Метопролол (Metoprolol)

Метопролол — кардиоселективный β₁-адреноблокатор, блокирующий β₁-адренорецепторы в дозах значительно меньших, чем дозы, необходимые для блокирования β₂-адренорецепторов. Метопролол обладает незначительным мембраностабилизирующим эффектом и не проявляет активности частичного агониста.

Действие на сердечно-сосудистую систему

Метопролол снижает или ингибирует агонистическое действие, которое оказывают на сердечную деятельность катехоламины, выделяющиеся при нервных и физических стрессах. Препарат препятствует увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС), минутного объёма сердца и усилению сократимости миокарда, а также повышению артериального давления (АД), вызываемых резким выбросом катехоламинов. В состоянии стресса при повышенной секреции адреналина метопролол не препятствует нормальной физиологической вазодилатации.

Применение метопролола при артериальной гипертензии приводит к значительному снижению АД в течение более 24 часов как в положении лёжа и стоя, так и при физической нагрузке. В начале терапии возможно увеличение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), однако при длительном применении возможно снижение АД вследствие уменьшения ОПСС при неизменном сердечном выбросе. Метопролол снижает риск смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с умеренной и тяжёлой артериальной гипертензией [2].

При тахиаритмии эффект повышенной симпатолитической активности блокируется, что приводит к снижению ЧСС за счёт уменьшения автоматизации в пейсмекерных клетках, а также за счёт увеличения времени наджелудочковой проводимости. Достигается уменьшение ЧСС при пароксизмальной тахикардии и фибрилляции (трепетании) предсердий [1].

При хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 0,40) метопролол демонстрирует повышение выживаемости и снижение частоты госпитализаций. При длительном лечении достигается общее улучшение симптомов ХСН по функциональным классам NYHA, увеличение ФВЛЖ, снижение конечного систолического и диастолического объёмов левого желудочка [2].

Метопролол снижает риск повторного инфаркта миокарда (ИМ) и сердечной смерти, и особенно внезапной смерти после ИМ. Внутривенное введение метопролола при первых симптомах (в течение 24 часов от начала симптомов) снижает риск развития ИМ; раннее начало лечения приводит к улучшению дальнейшего прогноза. У пациентов с ИМ внутривенное введение метопролола уменьшает боль в груди и снижает риск развития фибрилляции и трепетания предсердий [1].

Качество жизни в период лечения метопрололом не ухудшается или улучшается.

Действие на дыхательную систему

Метопролол в терапевтических дозах в меньшей степени влияет на вызываемую β₂-адреномиметиками бронходилатацию по сравнению с неселективными β-адреноблокаторами. Пациентам с симптомами обструктивных заболеваний лёгких при необходимости можно применять метопролол в сочетании с β₂-адреномиметиками.

Действие на углеводный обмен

Метопролол в меньшей степени, чем неселективные β-адреноблокаторы, влияет на продукцию инсулина и углеводный метаболизм. Влияние метопролола на реакцию сердечно-сосудистой системы в условиях гипогликемии значительно менее выражено по сравнению с неселективными β-адреноблокаторами. Риск влияния на углеводный обмен и возможность маскирования симптомов гипогликемии значительно меньше, чем при применении неселективных β-адреноблокаторов.

Фармакодинамические особенности пролонгированной формы [2]

В отличие от обычных таблетированных форм селективных β₁-адреноблокаторов, при применении метопролола сукцината в форме таблеток с пролонгированным высвобождением наблюдается постоянная концентрация препарата в плазме крови и обеспечивается устойчивый клинический эффект (блокада β₁-адренорецепторов) в течение более 24 часов. Вследствие отсутствия явных пиковых концентраций препарат характеризуется лучшей β₁-селективностью и в значительной степени уменьшает потенциальный риск нежелательных реакций, наблюдаемых при пиковых концентрациях (например, брадикардия и слабость в ногах при ходьбе).

Не отмечено изменений показателей водно-электролитного баланса [2].

Таблетки с пролонгированным высвобождением [2]

Абсорбция. При контакте с жидкостью таблетки быстро распадаются, происходит диспергирование действующего вещества в желудочно-кишечном тракте. Скорость высвобождения зависит от кислотности среды. Длительность терапевтического эффекта после приёма составляет более 24 часов; при этом достигается постоянная скорость высвобождения действующего вещества в течение 20 часов. Период полувыведения (T½) составляет в среднем 3,5 часа. Препарат полностью всасывается после приёма внутрь.

Распределение. Системная биодоступность после однократного приёма внутрь составляет приблизительно 30–40%. Связь с белками плазмы крови низкая — примерно 5–10%.

Биотрансформация. Метопролол подвергается окислительному метаболизму в печени (основной путь — окисление посредством изофермента CYP2D6). Образуются три основных метаболита, ни один из которых не обладает клинически значимым β-адреноблокирующим эффектом.

Элиминация. Около 5% принятой внутрь дозы выводится почками в неизменённом виде, остальная часть — в виде метаболитов.

Раствор для внутривенного введения [1]

Биотрансформация. Метопролол подвергается окислительному метаболизму в печени с образованием трёх основных метаболитов, ни один из которых не обладает клинически значимым β-блокирующим эффектом.

Элиминация. Около 5% от введённой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Средний период полувыведения метопролола из плазмы крови составляет около 3–5 часов.

Нарушение функции печени. Из-за низкой степени связи с белками плазмы коррекция дозы обычно не требуется. Однако при тяжёлом нарушении функции печени (у пациентов с портокавальным анастомозом или тяжёлой формой цирроза печени) может потребоваться снижение дозы.

– Гиперчувствительность к метопрололу или к другим бета-адреноблокаторам, или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

– Атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени.

– Сердечная недостаточность в стадии декомпенсации.

– Постоянная или интермиттирующая терапия инотропными средствами, действующими как бета-адреномиметики (на β-адренорецепторы).

– Клинически значимая синусовая брадикардия.

– Синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с постоянным электрокардиостимулятором) [1].

– Кардиогенный шок.

– Тяжёлые нарушения периферического кровообращения, в том числе при угрозе гангрены.

– Артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.) [2]; при подозрении на острый ИМ — менее 100 мм рт. ст. [2] / менее 110 мм рт. ст. при лечении суправентрикулярной тахикардии [1].

– Пациентам с подозрением на острый ИМ: ЧСС менее 45 ударов в минуту и/или интервал PQ более 0,24 секунды и/или систолическое АД менее 100 мм рт. ст.

– Пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, противопоказано внутривенное введение блокаторов «медленных» кальциевых каналов типа верапамила.

– Феохромоцитома без одновременного применения α-адреноблокаторов [2].

– Период грудного вскармливания [2].

– Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) [2].

– AV блокада I степени.

– Стенокардия Принцметала (применять только кардиоселективные β₁-адреноблокаторы с осторожностью; неселективные β-адреноблокаторы не рекомендуются).

– Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), эмфизема лёгких, хронический обструктивный бронхит (требуется сопутствующая терапия β₂-адреномиметиками).

– Сахарный диабет (риск маскировки симптомов гипогликемии).

– Тяжёлая почечная недостаточность.

– Тяжёлая печёночная недостаточность [2].

– Метаболический ацидоз.

– Феохромоцитома при одновременном применении α-адреноблокаторов [2].

– Беременность [2].

– Тиреотоксикоз [2].

– Депрессия (в том числе в анамнезе) [2].

– Псориаз [2].

– Облитерирующие заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота), синдром Рейно [2].

– Миастения [2].

– Пациенты пожилого возраста [2].

– Одновременное применение с сердечными гликозидами.

– Совместное назначение с ингибиторами МАО (требуется тщательный мониторинг).

– Хирургические вмешательства (необходимо информировать анестезиолога о приёме бета-адреноблокатора).

Беременность

Как и большинство препаратов, метопролол не следует применять во время беременности и в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или ребёнка [1][2].

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может приводить к задержке внутриутробного развития, внутриутробной гибели плода, самопроизвольному выкидышу и преждевременным родам. Как и другие гипотензивные средства, бета-адреноблокаторы могут вызывать нежелательные реакции, например, брадикардию у плода, новорождённых или детей, находящихся на грудном вскармливании. В связи с этим следует проявлять особую осторожность при назначении бета-адреноблокаторов в последнем триместре беременности и непосредственно перед родами [1].

В случае применения метопролола во время беременности рекомендуется проводить соответствующее наблюдение за состоянием пациентки и плода [1].

Препарат указан с осторожностью при беременности [2].

Лактация

Количество метопролола, выделяющееся в грудное молоко, и β-адреноблокирующее действие у ребёнка, находящегося на грудном вскармливании (при приёме матерью метопролола в терапевтических дозах), являются незначительными [1][2].

При применении раствора для в/в введения в период лактации риски не детализированы [1]. Таблетки с пролонгированным высвобождением противопоказаны в период грудного вскармливания [2]. В случае применения рекомендуется следить за появлением признаков блокады β-адренергических рецепторов у грудных детей [2].

Данные о влиянии метопролола на фертильность в источниках не указаны.

Раствор для внутривенного введения [1]

Применяется у взрослых в возрасте от 18 лет.

Наджелудочковая тахикардия

Начинают введение с 5 мг (5 мл) препарата со скоростью 1–2 мг/мин. Возможно повторное введение с 5-минутным интервалом до достижения терапевтического эффекта. Обычно суммарная доза составляет 10–15 мг (10–15 мл). Рекомендуемая максимальная доза при внутривенном введении составляет 20 мг (20 мл).

Профилактика и лечение ишемии миокарда, тахикардии и боли при инфаркте миокарда или подозрении на него

Внутривенно 5 мг (5 мл). Возможно повторное введение с 2-минутным интервалом, максимальная доза — 15 мг (15 мл). Через 15 минут после последней инъекции назначают метопролол внутрь в дозе 50 мг каждые 6 часов в течение 48 часов.

Необходимо оценивать основные параметры гемодинамики после каждого введения препарата в дозе 5 мг. Не следует назначать повторную дозу при ЧСС менее 40 уд/мин, интервале PQ более 0,26 сек, систолическом АД менее 90 мм рт. ст., а также при усилении одышки или появлении холодного пота.

При систолическом АД ниже 100 мм рт. ст. препарат вводится внутривенно только при соблюдении специальных мер предосторожности.

Особые группы пациентов (раствор):

– Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.

– Нарушение функции печени: обычно коррекция не требуется; при тяжёлом нарушении (портокавальный анастомоз) — возможно снижение дозы.

– Пожилой возраст: коррекция дозы не требуется.

– Дети: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Таблетки с пролонгированным высвобождением [2]

Принимается внутрь 1 раз в сутки (рекомендуется утром). Таблетку следует проглатывать, запивая жидкостью. Таблетки (или половинки таблеток) не следует разжёвывать или измельчать. Приём пищи не влияет на биодоступность. При подборе дозы необходимо избегать развития брадикардии.

Артериальная гипертензия:

Рекомендуемая доза — 50–100 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 200 мг в сутки или добавить другое гипотензивное средство (предпочтительно диуретик и/или БМКК дигидропиридинового ряда).

Стенокардия:

Рекомендуемая доза — 100–200 мг 1 раз в сутки. При необходимости может быть добавлен другой антиангинальный препарат.

Стабильная симптоматическая ХСН с нарушением систолической функции левого желудочка:

Пациенты должны находиться в стадии стабильной ХСН без эпизодов обострения в течение последних 6 недель и без изменений в основной терапии в течение последних 2 недель.

– ХСН II ФК по NYHA: начальная доза в первые 2 недели — 25 мг 1 раз в сутки. Через 2 недели — 50 мг 1 раз в сутки, далее доза может удваиваться каждые 2 недели. Поддерживающая доза для длительного лечения — 200 мг 1 раз в сутки.

– ХСН III–IV ФК по NYHA: начальная доза — 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1 раз в сутки. Через 1–2 недели — 25 мг 1 раз в сутки, затем — 50 мг 1 раз в сутки. Пациентам, хорошо переносящим препарат, можно удваивать дозу каждые 2 недели до достижения максимальной дозы 200 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов с тяжёлой стабильной ХСН (IV ФК) должно проводиться врачами с соответствующим опытом.

В случае развития артериальной гипотензии и/или брадикардии может потребоваться уменьшение сопутствующей терапии или снижение дозы. Доза не должна повышаться до стабилизации состояния пациента.

Нарушения сердечного ритма:

Рекомендуемая доза — 100–200 мг 1 раз в сутки.

Поддерживающее лечение после ИМ:

Рекомендуемая доза — 200 мг 1 раз в сутки.

Функциональные нарушения сердечной деятельности, сопровождающиеся тахикардией:

Рекомендуемая доза — 100 мг 1 раз в сутки. При необходимости — до 200 мг в сутки.

Профилактика приступов мигрени:

Рекомендуемая доза — 100–200 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов (таблетки):

– Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.

– Нарушение функции печени: коррекция дозы обычно не требуется; при тяжёлой форме цирроза или портокавальном анастомозе — возможно снижение дозы.

– Пожилой возраст: коррекция дозы не требуется.

– Дети до 18 лет: противопоказано.

Отмена препарата: Резкая отмена бета-адреноблокаторов опасна. При необходимости отмены следует постепенно снижать дозу в течение не менее 2 недель с двухкратным снижением на каждом этапе, до конечной дозы 12,5 мг (½ таблетки по 25 мг), которую следует принимать как минимум 4 дня до полной отмены.

Симптомы

При передозировке метопрололом наиболее серьёзными являются симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы [2]. У детей и подростков могут преобладать симптомы со стороны ЦНС и подавление функции лёгких [2].

Возможные проявления: выраженное снижение АД, острая сердечная недостаточность, брадикардия, брадиаритмия, AV блокада I–III степени, асистолия, кардиогенный шок, нарушение внутрисердечной проводимости, бронхоспазм [1][2]; угнетение дыхания, апноэ, нарушение сознания, потеря сознания, тремор, судороги, парестезия, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, возможен эзофагиальный спазм, гипогликемия (особенно у детей) или гипергликемия, гиперкалиемия, нарушение функции почек, транзиторный миастенический синдром [2].

Сопутствующий приём этанола, гипотензивных средств, хинидина или барбитуратов может ухудшить состояние пациента. Первые признаки передозировки могут наблюдаться через 20 мин – 2 часа после приёма [2].

Токсические дозы (по данным [2]): метопролол в дозе 7,5 г у взрослого вызывал интоксикацию с летальным исходом. Приём 450 мг подростком 12 лет — умеренная интоксикация. Приём 1,4 г и 2,5 г взрослыми — умеренная и тяжёлая интоксикация соответственно.

Лечение

Лечение проводится в медицинском учреждении с оборудованием для поддержания жизнедеятельности и мониторинга [1].

– Назначение активированного угля; при необходимости — промывание желудка [2].

– ВАЖНО: атропин (в/в 0,25–0,5 мг для взрослых, 10–20 мкг/кг для детей) должен быть назначен до промывания желудка (риск стимуляции блуждающего нерва) [2].

– Обеспечить проходимость дыхательных путей (интубация при необходимости), адекватную вентиляцию лёгких [2].

– Восполнение объёма циркулирующей крови (ОЦК), инфузия 5% раствора глюкозы [2].

– Контроль ЭКГ [2].

– При брадикардии и нарушении проводимости — атропин в/в 1,0–2,0 мг (при необходимости — повторно), при неэффективности — электрокардиостимулятор [1][2].

– При выраженном снижении АД, острой сердечной недостаточности и шоке — терапия, направленная на увеличение ОЦК; глюкагон в/в (болюс 50–150 мкг/кг, затем инфузия при необходимости); добутамин или допамин в/в; в/в введение адреномиметиков (например, добутамин совместно с α₁-адреномиметиками при вазодилатации); возможно в/в введение препаратов кальция [1][2].

– При аритмии и удлинении QRS — в/в инфузия растворов натрия (хлорид или бикарбонат) [2].

– Для купирования бронхоспазма — бронходилататоры (тербуталин инъекционно или ингаляционно) [2].

– При остановке сердца — реанимационные мероприятия в течение нескольких часов [2].

Отмена препарата. Резкая отмена бета-адреноблокаторов опасна, особенно у пациентов группы высокого риска. Следует производить постепенную отмену в течение не менее 2 недель. Резкая отмена может привести к утяжелению течения ХСН и повышению риска развития ИМ и внезапной смерти [2].

AV проводимость. Очень редко у пациентов с нарушением AV проводимости может наступать ухудшение (возможный исход — AV блокада). При развитии брадикардии на фоне лечения дозу следует уменьшить [1][2].

Нарушения периферического кровообращения. Метопролол может усугублять имеющиеся нарушения периферического артериального кровообращения, главным образом вследствие снижения АД [1][2].

Бронхиальная астма и ХОБЛ. Пациентам с бронхиальной астмой или ХОБЛ должна быть назначена сопутствующая терапия β₂-адреномиметиком. Следует назначать минимально эффективную дозу метопролола; при необходимости — увеличивать дозу β₂-адреномиметика [1][2].

Сахарный диабет. Риск влияния на углеводный обмен и возможность маскировки симптомов гипогликемии значительно меньше, чем при применении неселективных бета-адреноблокаторов. При необходимости — коррекция дозы гипогликемических средств [1][2].

Стенокардия Принцметала. Не рекомендуется назначать неселективные бета-адреноблокаторы. Кардиоселективные β₁-адреноблокаторы применять с осторожностью [1][2].

Сердечная недостаточность. У пациентов с ХСН в стадии декомпенсации необходимо добиваться стадии компенсации как до, так и во время лечения препаратом. Применение при нестабильной сердечной недостаточности в стадии декомпенсации противопоказано. Пациенты с симптоматической ХСН в сочетании с острым ИМ или нестабильной стенокардией исключались из исследований по ХСН [2].

Феохромоцитома. Одновременно с метопрололом следует назначать α-адреноблокаторы [1][2].

Анафилактический шок. У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, анафилактический шок протекает в более тяжёлой форме. Применение эпинефрина в терапевтических дозах не всегда даёт желаемый клинический эффект [2].

Хирургические вмешательства. Необходимо информировать врача-анестезиолога о приёме бета-адреноблокатора. Не рекомендуется прекращать терапию перед операцией. Следует избегать применения высоких доз без предварительного подбора у пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска при некардиологических операциях (риск брадикардии, гипотензии, инсульта) [1][2].

Тяжёлая почечная недостаточность, метаболический ацидоз, сердечные гликозиды. Следует проявлять осторожность при назначении препарата в данных клинических ситуациях [1][2].

Инфаркт миокарда (в/в форма). Необходимо оценивать параметры гемодинамики после каждого введения дозы 5 мг. При систолическом АД ниже 100 мм рт. ст. — только при соблюдении специальных мер предосторожности. Не следует назначать повторную дозу при ЧСС < 40 уд/мин, PQ > 0,26 сек, АД < 90 мм рт. ст., усилении одышки или появлении холодного пота [1].

Содержание натрия. Раствор для в/в введения содержит 1,96 ммоль (45 мг) натрия на дозу 5 мг — учитывать у пациентов на диете с ограничением натрия [1]. Таблетки содержат менее 1 ммоль (23 мг) натрия, по сути не содержат натрия [2].

Тиреотоксикоз. Применять с осторожностью, так как бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы тиреотоксикоза [2].

Дети

Раствор для в/в введения [1]: безопасность и эффективность метопролола у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Таблетки с пролонгированным высвобождением [2]: противопоказано пациентам в возрасте до 18 лет. Опыт применения метопролола у детей и подростков до 18 лет ограничен.

Пожилой возраст

Нет необходимости корректировать дозы у пациентов пожилого возраста [1][2]. Применять с осторожностью [2].

Нарушение функции почек

Нет необходимости корректировать дозы у пациентов с нарушением функции почек [1][2]. Применять с осторожностью при тяжёлой почечной недостаточности [1][2].

Нарушение функции печени

Учитывая низкую степень связи с белками плазмы крови, коррекция дозы обычно не требуется [1][2]. Однако при нарушении функции печени тяжёлой степени (тяжёлая форма цирроза печени или портокавальный анастомоз) может потребоваться снижение дозы [1][2].

При управлении транспортными средствами, механизмами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, следует учитывать, что при применении метопролола в форме таблеток с пролонгированным высвобождением могут наблюдаться головокружение и усталость [2].

Оценка влияния препарата при внутривенном введении на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не изучалась [1].