Милнаципран (Milnacipran)

Милнаципран является селективным ингибитором обратного захвата моноаминов (серотонина (5-НТ) и норадреналина). Милнаципран не связывается с м-холинорецепторами, α1-адренорецепторами, Н1-гистаминовыми рецепторами, а также D2- и D3-дофаминергическими, бензодиазепиновыми и опиоидными рецепторами. Милнаципран практически не оказывает влияния на реполяризацию или проводимость сердца. Милнаципран не оказывает влияния на когнитивную функцию и обладает незначительным седативным эффектом. Милнаципран эффективен при нарушениях сна у пациентов с депрессивными состояниями: сокращается время засыпания, снижается число ночных пробуждений, увеличивается временной период до начала быстрой фазы сна, увеличивается общая продолжительность сна. Эффективность милнаципрана сравнима с эффективностью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов, но уступает кломипрамину.

Всасывание. После приёма внутрь милнаципран хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 85 % и не зависит от особенностей и режима питания. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается приблизительно через 2–4 ч (Tmax) после приёма внутрь. После приёма препарата в однократной дозе 50 мг Cmax составляет около 120 нг/мл. Дозозависимое увеличение Cmax отмечалось при приёме препарата в дозах до 200 мг. После повторных приёмов препарата равновесная концентрация достигается в течение 2–3 суток, при этом она на 70–100 % больше, чем после приёма однократной дозы (Cmax: 216 нг/мл). Межиндивидуальная вариабельность низкая.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови низкое (13 %) и ненасыщаемое. Объём распределения милнаципрана составляет около 5 л/кг при общем клиренсе около 40 л/час. Почечный и непочечный клиренс одинаковы.

Биотрансформация. Милнаципран практически не метаболизируется, активного метаболита не существует, конъюгирует с глюкуроновой кислотой.

Элиминация. Период полувыведения (T1/2) милнаципрана составляет около 8 часов. Выведение в неизменённом виде преимущественно через почки (90 % введённой дозы) за счёт тубулярной секреции. По окончании курсового лечения милнаципран полностью выводится из организма в течение 2–3 суток после прекращения приёма препарата.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени. Нарушение функции печени не приводит к значимым изменениям фармакокинетических параметров милнаципрана.

Пациенты с почечной недостаточностью. Скорость выведения милнаципрана снижается пропорционально степени изменения функции почек.

Пациенты старше 65 лет. Фармакокинетические параметры милнаципрана у пожилых пациентов существенно не изменяются. Однако при подборе дозы необходимо принимать во внимание физиологическое изменение функции почек у пожилых пациентов.

• Лечение большого депрессивного эпизода у взрослых (Капсулы 25 мг; капсулы 50 мг)

• Гиперчувствительность к милнаципрану.
• Совместное применение с необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы.
• Период грудного вскармливания.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжёлое или нестабильное течение ишемической болезни сердца (поскольку эти состояния могут усугубляться вследствие побочных эффектов препарата).
• Беременность (согласно Изменению № 1 к инструкции).
• Возраст менее 18 лет (в связи с отсутствием долгосрочных данных по безопасности и эффективности) — применение не рекомендуется.

• Бессонница или нервозность на начальном этапе лечения (может потребоваться временная симптоматическая терапия).
• Мания и/или гипомания в анамнезе (в связи с потенциальной возможностью обострения этих состояний; при переходе к выраженной мании применение милнаципрана должно быть прекращено).
• Признаки поражения печени, возникшие на фоне приёма препарата (применение должно быть прекращено до выяснения причины).
• Почечная недостаточность (может потребоваться снижение дозы в связи с удлинением T1/2 милнаципрана).
• Нарушение оттока мочи в анамнезе, в частности гиперплазия предстательной железы и другие болезни мочеполовой системы (в связи с норадренергическим компонентом механизма действия милнаципран потенциально может вызывать (усиливать) нарушения оттока мочи).
• Артериальная гипертензия или заболевания сердца (милнаципран потенциально может вызывать повышение артериального давления и учащение сердечного ритма; требуется контроль АД и ЧСС перед началом лечения, в период подбора доз и в период лечения).
• Высокое внутриглазное давление или риск развития закрытоугольной глаукомы.
• Эпилепсия, в том числе в анамнезе (в случае возникновения судорог следует полностью прекратить применение препарата).
• Пожилой возраст, приём диуретиков или других препаратов, вызывающих гипонатриемию, цирроз печени или нарушения питания (в связи с наблюдавшимися случаями гипонатриемии при применении ингибиторов обратного захвата серотонина, возможно, в связи с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона).
• Совместное применение с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (в том числе ацетилсалициловой кислотой, другими нестероидными противовоспалительными препаратами), а также другими препаратами, повышающими риск кровотечения; нарушения свёртываемости крови в анамнезе (описаны случаи развития кровотечений, иногда серьёзных, при применении ингибиторов обратного захвата серотонина).

Беременность. Клинические данные по применению милнаципрана во время беременности отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (согласно Изменению № 1 к инструкции; в первоначальной редакции инструкции указывалось, что доклинические исследования не выявили прямого или косвенного неблагоприятного влияния на протекание беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие).

Сообщалось о неонатальном риске (риск у новорождённого) после применения ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности. Данный риск может быть связан с синдромом досрочного прекращения применения препарата либо с токсичностью серотонина.

В связи с этим не рекомендуется применять препарат Иксел во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацептивы (согласно Изменению № 1 к инструкции). Беременность является противопоказанием к применению (см. разд. 14).

Лактация. Милнаципран проникает в грудное молоко. Препарат Иксел противопоказан в период грудного вскармливания.

Данные о влиянии милнаципрана на фертильность у человека отсутствуют.

Милнаципран влияет на фертильность у крыс и вызывает смерть эмбриона, предел безопасности отсутствует (согласно Изменению № 1 к инструкции).

Капсулы 25 мг и 50 мг: препарат принимают внутрь, предпочтительно во время еды.

Пациенты с нормальной функцией почек. Рекомендованная суточная доза составляет 100 мг. Суточную дозу принимают в 2 приёма по 50 мг (по одной капсуле 50 мг утром и вечером).

Пациенты с почечной недостаточностью. Необходимо уменьшить дозу препарата в зависимости от степени снижения функции почек. Рекомендуется следующая схема подбора дозы в зависимости от клиренса креатинина (КК):

• КК > 60 мл/мин: 50 мг × 2 раза в сутки;
• 60 > КК > 30 мл/мин: 25 мг × 2 раза в сутки;
• 30 > КК > 10 мл/мин: 25 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность терапии. Терапия антидепрессантами является симптоматической. Эффективность милнаципрана проявляется в среднем через 1–3 недели постоянного приёма. Для предотвращения рецидива лечение должно продолжаться в течение нескольких месяцев (обычно около 6 месяцев); длительность применения препарата устанавливает лечащий врач. Безопасность и эффективность милнаципрана при применении в суточной дозе свыше 100 мг для лечения большого депрессивного эпизода не установлены. В случае отсутствия эффективности при приёме препарата Иксел в дозе 100 мг в сутки следует прекратить применение препарата.

Прекращение терапии. Во избежание развития синдрома отмены прекращение терапии следует осуществлять постепенно. Нельзя допускать резкого прекращения лечения после длительного применения препарата. Согласно Изменению № 2 к инструкции, при отмене терапии дозу милнаципрана рекомендуется снижать постепенно также в связи с возможностью развития симптомов сексуальной дисфункции, свидетельствующих о синдроме отмены (см. разд. 24).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Кровоизлияния в коже и слизистых оболочках (экхимоз) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто

Анафилактический шок — Редко

Нарушения со стороны эндокринной системы

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона — Редко

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Гиперлипидемия — Нечасто

Снижение веса — Нечасто

Гипонатриемия — Частота неизвестна

Нарушения психики

Возбуждение, беспокойство, депрессия, расстройство пищевого поведения, нарушение сна, суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) — Часто

Паническая атака, спутанность сознания, бред, галлюцинации, мания, снижение либидо, кошмарные сновидения, суицидальная направленность мышления — Нечасто

Дереализация, патологическое мышление, психическое расстройство — Редко

Агрессия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Мигрень, тремор, ощущение головокружения, дизестезия (расстройство чувствительности), сонливость — Часто

Нарушение памяти, акатизия, нарушение равновесия, нарушение вкусовосприятия, обморок — Нечасто

Острое нарушение мозгового кровообращения, дискинезия, дрожательный паралич (паркинсонизм), судороги — Редко

Серотониновый синдром, судороги — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Ощущение сухости глаз, боль в глазах, мидриаз, нарушение аккомодации, нечёткое зрение, нарушение зрения — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Ощущение шума в ушах, вертиго — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия, ощущение сердцебиения — Часто

Нарушение сердечного ритма, блокада ножки пучка Гиса, экстрасистолия, инфаркт миокарда — Нечасто

Стенокардия — Редко

Кардиомиопатия такоцубо — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Ощущение «приливов» крови к голове, повышение артериального давления — Часто

Болезнь Рейно, снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, диспноэ, сухость слизистой оболочки носа, фарингеальные расстройства — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто

Запор, диарея, боль в животе, расстройство пищеварения, рвота, сухость во рту — Часто

Колит, гастрит, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, ощущение дискомфорта в желудочно-кишечном тракте, вздутие живота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрой, стоматит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение концентрации ферментов печени в плазме крови — Нечасто

Гепатит, гепатоцеллюлярные нарушения — Редко

Цитолитический гепатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, сыпь, повышенное потоотделение — Часто

Аллергическая сыпь (крапивница), дерматит, дерматоз — Нечасто

Реакции фотосенсибилизации — Редко

Синдром Стивенса — Джонсона — Частота неизвестна

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Мышечно-скелетная боль — Часто

Ригидность мышц, миалгия — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Затруднённое мочеиспускание, учащённое мочеиспускание — Часто

Хроматурия, недержание мочи, задержка мочеиспускания — Нечасто

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, тестикулярная боль — Часто

Аменорея, гиперменорея, нарушение менструации, маточное кровотечение, нарушение функции предстательной железы — Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Ощущение усталости — Часто

Лихорадка, боль в груди, озноб, плохое самочувствие, общее недомогание — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (единичные сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Симптомы. После приёма дозы 200 мг: тошнота, повышенное потоотделение, запор. После приёма дозы от 800 мг до 1000 мг (в монотерапии): рвота, затруднённое дыхание, тахикардия. После приёма дозы от 1900 мг до 2800 мг (в сочетании с другими препаратами, в частности бензодиазепинами) к описанным выше симптомам добавляются сонливость, гиперкапния, нарушения сознания.

Лечение. Специфического антидота к милнаципрану не существует. Лечение симптоматическое. Рекомендуется срочное промывание желудка, приём активированного угля. Медицинское наблюдение за пациентом должно продолжаться не менее 24 часов.

Представленная в разделе информация основана на исследованиях лекарственных взаимодействий милнаципрана у взрослых пациентов.

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром может развиваться при совместном применении милнаципрана с препаратами, влияющими на серотонинергическую нейромедиаторную систему (необратимые ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) (ипрониазид), селективные ингибиторы МАО типа А (линезолид, моклобемид, метиленовый синий), петидин, трамадол, большая часть антидепрессантов, трава зверобоя (Hypericum perforatum)). Серотониновый синдром представляет потенциальную опасность для жизни пациента. Симптомы: нарушения пищеварения (диарея), изменения психического состояния и поведения (возбуждение, спутанность сознания, гипомания), нарушения двигательной функции (тремор, ригидность, миоклония, гиперрефлексия, атаксия), нарушения вегетативной нервной системы (неустойчивое артериальное давление, тахикардия, дрожь, гипертермия, возможна кома).

Необратимые ингибиторы МАО

Противопоказанная комбинация. При совместном применении милнаципрана с необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) (ипрониазид) — риск возникновения серотонинового синдрома. Интервал между окончанием терапии ингибитором МАО и началом терапии препаратом Иксел должен составлять не менее двух недель. Интервал между завершением терапии препаратом Иксел и началом терапии ингибитором МАО должен составлять не менее одной недели.

Альфа- и бета-адреномиметические средства (для парентерального введения)

Нерекомендуемая комбинация. При совместном применении с альфа- и бета-адреномиметическими средствами (для парентерального введения) — риск пароксизмальной гипертензии с возможной аритмией (подавление захвата катехоламинов симпатическими нервными волокнами).

Обратимые ингибиторы МАО

Нерекомендуемая комбинация. При совместном применении с обратимыми ингибиторами МАО (линезолид, моклобемид, толоксатон, метиленовый синий) — риск развития серотонинового синдрома. Если применения данной комбинации невозможно избежать, необходимо осуществлять тщательное медицинское наблюдение за пациентом; применение следует начинать с самой низкой рекомендованной дозы.

Эпинефрин

Комбинация, требующая осторожности. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с эпинефрином (для введения подкожно или в десну) — риск серьёзного нарушения желудочкового ритма в результате повышения возбудимости миокарда. Необходимо ограничить скорость введения эпинефрина до менее 0,1 мг/10 мин или 0,3 мг/1 час.

Препараты лития

Комбинация, требующая осторожности. При совместном применении с препаратами лития — риск развития серотонинового синдрома. Необходимо регулярное медицинское наблюдение.

Пероральные антикоагулянты и препараты, влияющие на функцию тромбоцитов

Комбинация, требующая осторожности. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с пероральными антикоагулянтами, с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные препараты, аспирин) или другими препаратами, повышающими риск развития кровотечения.

Сердечные гликозиды

Комбинация, требующая осторожности. При совместном применении с сердечными гликозидами (дигоксин) (парентеральный путь введения) — риск усиления гемодинамических эффектов.

Левомепромазин

Комбинация, требующая осторожности. При совместном применении с левомепромазином системная экспозиция милнаципрана повышалась на 20 % у здоровых добровольцев. Более значимое повышение можно ожидать у пожилых пациентов или пациентов с нарушением функции почек.

Суицид, суицидальные мысли или ухудшение клинических симптомов. Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, причинения себе вреда и суицида. Данный риск сохраняется до наступления значимой ремиссии. Необходимо внимательное наблюдение за состоянием пациента в течение первых нескольких недель лечения или более, до наступления улучшения клинических симптомов. Согласно накопленному клиническому опыту, риск суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

Известно, что пациенты с суицидальными событиями в анамнезе или пациенты, проявляющие значительно выраженное суицидальное мышление ещё до начала лечения, имеют более высокий риск возникновения суицидальных мыслей или попыток самоубийства. Такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в течение всего периода лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что у пациентов моложе 25 лет повышен риск суицидального поведения при приёме антидепрессантов по сравнению с приёмом плацебо.

Лекарственная терапия, особенно на начальном этапе и при коррекции дозы, должна сопровождаться тщательным медицинским наблюдением, особенно за пациентами из группы высокого риска.

Пациентов, а также лиц, осуществляющих уход за пациентами, следует предупредить о необходимости контролировать любые проявления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и незамедлительно обращаться за консультацией к специалисту при появлении этих симптомов.

Применение у пациентов в возрасте младше 18 лет. Суицидальное поведение (попытка суицида и суицидальные мысли) и враждебность (агрессия, оппозиционное поведение и гнев) были более частыми явлениями в клинических исследованиях у детей и подростков, принимавших антидепрессанты, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Отсутствуют долгосрочные данные по безопасности применения милнаципрана у детей и подростков в отношении роста, созревания, когнитивного и поведенческого развития. Препарат Иксел не рекомендуется применять у пациентов в возрасте младше 18 лет.

Сексуальная дисфункция (согласно Изменению № 2 к инструкции). При терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) могут появляться симптомы сексуальной дисфункции. Сообщалось о случаях сохранения симптомов сексуальной дисфункции и после отмены СИОЗС/ИОЗСН. Сообщалось о случаях развития симптомов сексуальной дисфункции, возможно, свидетельствующих о синдроме отмены, у пациентов, прекративших лечение милнаципраном. Поэтому при отмене терапии дозу милнаципрана рекомендуется снижать постепенно.

Доклинические данные безопасности (согласно Изменению № 1 к инструкции). К основным поражаемым органам-мишеням относятся печень, вероятно, в связи с адаптивным механизмом, и нервная система. Милнаципран не является ни мутагенным, ни канцерогенным. Экспериментальные данные не обнаружили тератогенного потенциала милнаципрана. Введение милнаципрана крысам в последнем триместре беременности и во время лактации вызывало признаки токсичности у самки, оказывало влияние на жизнеспособность, рост и развитие потомства; репродуктивные параметры потомства (фертильность самок) нарушались при дозах, вызывавших снижение массы тела. Предел безопасности воздействия на человека в исследованиях пренатального и постнатального развития не установлен. Проникновение милнаципрана и/или его метаболитов в молоко наблюдалось после введения милнаципрана кормящим крысам.

В исследованиях у здоровых добровольцев не сообщалось об изменениях со стороны когнитивных или психомоторных функций. Тем не менее при применении препарата возможно снижение ментальных и физических способностей, необходимых для выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.