется до фармакологически активной мизопростоловой кислоты. Именно мизопростоловая кислота является основным фармакологически активным метаболитом, опосредующим терапевтические эффекты препарата.

Элиминация

Выводится почками — 64–73 % в течение первых 24 часов (56 % в течение первых 8 часов) и с желчью (15 % в течение первых 24 часов).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: При нарушении функции почек C_max мизопростоловой кислоты может повышаться почти в 2 раза, а T½ — удлиняться. Корректировка дозы при почечной недостаточности в источниках не указана; применение противопоказано при острой или хронической почечной недостаточности [1][2].

Печёночная недостаточность: Данные об изменении фармакокинетики при нарушении функции печени в источниках не представлены; применение противопоказано при острой или хронической печёночной недостаточности [1][2].

• Прерывание маточной беременности ранних сроков (до 42 дней аменореи) в сочетании с мифепристоном

• Гиперчувствительность к мизопростолу, другим препаратам простагландинов или к любому из вспомогательных веществ
• Сердечно-сосудистые заболевания
• Острая или хроническая почечная и/или печёночная недостаточность
• Заболевания, связанные с простагландиновой зависимостью или противопоказания к применению простагландинов: глаукома, бронхиальная астма, артериальная гипертензия
• Эндокринопатии и заболевания эндокринной системы, в том числе сахарный диабет, дисфункция надпочечников
• Гормонозависимые опухоли
• Анемия (содержание гемоглобина менее 100 г/л)
• Нарушение гемостаза
• Беременность сроком более 42 дней аменореи
• Беременность, не подтверждённая клинико-лабораторно или инструментальными методами исследования (УЗИ)
• Период грудного вскармливания
• Детский возраст до 15 лет
• Применение внутриматочных контрацептивов (перед применением необходимо удалить ВМК)
• Подозрение на внематочную беременность
• Наличие противопоказаний к применению мифепристона

• Пациентки с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (курение в возрасте старше 35 лет, гиперлипидемия, сахарный диабет)
• Пациентки с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями при крайней необходимости применения (риск острых сердечно-сосудистых событий)
• Наличие двойни (снижение эффективности метода)
• Возраст старше 35 лет (снижение эффективности метода с увеличением возраста)

Беременность.

Мизопростол может применяться в период беременности только с целью её прерывания.

Мизопростол не должен применяться, если маточная беременность не подтверждена или женщина не уверена, что хочет прервать беременность.

Применение мифепристона и мизопростола или только мизопростола при беременности может повлечь за собой формирование врождённых дефектов/уродств.

Пренатальное воздействие мизопростола связано с развитием синдрома Мебиуса (врождённое нарушение функций лицевого нерва, которое может сопровождаться дефектами конечностей) и синдрома амниотических перетяжек (деформации конечностей/ампутации, особенно косолапость, ахейрия, олигодактилия и, среди прочего, расщелина нёба (волчья пасть)). Женщины, которые решили прервать беременность медикаментозным методом, должны получить подробную консультацию о риске возникновения тератогенного эффекта для плода, если аборт не будет завершён, а повторное прерывание беременности нежелательно. При диагностировании неудачи метода (продолжающаяся беременность) аборт должен быть завершён при помощи процедуры повторного прерывания беременности. Если пациентка желает сохранить беременность, необходимо провести тщательное ультразвуковое исследование в специализированном центре.

Лактация.

Мизопростол может выделяться в грудное молоко. Грудное вскармливание следует прекратить на 7 дней после проведения медикаментозного аборта (начиная с момента приёма мифепристона). Период грудного вскармливания является противопоказанием к применению препарата.

Мизопростол не влияет на способность к деторождению. Женщина снова может забеременеть, как только предыдущая беременность будет полностью прервана.

По этой причине важно предупредить пациентку о необходимости применения контрацептивов сразу после подтверждения полного прерывания беременности. В ходе клинических исследований наблюдались случаи беременности, возникшей в период между изгнанием плода и возобновлением менструаций, что подчёркивает необходимость раннего начала применения надёжных методов контрацепции.

Таблетки 0,2 мг — взрослые и подростки от 15 лет для медикаментозного прерывания беременности

Режим применения: через 36–48 часов после приёма мифепристона назначают 400 мкг (2 таблетки) мизопростола внутрь.

Примечание по дозировке мифепристона:

• По источнику [1]: предшествующий приём мифепристона 200 мг (1 таблетка) или 600 мг (3 таблетки).
• По источнику [2]: предшествующий приём мифепристона 600 мг (3 таблетки).

Способ применения: внутрь (перорально).

Особые условия применения:

Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала, по крайней мере, в течение 3 часов после приёма препарата [2]. Во время приёма и в течение 3 часов после приёма простагландина пациентка должна находиться в лечебном учреждении [1][2].

Приступ рвоты в первые 30 минут после приёма мизопростола может привести к снижению эффективности препарата [2].

Дети до 15 лет: Применение противопоказано.

Контрольный визит: Повторное посещение врача необходимо в течение 14–21 дней после приёма таблеток мизопростола для подтверждения полного изгнания плодного яйца (клиническое обследование, УЗИ органов малого таза и определение концентрации β-ХГЧ в плазме крови).

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Инфекции и инвазии

Инфекция вследствие аборта — Часто [1][2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактический шок — Частота неизвестна [1][2]

Гиперчувствительность — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Редко [1][2]

Нарушения со стороны сосудов

Инфаркт миокарда и/или спазм коронарных артерий, выраженная артериальная гипотензия (тяжёлые сердечно-сосудистые нарушения) — Редко [1][2] (преимущественно при запрещённом интравагинальном способе применения)

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто [1][2]

Рвота — Очень часто [1][2]

Диарея — Очень часто [1][2]

Спазмы — Часто [1][2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто [1][2]

Крапивница — Редко [1][2]

Эритродермия — Редко [1][2]

Узловатая эритема — Редко [1][2]

Токсический эпидермальный некролиз — Редко [1][2]

Ангионевротический отёк — Очень редко [1][2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в пояснице — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Сокращения матки или спазмы в первые часы после приёма — Очень часто [1][2]

Обильные кровотечения — Часто [1][2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Недомогание — Редко [1][2]

Вагусные реакции (приливы жара, головокружение, озноб) — Редко [1][2]

Лихорадка — Редко [1][2]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Сонливость, заторможенность, тремор, судороги, одышка, боль в животе, диарея, лихорадка, кровотечение, спазм коронарных артерий, сердцебиение, снижение артериального давления, брадикардия.

Лечение. Симптоматическое. Гемодиализ неэффективен.

Антациды, содержащие магний (A02A)

очетание с магнийсодержащими антацидами возможно усиление диареи.

Рекомендация: при необходимости применения антацидов предпочтительно использовать препараты без магния.

Нестероидные противовоспалительные препараты, включая ацетилсалициловую кислоту (M01A)

Снижение эффективности мизопростола теоретически может произойти из-за антипростагландиновых свойств НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту. Ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что применение НПВП в день применения простагландина не оказывает отрицательного влияния на раскрытие шейки матки или сократительную способность матки и не снижает клиническую эффективность метода медикаментозного прерывания беременности. Мизопростол не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию, концентрацию в крови и антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты при приёме последней в терапевтических дозах, а также на фармакокинетику диклофенака и ибупрофена.

Рекомендация: совместное применение допустимо, однако следует учитывать теоретический риск снижения эффективности мизопростола.

Рифампицин (J04AB02); изониазид (J04AC01); противосудорожные препараты (N03); антидепрессанты (N06A); циметидин (A02BA01); ацетилсалициловая кислота; индометацин; барбитураты (N01AF, N03AA, N05CA)

Приём данных препаратов на протяжении длительного времени, а также курение более 10 сигарет в день стимулируют метаболизм мизопростола, снижая его концентрацию в сыворотке крови.

Рекомендация: при длительном применении перечисленных препаратов следует принимать во внимание возможное снижение концентрации мизопростола [1][2].

Обязательное сочетание с мифепристоном. Мизопростол в целях медикаментозного прерывания беременности применяется только в сочетании с мифепристоном. Применение мизопростола вне установленного режима влечёт за собой все соответствующие риски. Самостоятельное применение без мифепристона или в иных дозах недопустимо.

Условия применения. В сочетании с мифепристоном мизопростол должен применяться только по назначению и под наблюдением врача акушера-гинеколога и только в специализированных медицинских акушерско-гинекологических учреждениях, располагающих возможностями оказания экстренной хирургической гинекологической и гемотрансфузионной помощи.

Кровотечение. Кровотечение возникает почти во всех случаях применения мизопростола и не является несомненным подтверждением полного прерывания беременности. Продолжающиеся кровянистые выделения из влагалища могут свидетельствовать о неполном аборте или недиагностированной эктопической беременности. В случае тяжёлого кровотечения (в 1,4 % случаев) может потребоваться выскабливание полости матки с гемостатической целью. Особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза и анемией. Женщина должна получить чёткие указания, куда ей обращаться в случае возникновения обильного кровотечения или каких-либо других проблем. Не рекомендуется ездить в дальние поездки до подтверждения полного аборта.

Инфекции. Тяжёлые случаи токсического и септического шока (в том числе с летальным исходом), обусловленные атипичными патогенами (Clostridium sordellii и Clostridium perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, стрептококк группы A), были отмечены при медикаментозных абортах, произведённых посредством запрещённого вагинального или трансбуккального способа применения таблеток мизопростола. Врачи должны быть осведомлены о возможности развития данных смертельно опасных осложнений.

Сердечно-сосудистые нарушения. Сообщалось о редких, но серьёзных осложнениях со стороны сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда и/или спазм коронарных артерий, тяжёлая гипотензия), развившихся после интравагинального или внутримышечного введения высоких доз аналогов простагландина. Риск развития острых сердечно-сосудистых событий потенциально имеется и при пероральном приёме мизопростола. Медикаментозное прерывание беременности следует проводить с осторожностью у пациенток с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Во время приёма и в течение 3 часов после приёма простагландина пациентка должна находиться в лечебном учреждении.

Тератогенность. Пациентки, которые решают сохранить беременность после приёма препаратов для медикаментозного прерывания, должны быть информированы о риске тератогенности. Воздействие мизопростола и мифепристона на плод увеличивает риск развития синдрома Мебиуса и/или синдрома амниотических перетяжек.

Резус-аллоиммунизация. При медикаментозном прерывании беременности необходимо определить резус-фактор и принять меры для профилактики резус-аллоиммунизации.

Начало контрацепции. Рекомендуется как можно раньше начинать применение надёжных методов контрацепции после медицинского подтверждения прерывания беременности.

Вспомогательные вещества. Препарат [1] (Мизопростол, Китай) содержит касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Соблюдение мер предосторожности к мифепристону. Необходимо соблюдать меры предосторожности, относящиеся к применению мифепристона.

Учитывая возможные побочные эффекты препарата (головокружение в составе вагусных реакций), рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.