Мидостаурин (Midostaurin)

Механизм действия. Мидостаурин ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и KIT киназы. Мидостаурин ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование мидостаурином и дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой. Мидостаурин также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина. Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ – протеинкиназы C (PKC). Мидостаурин связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста. Комбинация мидостаурина со многими химиотерапевтическими лекарственными препаратами (за исключением метотрексата) приводила к синергическому ингибированию роста в FLT3-ITD экспрессирующих клеточных линиях острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

Фармакодинамические эффекты. Мидостаурин является ингибитором с высокой степенью сродства к рецепторной тирозинкиназе FLT3 (Kd 11 нМ) и в равной степени активен в отношении ITD- и TKD-мутантного FLT3. Константа аффинности мидостаурина к рецепторной тирозинкиназе дикого типа KIT была определена как 220 нМ, а к D816V мутантному гену – 7,7 нМ. На моделях мыши и человека идентифицированы два основных метаболита. В исследованиях пролиферации с экспрессирующими FLT3-ITD клетками CGP62221 показал сходную эффективность по сравнению с исходным соединением, тогда как CGP52421 был примерно в 10 раз менее активным.

Кардиоэлектрофизиология. В исследовании с участием 192 здоровых добровольцев, принимающих препарат в дозе 75 мг дважды в день, не было обнаружено клинически значимого удлинения интервала QT, обусловленного мидостаурином и CGP62221, вместе с тем продолжительность исследования не была достаточной для оценки удлинения корригированного интервала QT (QTc), вызванной метаболитом CGP52421. В связи с этим изменения длины интервала QTcF относительно исходного значения в присутствии различных концентраций мидостаурина и двух его метаболитов были дополнительно изучены в рамках исследования II фазы у 116 пациентов с агрессивным системным мастоцитозом (АСМ), системным мастоцитозом, ассоциированным с гематологическим неопластическим заболеванием (СМ-АГН), или тучноклеточным лейкозом (ТКЛ). При медиане пиковых концентраций Cmin, достигаемых при применении препарата в дозе 100 мг 2 раза в сутки, ни мидостаурин, ни его метаболиты CGP62221 и CGP52421 не вызывали клинически значимого удлинения интервала QTcF, так как верхние границы расчётного диапазона изменений при указанных концентрациях составляли менее 10 мс. У 25,4% пациентов с АСМ, СМ-АГН или ТКЛ длина интервала QTcF по данным ЭКГ по крайней мере один раз превысила 450 мс, а у 4,7% пациентов — 480 мс.

Всасывание. Абсорбция мидостаурина после приёма внутрь происходит быстро, при этом время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) общей радиоактивности наблюдается через 1-3 часа после приёма дозы. У здоровых пациентов степень абсорбции мидостаурина (AUC) была увеличена в среднем на 22% при приёме мидостаурина совместно со стандартной пищей и в среднем на 59% при его приёме с пищей с высоким содержанием жиров. Максимальная концентрация мидостаурина (Cmax) снижалась на 20% при приёме со стандартной пищей и на 27% – с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приёмом натощак. Время до пиковой концентрации также удлинялось в присутствии пищи (медиана Tmax 2,5–3 часа). Пациентам рекомендуется принимать мидостаурин совместно с пищей.

Распределение. Мидостаурин имеет высокое среднее геометрическое кажущегося объёма распределения в терминальной фазе (Vz/F) – 95,2 л. Мидостаурин и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro мидостаурин связывается с белками плазмы крови (более 98%), главным образом с альфа-1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация. Мидостаурин в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Активные метаболиты CGP62221 и CGP52421 составляют 27,7 ± 2,7% и 37,97 ± 6,6% соответственно от общей экспозиции в плазме крови. O-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование – основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421.

Элиминация. Период полувыведения (T1/2) составляет 20,9 часов для мидостаурина, 32,3 часа для CGP62221 и 471 час для CGP52421. Экскреция с калом составляет 78% от дозы, при этом 73% от дозы выделяется в виде метаболитов и 3% – в виде неизменённого мидостаурина. Только 4% от дозы было обнаружено в моче. В кале преобладающим метаболитом является P29.6B (26,7%), в моче – P6B (гиппуриновая кислота).

Линейность/нелинейность. Мидостаурин и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приёма однократной дозы в диапазоне от 25 мг до 100 мг. После приёма нескольких доз в диапазоне от 50 мг до 225 мг в день было зарегистрировано меньшее увеличение концентрации, чем дозопропорциональное. После приёма внутрь нескольких доз мидостаурин продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени, с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели (пик Cmin), после чего концентрация снижалась до равновесного состояния примерно через 28 дней, возможно вследствие индукции изофермента CYP3A4. Концентрация метаболита CGP52421 увеличивалась до 9 раз у пациентов с ОМЛ по сравнению с мидостаурином после месяца лечения.

Особые группы.

• У пациентов ≥ 65 лет статистически значимого влияния возраста на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено; коррекция дозы не требуется.
• Статистически значимого влияния пола на клиренс не обнаружено.
• Фармакокинетический профиль представителей европеоидной и негроидной расы не различается; у японских добровольцев фармакокинетические профили сходны с профилями представителей европеоидной и негроидной расы.
• У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) клинически значимого увеличения экспозиции (AUC) не выявлено; коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С) не оценивалась.
• У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.
• У детей и подростков данные по фармакокинетике ограничены (исследование I фазы, 22 пациента 0-2 и 10-17 лет), прямое сравнение фармакокинетики у детей и взрослых не представляется возможным.

• Гиперчувствительность к мидостаурину.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет [2].
• Одновременное применение с сильными (мощными) индукторами CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, зверобой продырявленный, энзалутамид, фенитоин).

• Нейтропения или тяжёлые бактериальные инфекции в анамнезе на фоне нейтропении.
• Пациенты с риском развития нарушений функции сердца (хроническая сердечная недостаточность, транзиторное снижение фракции выброса левого желудочка), с риском удлинения интервала QT.
• Одновременное применение с препаратами, являющимися сильными (мощными) ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир, кларитромицин, нефазодон и др.); с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами транспортёров P-gp, BCRP, OATP1B1, изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C19.
• Интерстициальные болезни лёгких (ИБЛ) и пневмонит в анамнезе.

Беременность. Мидостаурин может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Данные о применении мидостаурина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных (крысы, кролики) обнаружена репродуктивная (эмбриофетальная) токсичность: увеличение числа поздних резорбций, сниженный вес плодов и сниженная оссификация скелета; в исследованиях пре- и постнатального развития отмечались случаи дистоции у матери, снижение размера приплода и массы тела новорождённых особей. Препарат противопоказан женщинам с детородным потенциалом, не применяющим эффективные методы контрацепции, и противопоказан в период беременности. Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода.

Лактация. Данные о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко человека, об оказываемых эффектах на продукцию грудного молока и детей, получавших такое питание, отсутствуют. Фармакодинамические (токсикологические) данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в молоко кормящих крыс. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом и в течение 4 месяцев после окончания терапии.

Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется пройти тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения. Пациенты мужского и женского пола, обладающие детородным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, приводящие к менее чем 1% вероятности возникновения беременности) во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания. Данных о влиянии препарата на эффективность пероральных контрацептивов нет, тем не менее женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции. Мужчины, принимающие препарат, должны использовать презерватив во время полового акта с женщинами репродуктивного возраста или беременными женщинами и в течение 4 месяцев после прекращения терапии.

Данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных с использованием мидостаурина показали нарушения фертильности (снижение фертильности, дегенерация и атрофия яичек, пониженная подвижность сперматозоидов, олигоспермия и аспермия, повышенная частота резорбции, сниженная частота беременностей, сниженное число имплантаций и живых эмбрионов у крыс). Обратимость нарушения фертильности неизвестна.

Лечение должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой терапии. Перед началом приёма препарата у пациентов с ОМЛ необходимо подтвердить наличие FLT3-мутации (внутренняя тандемная дупликация [ITD] или мутация в тирозинкиназном домене [TKD]) при помощи валидированного теста. Профилактическую противорвотную терапию следует назначать в соответствии с местными медицинскими рекомендациями с учётом переносимости терапии пациентом.

Капсулы 25 мг (пациенты с острым миелоидным лейкозом): рекомендуемая доза составляет 50 мг (2 капсулы) два раза в день с интервалом 12 часов. Препарат назначают на 8-21 день стандартной индукционной и консолидационной химиотерапии и далее — для пациентов, у которых достигнут полный ответ, — ежедневно два раза в день в качестве поддерживающей монотерапии до возникновения рецидива, до 12 циклов по 28 дней каждый. У пациентов, которым проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТСК), препарат следует отменить за 48 часов до начала кондиционирования перед ТСК.

Коррекция режима дозирования при ОМЛ: при лёгочных инфильтратах 3/4 степени — временная отмена до конца цикла с возобновлением в той же дозе после разрешения до степени ≤1; при других негематологических токсических эффектах 3/4 степени — временная отмена до разрешения до степени ≤2; при удлинении QTc >470 и ≤500 мс — снижение дозы до 50 мг 1 раз в сутки до конца цикла; при удлинении QTc ≥500 мс — временная отмена до конца цикла; при нейтропении 4 степени (АЧН <0,5×10⁹/л) на этапе поддерживающей терапии — отмена до восстановления АЧН ≥1,0×10⁹/л с возобновлением в дозе 50 мг два раза в день, при сохранении нейтропении более 2 недель — окончательная отмена; при стойком токсическом эффекте 1/2 степени, ощущаемом пациентом как непереносимый, — возможна временная отмена на срок до 28 дней.

Капсулы 25 мг (пациенты с агрессивным системным мастоцитозом, системным мастоцитозом, ассоциированным с гематологическим неопластическим заболеванием, или тучноклеточным лейкозом): рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг (4 капсулы) два раза в день. Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается клиническая эффективность, или до возникновения недопустимого токсического эффекта.

Коррекция режима дозирования: при АЧН <1,0×10⁹/л — отмена до восстановления АЧН ≥1,0×10⁹/л с возобновлением в дозе 50 мг два раза в сутки и, при переносимости, увеличением до 100 мг два раза в сутки; при АЧН <0,5×10⁹/л на фоне исходного АЧН 0,5-1,5×10⁹/л, сохраняющемся более 21 дня, — окончательная отмена; аналогичные схемы коррекции применяются при снижении числа тромбоцитов (<50×10⁹/л или <25×10⁹/л при соответствующем исходном уровне) и уровня гемоглобина (<80 г/л); при тошноте и/или рвоте 3-4 степени — отмена на трое суток (6 приёмов) с последующим возобновлением в дозе 50 мг два раза в сутки и постепенным повышением до 100 мг два раза в день; при других негематологических токсических эффектах 3/4 степени — отмена до разрешения до степени ≤2 с возобновлением в дозе 50 мг два раза в сутки.

Общие рекомендации по приёму: капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая стаканом воды, не открывая, не раздавливая и не разжёвывая. Препарат следует принимать с едой во избежание тошноты. При пропуске приёма необходимо принять только следующую дозу, не восполняя пропущенную; в случае рвоты дополнительную дозу принимать не следует.

Особые группы пациентов.

• У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется; данные при тяжёлых нарушениях функции почек и терминальной стадии заболевания почек ограничены либо отсутствуют.
• У пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней или тяжёлой степени тяжести (класс А, B и C по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется (клинические исследования у пациентов класса C по шкале Чайлд-Пью не завершены).
• У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется; опыт применения у пациентов с ОМЛ в возрасте 60-70 лет ограничен, у пациентов старше 70 лет — отсутствует; у пациентов ≥60 лет препарат следует применять только при возможности проведения интенсивной индукционной химиотерапии, хорошем соматическом статусе и отсутствии значимых сопутствующих заболеваний.
• Безопасность и эффективность у детей и подростков (0-18 лет) не установлены; препарат не следует применять в комбинации с режимами интенсивной химиотерапии, включающими антрациклины, флударабин и цитарабин, у детей с ОМЛ.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

¹ Нежелательная реакция, отмеченная в пострегистрационном периоде.

Данные приведены раздельно по показаниям: [1] — острый миелоидный лейкоз, [2] — агрессивный системный мастоцитоз/системный мастоцитоз, ассоциированный с гематологическим неопластическим заболеванием/тучноклеточный лейкоз.

Симптомы. Клинический опыт передозировки мидостаурина у человека ограничен. Приём однократной дозы мидостаурина до 600 мг показал приемлемый уровень переносимости. В числе нежелательных реакций отмечались диарея, боль в животе и рвота.

Лечение. Специфический антидот для мидостаурина неизвестен. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдение на предмет выявления признаков или симптомов и, при необходимости, начало общих поддерживающих лечебных мероприятий.

Сильные (мощные) индукторы изофермента CYP3A4. Сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию мидостаурина в сыворотке крови. При совместном введении сильного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг в день) и однократной дозы мидостаурина отмечалось снижение Cmax на 73% и AUCinf на 96%; оба метаболита, CGP62221 и CGP52421, показали аналогичное взаимодействие. Противопоказано одновременное применение мидостаурина с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, энзалутамид, фенитоин, зверобой продырявленный).

Сильные (мощные) ингибиторы изофермента CYP3A4. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут увеличивать концентрацию мидостаурина в крови. Совместное применение сильного ингибитора кетоконазола и однократной дозы мидостаурина привело к увеличению Cmax в 1,8 раза и AUCinf в 10 раз; итраконазол увеличивал равновесную концентрацию (Cmin) в 2,09 раза. Клиническая значимость данного взаимодействия для экспозиции мидостаурина представляется ограниченной, тем не менее следует проявлять осторожность при одновременном применении препаратов, являющихся сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, таких как противогрибковые средства (например, кетоконазол), некоторые противовирусные препараты (например, ритонавир), антибиотики-макролиды (например, кларитромицин) и нефазодон. Следует рассмотреть альтернативную терапию, не проявляющую сильное ингибирование активности изофермента CYP3A4; если такая терапия невозможна, пациентам рекомендуется внимательно следить за возникновением нежелательных реакций.

Субстраты изоферментов CYP с узким терапевтическим диапазоном. Мидостаурин, CGP62221 и CGP52421 потенциально могут ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и индуцировать CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5. По данным in vivo мидостаурин может также являться умеренным индуктором изофермента CYP3A4. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами CYP1A2 (например, тизанидин), CYP2D6 (например, кодеин), CYP2C8 (например, паклитаксел), CYP2C9 (например, варфарин), CYP2C19 (например, омепразол), CYP2E1 (например, хлорзоксазон), CYP3A4/5 (например, такролимус) и CYP2B6 (например, эфавиренз или бупропион), следует применять с мидостаурином с осторожностью — может потребоваться коррекция их дозы. У добровольцев мидостаурин снижал AUC и Cmax бупропиона (субстрата CYP2B6) на 48-55%, что подтверждает его слабое индуцирующее действие на CYP2B6. Изменений фармакокинетики мидазолама (субстрат CYP3A4) при совместном применении в течение 4 дней не выявлено.

Субстраты транспортных белков с узким терапевтическим диапазоном. По данным in vitro мидостаурин и его метаболиты потенциально могут ингибировать P-гликопротеин (P-gp), BCRP и OATP1B1. У здоровых испытуемых мидостаурин увеличивал AUC розувастатина (субстрата BCRP) на 37-48% и Cmax примерно в 2 раза, что свидетельствует о слабом ингибирующем действии на транспортёр BCRP. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами P-gp (например, паклитаксел), BCRP (например, розувастатин или аторвастатин) или OATP1B1 (например, дигоксин), следует применять с мидостаурином с осторожностью — может потребоваться коррекция их дозы.

Гормональные контрацептивы. У здоровых женщин клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между мидостаурином в равновесном состоянии и пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел, не возникало, поэтому снижение контрацептивной эффективности гормональных контрацептивов не ожидается; тем не менее женщинам, принимающим пероральные контрацептивы, рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Препараты, удлиняющие интервал QT. У пациентов, принимающих мидостаурин, зачастую отмечалось удлинение интервала QTc. В случае применения мидостаурина одновременно с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, следует рассмотреть возможность регулярного проведения ЭКГ с оценкой интервала QT.

Нейтропения/инфекции. Нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапией. Необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов, особенно в начале лечения. При развитии тяжёлой необъяснимой нейтропении у пациентов с ОМЛ лечение следует прекратить до тех пор, пока АЧН не будет ≥1,0×10⁹ клеток/л; приём препарата следует прекратить в случае развития рецидивирующей или продолжительной тяжёлой нейтропении, предположительно связанной с приёмом препарата. Пациенты с тяжёлыми инфекционными заболеваниями в активной фазе должны быть излечены до начала монотерапии; при постановке диагноза инфекционного заболевания врач должен немедленно назначить соответствующее лечение, в том числе, при необходимости, прекратить приём препарата.

Нарушения работы сердца. У пациентов с агрессивным системным мастоцитозом, системным мастоцитозом, ассоциированным с гематологическим неопластическим заболеванием, или тучноклеточным лейкозом наблюдались нарушения деятельности сердца, такие как хроническая сердечная недостаточность (в ряде случаев с летальным исходом) и транзиторное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ); в рандомизированном исследовании ОМЛ различий в частоте этих явлений между группами мидостаурина и плацебо не выявлено. У пациентов из группы риска препарат следует применять с осторожностью и вести тщательное наблюдение, определяя ФВЛЖ при наличии клинических показаний. У пациентов, принимавших препарат, часто отмечалось удлинение интервала QTc, механизм которого не установлен; следует с осторожностью применять препарат у пациентов из группы риска по удлинению интервала QTc (сопутствующие лекарственные препараты и/или нарушения электролитного баланса) и рассмотреть возможность регулярного проведения ЭКГ.

Нарушения функции лёгких. У пациентов, получавших монотерапию или терапию в сочетании с химиотерапией, зарегистрированы случаи развития интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ) и пневмонита, в ряде случаев с летальным исходом. Следует контролировать симптомы ИБЛ/пневмонита; при появлении симптомов нарушения функции лёгких или ухудшении уже имеющихся симптомов (≥3 степени по шкале NCI CTCAE) приём препарата следует прекратить.

Тяжёлые нарушения функции печени и почек. При рассмотрении вопроса о применении мидостаурина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, тяжёлыми нарушениями функции почек или терминальной стадией хронической почечной недостаточности следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать развитие возможных побочных эффектов.

Дети. Препарат не следует применять в комбинации с режимами интенсивной химиотерапии, предназначенными для лечения ОМЛ у детей в возрасте от 0 до 18 лет и включающими антрациклины, флударабин и цитарабин, в связи с риском длительного восстановления гематологических показателей (тяжёлая нейтропения и тромбоцитопения). Безопасность и эффективность препарата у детей по показанию мастоцитоз/тучноклеточный лейкоз не установлены.

Взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с лекарственными средствами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (противогрибковые препараты, определённые противовирусные препараты, антибиотики-макролиды, нефазодон), поскольку они могут увеличивать концентрацию мидостаурина в плазме крови; у пациентов, для которых назначение альтернативных лекарственных средств невозможно, следует тщательно контролировать развитие токсических эффектов.

Препарат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. У пациентов, получающих препарат, отмечались случаи головокружения и пространственной дезориентации, что необходимо учитывать при оценке способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами.