Мифепристон (Mifepristone)

Механизм действия. Мифепристон — синтетическое стероидное антипрогестагенное (антигестагенное) средство, блокирующее действие прогестерона на уровне рецепторов; гестагенной активностью не обладает [1,2,3].

Фармакодинамические эффекты. Мифепристон нейтрализует действие прогестерона на эндометрий и миометрий. В период беременности мифепристон повышает чувствительность миометрия к действию простагландинов, которые вызывают сокращение матки. При применении в I триместре беременности мифепристон способствует расширению и раскрытию шейки матки. Однако, при наличии клинических данных, показывающих, что мифепристон облегчает расширение шейки матки, нет достоверных данных, указывающих на снижение частоты ранних или поздних осложнений процедуры расширения при использовании мифепристона [1]. Мифепристон повышает сократительную способность миометрия, стимулируя высвобождение интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках, повышая чувствительность миометрия к простагландинам. В зависимости от фазы менструального цикла вызывает торможение овуляции, изменение эндометрия и препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки [3]. Ключевую роль в патогенезе лейомиомы матки играют половые гормоны, особенно прогестерон. Применение мифепристона как блокатора прогестероновых рецепторов может способствовать как торможению роста опухоли, так и уменьшению размеров миоматозных узлов и матки [2]. Антиглюкокортикоидное действие. Мифепристон связывается с рецепторами глюкокортикостероидов; отмечен антагонизм мифепристона с глюкокортикостероидами (ГКС) за счет конкуренции на уровне связи с рецепторами [1,2,3]. У животных в дозах от 10 до 25 мг/кг массы тела препарат ингибирует действие дексаметазона. У человека антиглюкокортикоидное действие проявляется при дозе, превышающей 4,5 мг/кг массы тела, посредством компенсаторного повышения концентрации адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола. Биологическая активность глюкокортикостероидов может быть сниженной в течение нескольких дней после однократного применения мифепристона в дозе 200 мг с целью прерывания беременности. Клиническое значение этого неясно, хотя у восприимчивых женщин могут усилиться тошнота и рвота [1]. Антиандрогенное действие. Мифепристон оказывает слабое антиандрогенное действие, которое проявляется у животных только при длительном введении препарата в очень высоких дозах [1]. Клиническая эффективность и безопасность. Частота случаев успешного прерывания маточной беременности составляет примерно 95 % при применении мифепристона в дозе 600 мг в сочетании с мизопростолом в дозе 400 мкг перорально при сроке до 49 дней аменореи. Согласно результатам клинических исследований, частота неэффективности варьируется: в 1,3–7,5 % случаев не удается прервать беременность путем применения мифепристона в комбинации с простагландинами (в 0–1,5 % случаев беременность продолжается, в 1,3–4,6 % случаев происходит неполный выкидыш, а в 0–1,4 % случаев развивается интенсивное маточное кровотечение, которое требует выскабливания полости матки с гемостатической целью). Результаты клинических сравнительных исследований применения мифепристона в дозе 600 мг или 200 мг в сочетании с мизопростолом 400 мкг перорально при сроке до 49 дней аменореи не исключают несколько более высокий риск продолжения беременности при применении мифепристона в дозе 200 мг [1]. Во время прерывания беременности по медицинским показаниям при сроке гестации более 12 недель и до 28 недели мифепристон в дозе 600 мг, принятый за 36–48 часов до первого применения простагландинов, уменьшает временной интервал до начала аборта, а также снижает дозы простагландина, необходимые для изгнания. При использовании монотерапии мифепристоном для индукции родов при внутриутробной гибели плода примерно в 60 % случаев роды начинаются в течение 72 часов после приема первой дозы препарата; в таком случае нет необходимости в применении простагландинов или окситоцина [1].

Всасывание. После однократного приема внутрь в дозе 600 мг мифепристон быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови составляет 1,98 мг/л и достигается через 1,3 часа [1]; по данным инструкции для таблеток 10 мг максимальная концентрация после приема 600 мг достигается через 1,5 часа [3]. После приема внутрь небольших доз мифепристона (20 мг) абсолютная биодоступность составляет 69 % [1]; биодоступность 69 % указана также для таблеток 50 мг и 10 мг [2,3].

Распределение. В плазме крови мифепристон на 98 % связывается с белками: альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином, связывание с которым является насыщаемым. Вследствие этого специфического связывания объем распределения и плазменный клиренс мифепристона обратно пропорциональны концентрации альфа-1-кислого гликопротеина в плазме [1,2,3].

Биотрансформация. Метаболизм мифепристона происходит при «первичном» прохождении через печень путем N-деметилирования и гидроксилирования концевой группы 17-пропинил звена [1]. Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 путем деметилирования и гидроксилирования с образованием трех активных метаболитов [2,3].

Элиминация. Дозозависимый эффект носит нелинейный характер. После фазы распределения выведение мифепристона сначала происходит медленно, концентрация в плазме крови снижается в два раза между 12–72 часами, а затем более быстро с периодом полувыведения 18 часов. Радиорецепторный анализ показал, что терминальный период полувыведения (в том числе всех активных метаболитов, способных связываться с прогестероновыми рецепторами) достигает 90 часов [1,2]. В плазме крови мифепристон не определяется на 11 день [3]. Выводится в основном через кишечник: после приема 600 мг мифепристона, меченного радиоактивным изотопом, около 10 % введенной дозы выводится с мочой и 90 % с калом [1,2,3].

• Медикаментозное прерывание развивающейся маточной беременности на ранних сроках (длительность аменореи не более 42 дней) при совместном применении с аналогом простагландина (мизопростолом) (Таблетки 200 мг [1])
• Подготовка шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре (Таблетки 200 мг [1])
• Потенцирование действия аналогов простагландинов для прерывания беременности по медицинским показаниям (при сроке гестации более 12 недель и до 28 недели) (Таблетки 200 мг [1])
• Индукция родов при внутриутробной гибели плода во II или III триместре беременности, если применение простагландинов или окситоцина противопоказано (Таблетки 200 мг [1])
• Подготовка и индукция родов при доношенной беременности (Таблетки 200 мг [1])
• Лечение лейомиомы матки (размером до 12 недель беременности) (Таблетки 50 мг [2])
• Экстренная (посткоитальная) контрацепция — в течение 72 часов после полового акта без применения контрацептивных средств или методов либо при неудачном их применении (ошибка при применении календарного метода, неудачное прерывание полового акта, разрыв или сползание презерватива) (Таблетки 10 мг [3])

Общие для всех лекарственных форм:

• Гиперчувствительность к мифепристону [1,2,3];
• надпочечниковая недостаточность (для таблеток 200 мг — хроническая недостаточность коры надпочечников) [1,2,3];
• длительный прием (длительная терапия) глюкокортикостероидов (ГКС) [1,2,3];
• острая или хроническая почечная и/или печеночная недостаточность [1,2,3];
• порфирия (для таблеток 200 мг и 10 мг — наследственная порфирия) [1,2,3];
• наличие тяжелой экстрагенитальной патологии [1,2,3].

Дополнительно для таблеток 200 мг [1]:

• Тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма;
• нарушения гемостаза (в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами);
• острые воспалительные заболевания половых органов;
• курение у женщин старше 35 лет без предварительной консультации терапевта;
• анемия (содержание гемоглобина менее 100 г/л);
• кахексия;
• детский возраст (эффективность и безопасность у детей не установлены).

Для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи) [1]:

• Беременность, не подтвержденная клинико-лабораторно или инструментальными методами исследования (УЗИ);
• беременность сроком более 42 дней аменореи;
• подозрение на внематочную беременность;
• беременность, наступившая на фоне применения внутриматочных контрацептивов или после отмены гормональной контрацепции;
• противопоказания к применению мизопростола.

Для подготовки шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности [1]:

• Беременность, не подтвержденная клинико-лабораторно или инструментальными методами исследования (УЗИ);
• беременность сроком 84 дня аменореи и более;
• подозрение на внематочную беременность.

Для потенцирования действия аналогов простагландинов для прерывания беременности по медицинским показаниям (срок гестации более 12 недель и до 28 недели) [1]:

• Противопоказания к применению мизопростола или другого аналога простагландинов.

Для подготовки и индукции родов при доношенной беременности [1]:

• Гестоз тяжелой степени;
• преэклампсия, эклампсия;
• недоношенная или переношенная беременность;
• предлежание или отслойка плаценты;
• несоответствие размеров головки плода и таза женщины;
• аномальное положение плода;
• кровянистые выделения из половых путей неясной этиологии;
• миома матки больших размеров;
• тяжелые формы гемолитической болезни плода.

Дополнительно для таблеток 50 мг [2]:

• Беременность;
• период грудного вскармливания;
• нарушения гемостаза (в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами);
• воспалительные заболевания женских половых органов;
• субмукозное расположение миоматозных узлов;
• лейомиома матки, превышающая в размерах 12 недель беременности;
• опухоли яичников;
• гиперплазия эндометрия.

Дополнительно для таблеток 10 мг [3]:

• Беременность;
• период грудного вскармливания;
• дети и подростки в возрасте до 16 лет.

Таблетки 200 мг [1]:

• Хронические обструктивные болезни легких;
• бронхиальная астма;
• артериальная гипертензия;
• нарушения ритма сердца;
• хроническая сердечная недостаточность;
• миома матки.

При указанных экстрагенитальных заболеваниях и состояниях необходима предварительная консультация терапевта и дополнительные лабораторные обследования (по показаниям). При медикаментозном прерывании беременности осторожность требуется также у пациенток с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (курение в возрасте старше 35 лет, гиперлипидемия, сахарный диабет) или с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Таблетки 50 мг [2]:

• Хронические обструктивные заболевания легких;
• бронхиальная астма;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• нарушения ритма сердца;
• хроническая сердечная недостаточность.

Таблетки 10 мг [3]:

• Нарушение гемостаза (в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами);
• хронические обструктивные заболевания легких (в том числе бронхиальная астма);
• тяжелая артериальная гипертензия;
• нарушения ритма сердца;
• сердечная недостаточность.

Беременность. Применение мифепристона при беременности определяется лекарственной формой и показанием.

Таблетки 200 мг [1] применяются для прерывания беременности и для подготовки и индукции родов, то есть беременность является условием применения, а не противопоказанием. Мифепристон вызывает прерывание беременности, поэтому препарат не должен применяться у женщин, желающих вынашивать беременность. Во время доклинических исследований на животных абортивное действие мифепристона препятствовало изучению его тератогенного действия. У кроликов (в отличие от крыс, мышей и обезьян) были отмечены пороки развития при применении мифепристона в недостаточных для аборта дозах. В клинической практике были зарегистрированы единичные случаи дефектов развития нижних конечностей (отсутствие конечностей, косолапость) после применения мифепристона в качестве монотерапии или в комбинации с простагландинами. Пренатальное действие мифепристона может быть связано с развитием синдрома амниотических перетяжек. Однако эти ограниченные данные не позволяют оценить тератогенный эффект мифепристона у человека. Женщины должны быть предупреждены, что из-за риска неудачи медикаментозного прерывания беременности и риска для плода последующий визит к врачу является обязательным. При диагностировании неудачи метода во время последующего визита к врачу (продолжающаяся беременность) и с согласия пациентки аборт должен быть завершен при помощи процедуры повторного прерывания беременности. Если пациентка желает сохранить беременность, необходимо провести тщательное ультразвуковое исследование в специализированном центре.

Таблетки 50 мг противопоказаны к применению при беременности [2]. Таблетки 10 мг противопоказаны к применению в период беременности; доза мифепристона 10 мг недостаточна для того, чтобы вызвать аборт, поэтому до начала приема следует провести высокочувствительный тест на беременность, чтобы убедиться в отсутствии беременности. В случае диагностирования беременности после приема препарата рекомендуется ее прерывание медикаментозным или хирургическим методом; если пациентка примет решение сохранить беременность, невозможно полностью исключить риск для здоровья будущего ребенка [3].

Период грудного вскармливания. Мифепристон в небольших количествах проникает в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на 14 дней от даты приема препарата [1,3]. Таблетки 50 мг противопоказаны к применению в период грудного вскармливания [2].

Мифепристон не оказывает влияния на фертильность. Женщина снова может забеременеть, как только предыдущая беременность будет полностью прервана. Поэтому важно предупредить пациентку о необходимости применения контрацепции сразу после подтверждения полного прерывания беременности [1].

Таблетки мифепристона предназначены только для перорального применения, другие пути введения не предусмотрены [1].

Таблетки 200 мг — общие условия применения [1]: препарат должен применяться только в медицинских учреждениях, которые имеют соответствующим образом подготовленные кадры и необходимое оборудование. Препарат показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет и противопоказан к медицинскому применению у детей.

Таблетки 200 мг — медикаментозное прерывание беременности на ранних сроках (длительность аменореи не более 42 дней) [1]: 600 мг (3 таблетки по 200 мг) мифепристона принимают внутрь однократно в присутствии врача. Через 36–48 часов после приема мифепристона назначают аналог простагландина — мизопростол внутрь в дозе 400 мкг. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала, по крайней мере, в течение 3 часов после применения мизопростола. Если в течение 45 минут после приема препарата возникла рвота, следует принять еще 600 мг (3 таблетки по 200 мг) мифепристона. Через 14–21 день после приема мифепристона необходимо проведение повторного обследования для подтверждения полного изгнания плодного яйца.

Таблетки 200 мг — подготовка шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре [1]: 200 мг (1 таблетка) мифепристона внутрь однократно в присутствии врача. Через 36–48 часов (но не позднее) после приема мифепристона проводят хирургическое прерывание беременности.

Таблетки 200 мг — потенцирование действия аналогов простагландинов для прерывания беременности по медицинским показаниям (срок гестации более 12 недель и до 28 недели) [1]: 600 мг (3 таблетки по 200 мг) мифепристона внутрь однократно в присутствии врача. Через 36–48 часов применяют аналог простагландина с необходимой периодичностью.

Таблетки 200 мг — индукция родов при внутриутробной гибели плода во II или III триместре беременности [1]: 200 мг (1 таблетка) мифепристона 3 раза в сутки (утром, в середине дня и вечером; 600 мг) внутрь в течение двух дней. Если роды не начинаются в течение 72 часов после приема первой дозы мифепристона, то для индукции родов необходимо прибегнуть к обычным методам.

Таблетки 200 мг — подготовка и индукция родов при доношенной беременности [1]: 200 мг (1 таблетка) мифепристона внутрь однократно в присутствии врача. Через 24 часа повторный прием мифепристона в дозе 200 мг. Через 48–72 часа проводится оценка состояния родовых путей, и, по необходимости, вводят простагландины или окситоцин.

Таблетки 50 мг — лечение лейомиомы матки [2]: внутрь, 1 таблетка (50 мг) один раз в сутки. Курс лечения — 3 месяца.

Таблетки 10 мг — экстренная (посткоитальная) контрацепция [3]: внутрь, таблетку принимают, запивая водой. Одну таблетку 10 мг принимают в течение 72 часов после незащищенного контрацепцией полового акта. Для сохранения контрацептивного эффекта следует воздержаться от приема пищи за 2 часа до применения препарата и 2 часа после него. Препарат может применяться в любую фазу менструального цикла. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 16 лет не установлены, данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Инфекция после аборта — часто (Таблетки 200 мг [1])

Эндометрит — часто (менее 5 % случаев) (Таблетки 200 мг [1])

Воспалительные заболевания органов малого таза — часто (менее 5 % случаев) (Таблетки 200 мг [1])

Токсический шок — очень редко (Таблетки 200 мг [1])

Септический шок — очень редко (Таблетки 200 мг [1])

Обострение воспалительных заболеваний матки и придатков — частота неизвестна (Таблетки 200 мг [1])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — частота неизвестна (Таблетки 200 мг [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отек — очень редко (Таблетки 200 мг [1])

Реакции гиперчувствительности — частота неизвестна (Таблетки 200 мг [1])

Аллергические реакции — частота неизвестна (Таблетки 50 мг [2])

Психические нарушения

Беспокойство — частота неизвестна (Таблетки 200 мг [1])

Бессонница — частота неизвестна (Таблетки 200 мг [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — редко [1]; частота неизвестна [2,3] [1,2,3]

Головокружение — частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — нечасто (0,25 %) (Таблетки 200 мг [1])

Обморок — частота неизвестна (Таблетки 200 мг [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — очень часто [1]; частота неизвестна [2,3] [1,2,3]

Рвота — очень часто [1]; частота неизвестна [2,3] [1,2,3]

Диарея — очень часто [1]; частота неизвестна [2,3] [1,2,3]

Спазмы — часто (легкие или умеренные) (Таблетки 200 мг [1])

Дискомфорт в животе — частота неизвестна (Таблетки 50 мг [2]; таблетки 10 мг [3])

Боль в животе — частота неизвестна (Таблетки 50 мг [2]; таблетки 10 мг [3])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — нечасто (0,2 %) (Таблетки 200 мг [1])

Крапивница — редко [1]; частота неизвестна [2,3] [1,2,3]

Зуд — частота неизвестна (Таблетки 50 мг [2])

Эритродермия — редко (Таблетки 200 мг [1])

Узловатая эритема — редко (Таблетки 200 мг [1])

Токсический эпидермальный некролиз — редко (Таблетки 200 мг [1])

Острый генерализованный экзантематозный пустулез — частота неизвестна (Таблетки 50 мг [2]; таблетки 10 мг [3])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Маточные сокращения — очень часто (у 10–45 %) (Таблетки 200 мг [1])

Схватки — очень часто (у 10–45 %) (Таблетки 200 мг [1])

Маточное кровотечение — часто (приблизительно 5 % случаев) (Таблетки 200 мг [1])

Разрыв матки — редко (Таблетки 200 мг [1])

Ациклические кровянистые выделения из половых путей — частота неизвестна (Таблетки 10 мг [3])

Нарушения менструального цикла — частота неизвестна (Таблетки 50 мг [2]; таблетки 10 мг [3])

Задержка менструации — частота неизвестна (Таблетки 10 мг [3])

Аменорея — частота неизвестна (Таблетки 50 мг [2])

Олигоменорея — частота неизвестна (Таблетки 50 мг [2])

Гиперплазия эндометрия — частота неизвестна (Таблетки 50 мг [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Недомогание — редко (Таблетки 200 мг [1])

Вагусные реакции — редко (Таблетки 200 мг [1])

Приливы — редко (Таблетки 200 мг [1])

Озноб — редко (Таблетки 200 мг [1])

Лихорадка — редко (Таблетки 200 мг [1])

Судороги — частота неизвестна (Таблетки 200 мг [1])

Гипертермия — частота неизвестна (Таблетки 50 мг [2]; таблетки 10 мг [3])

Слабость — частота неизвестна (Таблетки 50 мг [2]; таблетки 10 мг [3])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаи передозировки мифепристоном не зарегистрированы. При значительной передозировке препарата могут наблюдаться симптомы надпочечниковой недостаточности [1]. Прием мифепристона в дозах до 2 г не вызывает нежелательных реакций; в случаях передозировки может наблюдаться (острая) надпочечниковая недостаточность [2,3].

Лечение. Специфического антидота нет. Проводится симптоматическое лечение, включая введение дексаметазона [1,2,3]. При подозрении на развитие острой надпочечниковой недостаточности рекомендуется назначение дексаметазона из расчета: на 400 мг мифепристона — 1 мг дексаметазона [1,2].

Исследования взаимодействия мифепристона с другими лекарственными средствами не проводились [1].

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку мифепристон метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, такие препараты как кетоконазол, итраконазол, эритромицин могут угнетать его метаболизм, вследствие чего концентрация мифепристона в сыворотке крови повышается [1,2,3].

Индукторы изофермента CYP3A4

Рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного и некоторые противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) могут стимулировать метаболизм мифепристона, снижая его концентрацию в плазме крови [1,2,3].

Субстраты изофермента CYP3A4

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что совместное применение мифепристона может привести к повышению уровня в сыворотке крови препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Вследствие медленного выведения мифепристона из организма указанное взаимодействие может наблюдаться в течение длительного времени после применения препарата. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении мифепристона с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4 и имеющими узкий терапевтический диапазон (в частности с некоторыми препаратами для общей анестезии) [1,2,3].

Глюкокортикостероиды

В связи с антиглюкокортикостероидной активностью мифепристона эффективность долгосрочной терапии ГКС, в том числе ингаляционными, у пациенток с бронхиальной астмой может быть снижена в течение 3–4 дней после приема мифепристона; у таких пациенток требуется коррекция терапии ГКС. При одновременном применении мифепристона и ГКС необходимо увеличить дозу ГКС на срок до 3–4 дней после приема мифепристона [1,2,3].

Нестероидные противовоспалительные препараты

Теоретически эффективность метода прерывания маточной беременности с помощью мифепристона в комбинации с простагландинами может снижаться при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с антипростагландиновыми свойствами, в частности ацетилсалициловой кислоты. Однако ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что применение НПВП в день применения простагландина не оказывает отрицательного влияния на действие мифепристона или простагландина на раскрытие шейки матки или сократительную способность матки и не снижает клиническую эффективность метода медикаментозного прерывания развивающейся маточной беременности [1]. При одновременном применении мифепристона и НПВП возможно повышение концентрации последних в плазме крови; при необходимости одновременного применения следует применять НПВП в наименьшей рекомендуемой дозе [2]. При применении мифепристона в дозе 10 мг следует избегать применения НПВП в течение 8–12 дней после приема препарата [3].

Антикоагулянты

Нарушения гемостаза, в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами, являются противопоказанием к применению мифепристона в дозах 200 мг и 50 мг [1,2] и требуют осторожности при применении дозы 10 мг [3].

Аналоги простагландинов

Мифепристон повышает чувствительность миометрия к действию простагландинов и применяется совместно с аналогом простагландина (мизопростолом) для медикаментозного прерывания беременности, а также для потенцирования действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям. Следует соблюдать меры предосторожности, предусмотренные при приеме простагландинов. Сообщалось о редких, но серьезных осложнениях со стороны сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда и/или спазм коронарных артерий, тяжелая гипотензия), развившихся после интравагинального или внутримышечного введения высоких доз аналога простагландина, поэтому риск развития острых сердечно-сосудистых событий потенциально имеется и при пероральном приеме мизопростола [1].

Условия применения препарата в дозе 200 мг. Для прерывания беременности препарат должен применяться только в медицинских акушерско-гинекологических учреждениях, относящихся к государственной системе здравоохранения, а также в учреждениях муниципальной и частной собственности, имеющих лицензии на данный род деятельности и соответствующим образом подготовленные врачебные кадры и необходимое оборудование. Мифепристон вызывает прерывание беременности, поэтому препарат не должен применяться у женщин, желающих вынашивать беременность. Срок беременности определяется при опросе и клиническом осмотре пациентки и подтверждается при проведении ультразвукового обследования [1].

Пациентки с недостаточностью функции органов и недостаточностью питания. В связи с отсутствием профильных исследований мифепристон не рекомендуется применять у пациенток с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и недостаточностью питания [1].

Информирование пациентки при медикаментозном прерывании беременности. Процедура требует активного участия пациентки, которая должна быть проинформирована: о необходимости комбинированного применения с аналогом простагландинов, который принимают при втором посещении врача через 36–48 часов после приема мифепристона; о необходимости контрольного осмотра (третье посещение) в течение 14–21 дней после приема мифепристона для подтверждения полного изгнания плодного яйца; о вероятности неблагоприятного исхода медикаментозного прерывания беременности, приводящей к иным способам аборта. В случае если беременность наступила при наличии у женщины внутриматочного контрацептива, перед применением мифепристона внутриматочное средство должно быть извлечено [1].

Неблагоприятный исход. Неэффективность метода наблюдается в 1,3–7,5 % случаев. Учитывая вероятность неудачи, необходимо обязательно во время контрольного осмотра проводить проверку полного изгнания плода из полости матки. В редких случаях неэффективности применения препарата (неполный аборт или пролонгирование беременности) может потребоваться хирургическое вмешательство ввиду риска возникновения врожденных пороков развития у плода. Эффективность применения препарата снижается при наличии родов в анамнезе, а также с увеличением возраста пациентки. Если на контрольном осмотре подтверждается продолжающаяся беременность, то пациентке должно быть предложено прерывание иным способом [1].

Кровотечение. Пациентка должна быть проинформирована о возможности развития продолжительных, иногда обильных вагинальных кровотечений (до 12 дней или более после приема мифепристона). Кровотечение возникает почти во всех случаях и поэтому не может служить доказательством полного изгнания плодного яйца. Кровотечение может развиться очень быстро после приема мизопростола, а может с задержкой: в 60 % случаев изгнание плодного яйца происходит в течение 4 часов после приема мизопростола, в остальных 40 % случаев — в течение 24–72 часов. В редких случаях аборт может произойти до применения простагландина (примерно в 3 % случаев); это не отменяет контрольный визит к врачу. Пациентке не следует уезжать далеко от медицинского учреждения, в котором ей были назначены препараты, до момента подтверждения полного изгнания плодного яйца, и она должна получить четкие указания, куда обращаться в случае развития сильного или длительного вагинального кровотечения (кровотечение, которое длится дольше, чем 12 дней, и/или более сильное, чем обычное менструальное кровотечение) или каких-либо других проблем [1].

Контрольный осмотр. Контрольный осмотр должен быть обязательно проведен спустя 14–21 день после приема мифепристона для подтверждения соответствующими методами (клиническое обследование и определение концентрации β-ХГЧ в плазме крови или УЗИ органов малого таза), что изгнание плодного яйца прошло полностью и кровотечение отсутствует. Если во время контрольного осмотра будет обнаружено, что кровотечение (даже самое незначительное) все еще продолжается, следует через несколько дней провести дополнительный осмотр, для того чтобы убедиться в его полном прекращении. При подозрении на продолжающуюся беременность может потребоваться проведение УЗИ органов малого таза. Продолжающиеся кровянистые выделения из влагалища могут свидетельствовать о неполном аборте или невыявленной внематочной беременности; для исключения данных состояний должно быть проведено соответствующее обследование и, при необходимости, лечение [1].

Нарушения гемостаза и анемия. Учитывая опасность развития очень сильных кровотечений, требующих проведения хирургического завершения (до 1,4 % случаев), особое внимание при проведении медикаментозного аборта следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, проявляющимися снижением свертываемости крови и анемией. В таких случаях решение о выборе метода прерывания беременности следует принимать совместно со специалистами-гематологами исходя из характера нарушения гемостаза и степени выраженности анемии. При подготовке шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности примерно в 1 % случаев возможно развитие интенсивного маточного кровотечения, которое требует хирургического завершения [1].

Инфекции. Были отмечены тяжелые случаи (в том числе с летальным исходом) токсического и септического шока вследствие инфекций, обусловленных атипичными патогенами (Clostridium sordelli и Escherichia coli), после медикаментозного аборта с применением 200 мг мифепристона с последующим неодобренным вагинальным или буккальным применением таблеток мизопростола. Врачи должны быть осведомлены о возможности развития данных смертельно опасных осложнений [1].

Подготовка шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности. Для обеспечения максимальной эффективности терапии хирургический аборт проводят не позднее 36–48 часов после применения мифепристона. Пациентка должна быть проинформирована о возможности развития вагинального кровотечения (иногда сильного) после применения мифепристона, а также о том, что аборт может произойти до начала оперативного вмешательства (хотя вероятность этого минимальна) [1].

Острая надпочечниковая недостаточность. В случае подозрения на развитие острой надпочечниковой недостаточности рекомендуется введение дексаметазона (из расчета: на 400 мг мифепристона — 1 мг дексаметазона) [1].

Профилактическая антибиотикотерапия. Пациенткам с искусственными сердечными клапанами или инфекционным эндокардитом при применении мифепристона следует проводить профилактическое лечение антибиотиками [1,2].

Резус-аллоиммунизация. Применение препарата требует проведения профилактики резус-аллоиммунизации и других общих мероприятий, сопутствующих аборту [1].

Начало контрацепции после медикаментозного аборта. В ходе клинических исследований наблюдались случаи беременности, возникшей в период между изгнанием плода и возобновлением менструаций. Чтобы избежать потенциального негативного воздействия мифепристона на последующую беременность, рекомендуется исключить возможность беременности во время следующего менструального цикла. После применения мифепристона следует как можно раньше начинать применение надежных методов контрацепции [1].

Тяжелые кожные нежелательные реакции. Сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, включая токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез, в связи с применением мифепристона. Не рекомендуется повторное лечение мифепристоном пациенток с тяжелыми кожными нежелательными реакциями [2,3].

Применение дозы 10 мг исключительно для экстренной контрацепции. Мифепристон в дозе 10 мг следует применять исключительно для экстренной контрацепции. Препарат не применяется в качестве плановой, постоянной контрацепции или ежемесячно. Повторное применение препарата в течение одного менструального цикла не рекомендуется. После приема препарата для экстренной контрацепции до конца текущего менструального цикла следует применять барьерные методы контрацепции (презервативы) при каждом половом акте. Экстренная контрацепция не защищает от заболеваний, передаваемых половым путем. Доза мифепристона 10 мг недостаточна для того, чтобы вызвать аборт, поэтому до начала приема следует провести высокочувствительный тест на беременность, чтобы убедиться в отсутствии беременности до его применения. Возможно применение препарата у подростков до 16 лет только в исключительных случаях (в том числе при изнасиловании) и только после консультации врача-гинеколога (с повторной консультацией после проведения экстренной контрацепции) [3].

Нет данных, свидетельствующих о влиянии мифепристона на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Головокружение может возникнуть как побочный эффект, свойственный процессу прерывания беременности; следует учитывать возможное возникновение данного побочного эффекта при управлении транспортными средствами и использовании различных механизмов [1]. При применении мифепристона возможно развитие головокружения; в случае развития данного побочного эффекта следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами [2]. Учитывая возможность возникновения таких нежелательных реакций, как слабость и головокружение, в период применения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами и занятия другой деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [3].