Метоклопрамид (Metoclopramide)

Механизм действия

Метоклопрамид является специфическим блокатором дофаминовых (D₂) и серотониновых рецепторов. Механизм действия основан как на центральном, так и на периферическом воздействии. Противорвотное действие связано с блокадой дофаминовых рецепторов головного мозга, что обусловливает повышение порога раздражения рвотного центра.

Фармакодинамические эффекты

Метоклопрамид оказывает противорвотное действие, устраняет тошноту и икоту. Снижает двигательную активность пищевода, повышает тонус нижнего сфинктера пищевода, ускоряет опорожнение желудка, а также ускоряет продвижение пищи по тонкой кишке, не вызывая диарею. Нормализует выделение желчи, уменьшает спазм сфинктера Одди, устраняет дискинезию желчного пузыря. Стимулирует секрецию пролактина [1].

Препарат оказывает регулирующее и нормализующее влияние на деятельность желудочно-кишечного тракта [2].

Всасывание

После приёма внутрь быстро всасывается. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 30–120 мин [2]. Для раствора для инъекций данные о всасывании не применимы — форма вводится парентерально.

Распределение

Биодоступность при пероральном приёме составляет 60–80 % [2]. Объём распределения составляет 2,2–3,4 л/кг [1]. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Выделяется с грудным молоком.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени [1, 2].

Выведение

Период полувыведения составляет от 3 до 5 часов; при нарушении функции почек может увеличиваться до 14 часов. Выводится почками в течение первых 24 часов в неизменённом виде и в виде метаболитов (около 80 % принятой дозы) [1, 2].

Все формы выпуска:

• Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты (R11)
• Симптоматическое лечение тошноты и рвоты, в том числе при острой мигрени (R11, G43)
• Профилактика тошноты и рвоты, вызванных лучевой терапией и химиотерапией (R11, Z51.1)

Раствор для в/в и в/м введения [1]

• Усиление перистальтики при проведении рентгеноконтрастных исследований желудочно-кишечного тракта; средство, облегчающее дуоденальное зондирование
• Вторая линия лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей и подростков 1–18 лет (R11)
• Вторая линия профилактики отсроченной тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, у детей и подростков 1–18 лет (R11, Z51.1)

• Желудочно-кишечное кровотечение, механическая кишечная непроходимость или перфорация стенки желудка и кишечника, состояния, при которых стимуляция перистальтики желудочно-кишечного тракта представляет риск.
• Подтверждённая или подозреваемая феохромоцитома в связи с риском развития тяжёлой артериальной гипертензии.
• Поздняя дискинезия, которая развилась после лечения нейролептиками или метоклопрамидом, в анамнезе.
• Эпилепсия (увеличение частоты и тяжести припадков).
• Болезнь Паркинсона.
• Одновременное применение с леводопой и агонистами дофаминовых рецепторов.
• Метгемоглобинемия вследствие приёма метоклопрамида или дефицита НАДН-зависимой цитохром-b5-редуктазы в анамнезе.
• Пролактинома или пролактинзависимая опухоль.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 1 года (раствор для в/в и в/м введения).
• Детский возраст до 15 лет (таблетки).
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (таблетки).

• У пожилых пациентов (риск развития нежелательных реакций, возможно снижение функции почек и печени).
• У пациентов с нарушением сердечной проводимости (включая удлинение интервала QT), нарушением водно-электролитного баланса, брадикардией, у пациентов, принимающих другие препараты, удлиняющие интервал QT, при артериальной гипертензии.
• У пациентов с сопутствующими неврологическими заболеваниями.
• У пациентов, принимающих препараты, воздействующие на центральную нервную систему; при депрессии (в анамнезе) [1].
• При почечной недостаточности средней и тяжёлой степени (КК 15–60 мл/мин).
• При печёночной недостаточности тяжёлой степени.
• При беременности.

Рекомендации по FDA - категория В.

Более 1000 описанных случаев не выявили фетотоксичности и пороков развития. Метоклопрамид возможен в I–II триместрах, если польза для матери превышает риск для плода. В III триместре не применять из-за риска экстрапирамидных симптомов у новорождённого. При назначении необходимо наблюдение за новорождённым.

Лактация

Метоклопрамид выделяется с грудным молоком. Применение не рекомендуется, при необходимости — грудное вскармливание прекращают. Период лактации — противопоказание для обеих форм.

Сведений о влиянии Метоклопрамида на фертильность нет.

Раствор 5 мг/мл (взрослые)

• Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты: 10 мг однократно
• Симптоматическое лечение тошноты/рвоты: 10 мг до 3 р/сут
• Усиление перистальтики (рентгеноскопия, зондирование): 10–20 мг в/в медленно (не менее 3 мин) за 10 мин до исследования
• Макс. суточная доза: 30 мг или 0,5 мг/кг. Минимальный интервал: 6 ч
• Инъекции — кратковременно, затем переход на пероральную/ректальную форму

Дети и подростки 1–18 лет (вторая линия)

• Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты, химиотерапия: 0,1–0,15 мг/кг в/в медленно до 3 р/сут, макс. 0,5 мг/кг
• Дозирование по массе (до 3 р/сут):
  • 10–14 кг → 1 мг
  • 15–19 кг → 2 мг
  • 20–29 кг → 2,5 мг
  • 30–60 кг → 5 мг
  • 60 кг (15–18 лет) → 10 мг
• Рентгеноскопия/зондирование: 0,1 мг/кг (1–15 лет); 10–20 мг (>15 лет) в/в медленно за 10 мин
• Макс. длительность:

Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты — 48 ч,

Химиотерапия — 5 дней. Интервал 6 ч

• До 1 года: противопоказан

Таблетки 10 мг (взрослые и подростки ≥15 лет)

• ≥15 лет и >60 кг: 10 мг до 3 р/сут, макс. 30 мг/сут, макс. или 0,5 мг/кг/сут 5 дней
• ≥15 лет и <60 кг: 5 мг 1–3 р/сут, макс. 0,5 мг/кг/сут
• Детям до 15 лет: не назначать

Особые группы (обе формы)

• Пожилые: возможно снижение дозы
• Почечная недостаточность (КК 15–60 мл/мин): доза 50 %
• Почечная недостаточность (КК <15 мл/мин): доза 25 %
• Тяжёлая печёночная недостаточность: доза 50 %
• В/в введение: медленно (не менее 3 мин)

*Эндокринные нарушения во время продолжительного лечения связаны с гиперпролактинемией (аменорея, галакторея, гинекомастия). Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Симптомы: экстрапирамидные нарушения, сонливость, снижение уровня сознания, спутанность сознания, галлюцинации, раздражительность, головокружение, брадикардия, изменения артериального давления, остановка сердца и дыхания, боль в животе [1, 2].

Лечение: в случае развития экстрапирамидных симптомов, вызванных передозировкой или по другой причине, лечение носит исключительно симптоматический характер (бензодиазепины у детей и/или антихолинергические противопаркинсонические препараты у взрослых). Требуется симптоматическое лечение и постоянный контроль сердечной и дыхательной функций в зависимости от клинического состояния пациента. Специфического антидота не существует [1, 2].

Леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов

Взаимный антагонизм: метоклопрамид блокирует дофаминовые рецепторы, что нейтрализует терапевтический эффект леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов. Одновременное применение прямо противопоказано в обеих инструкциях.

Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

М-холиноблокаторы и производные морфина

М-холиноблокаторы и производные морфина обладают взаимным антагонизмом с метоклопрамидом в отношении влияния на перистальтику желудочно-кишечного тракта: снижается или полностью нейтрализуется прокинетический эффект метоклопрамида.

Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении; оценивать клиническую эффективность прокинетического воздействия.

Препараты, угнетающие ЦНС (транквилизаторы, блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов, антидепрессанты с седативным эффектом, барбитураты, клонидин)

Препараты, угнетающие ЦНС, могут усиливать седативный эффект метоклопрамида. Суммация угнетающего воздействия на ЦНС увеличивает риск сонливости и нарушений координации, что особенно значимо при управлении транспортными средствами.

Рекомендация: соблюдать осторожность; информировать пациента о потенцировании седации; при необходимости — снизить дозу одного из препаратов.

Нейролептики

Метоклопрамид усиливает действие нейролептиков в отношении экстрапирамидных симптомов. При применении метоклопрамида одновременно с нейролептиками, а также при монотерапии, отмечался нейролептический злокачественный синдром.

Рекомендация: соблюдать осторожность; при признаках нейролептического злокачественного синдрома — незамедлительно прекратить лечение.

Тетрабеназин

При сопутствующем применении внутрь метоклопрамида и тетрабеназина существует вероятность возникновения дефицита дофамина, что может сопровождаться повышением жёсткости мышц или их спазмом, трудностями в речи и при глотании, беспокойством, тремором, непроизвольными движениями мышц, в том числе мышц лица.

Рекомендация: соблюдать осторожность.

Серотонинергические препараты — СИОЗС (флуоксетин, пароксетин и др.)

Применение метоклопрамида с серотонинергическими препаратами, например с СИОЗС, повышает риск развития серотонинового синдрома (серотониновая интоксикация). Помимо этого, флуоксетин и пароксетин являются мощными ингибиторами CYP2D6: экспозиция метоклопрамида увеличивается при их одновременном применении, хотя клиническая значимость такого взаимодействия не установлена.

Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении; контролировать состояние пациента на предмет нежелательных реакций метоклопрамида и признаков серотонинового синдрома

Дигоксин

Метоклопрамид снижает биодоступность дигоксина.

Рекомендация: следует контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови.

Циклоспорин

Метоклопрамид повышает биодоступность циклоспорина (Cmax на 46 % и экспозицию на 22 %). Клинические последствия такого взаимодействия не установлены.

Рекомендация: необходимо тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Атовахон

При сопутствующем применении метоклопрамида с атовахоном значительно снижается концентрация атовахона в плазме крови (около 50 %).

Рекомендация: сопутствующее применение метоклопрамида с атовахоном не рекомендуется.

Бромокриптин

При сопутствующем применении метоклопрамида с бромокриптином повышается концентрация бромокриптина в плазме крови.

Рекомендация: соблюдать осторожность; контролировать концентрацию.

Тетрациклин

Метоклопрамид усиливает всасывание тетрациклина из тонкого кишечника [1].

Рекомендация: учитывать при сопутствующем применении.

Мексилетин и литий

Метоклопрамид усиливает всасывание мексилетина и лития. Рекомендация: соблюдать осторожность; контролировать концентрацию лития в крови.

Циметидин

Метоклопрамид уменьшает всасывание циметидина.

Рекомендация: учитывать возможное снижение эффективности циметидина.

Длительность: не более 3 месяцев (риск поздней дискинезии). Инъекции — коротко, с переходом на пероральные формы.

Экстрапирамидные нарушения: возможны у детей, молодых пациентов, при высоких дозах (обычно в начале лечения). При появлении симптомов — немедленная отмена. Реакции обратимы, может потребоваться симптоматическая терапия (бензодиазепины у детей, антихолинергические средства у взрослых).

Поздняя дискинезия: риск при длительном лечении, особенно у пожилых, потенциально необратима. При появлении признаков — отмена.

Нейролептический злокачественный синдром: возможен при комбинации с нейролептиками или при монотерапии. При симптомах — немедленная отмена и соответствующая терапия.

Симптомы болезни Паркинсона: могут отмечаться при приёме.

Метгемоглобинемия: возможна при дефиците НАДН-зависимой цитохром-b5-редуктазы. При возникновении — немедленная отмена и меры.

Сердечно-сосудистые реакции: возможны тяжёлые (сосудистая недостаточность, брадикардия, остановка сердца, удлинение QT). Осторожность у пожилых с сердечными нарушениями, при нарушении электролитного баланса, брадикардии, при приёме других препаратов, удлиняющих QT.

Передозировка: соблюдать интервал между приёмами не менее 6 часов (включая случаи рвоты).

Почечная/печёночная недостаточность: при почечной недостаточности средней/тяжёлой степени и тяжёлой печёночной — снижение дозы.

Вспомогательные вещества (раствор): содержит менее 1 ммоль натрия на дозу (практически «не содержит натрия»).

Вспомогательные вещества (таблетки): пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией — противопоказаны (содержат лактозы моногидрат 76,65 мг).

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами во время приёма Метоклопрамида, так как приём препарата может вызывать сонливость и дискинезию [1, 2].