Метилналтрексона бромид (Methylnaltrexone)

Метилналтрексона бромид является селективным антагонистом опиоидных µ-рецепторов (константа ингибирования Ki = 28 нМ). Активность метилналтрексона в 8 раз ниже по отношению к каппа-опиоидному рецептору (Ki = 230 нМ), а по отношению к дельта-опиоидным рецепторам аффинность метилналтрексона значительно ниже. Метилналтрексон обладает ограниченной способностью к проникновению через гематоэнцефалический барьер, поскольку является четвертичным аммониевым соединением. В связи с этим метилналтрексон функционирует в качестве µ-опиоидного антагониста периферического действия (например, в тканях желудочно-кишечного тракта), не влияя на анальгетические эффекты, опосредованные опиоидами в центральной нервной системе. Метилналтрексон сохраняет эффективность в период до 4-х месяцев приёма. Лечение метилналтрексоном может привести к быстрой стимуляции дефекации (в среднем, в течение 30–60 минут). Влияние на сердечную реполяризацию. При применении однократной дозы метилналтрексона (0,15, 0,30 и 0,50 мг/кг) не отмечается удлинения интервалов QT/QTc или признаков влияния на вторичные параметры ЭКГ или морфологию волн ЭКГ.

Всасывание. Метилналтрексон быстро всасывается; максимальная концентрация (Cmax) достигается приблизительно через 30 минут после подкожной инъекции. При увеличении дозы от 0,15 мг/кг до 0,5 мг/кг отмечается пропорциональное увеличение Cmax и площади под кривой «концентрация-время» (AUC):

Абсолютная биодоступность дозы 0,30 мг/кг при подкожном введении составляет 82 % по сравнению с внутривенным введением той же дозы.

Распределение. Метилналтрексон подвергается умеренному распределению в тканях. Равновесный объем распределения (Vss) составляет приблизительно 1,1 л/кг. Согласно данным равновесного диализа, метилналтрексон в минимальных количествах связывается с белками человеческой плазмы (от 11,0 % до 15,3 %).

Биотрансформация. В организме человека метилналтрексон в незначительной степени подвергается метаболизму, о чём свидетельствует количество метаболитов, обнаруженных в экскретах. Основные пути метаболизма представляют собой превращение в изомеры метил-6-налтрексола и метилналтрексона сульфат. Изомеры метил-6-налтрексола обладают несколько меньшей антагонистической активностью по сравнению с исходным веществом и составляют приблизительно 8 % от содержащегося в плазме материала, родственного лекарственному веществу. Метилналтрексона сульфат является неактивным метаболитом, его содержание в плазме составляет приблизительно 25 % от содержащегося в плазме материала, родственного лекарственному веществу. N-деметилирование метилналтрексона с образованием налтрексона происходит в незначимых количествах; образующийся налтрексон составляет 0,06 % от введённой дозы.

Изоферменты CYP лишь в минимальной степени участвуют в метаболизме метилналтрексона. Метилналтрексон in vitro не ингибирует активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, но является слабым ингибитором метаболизма в модели субстрата для изофермента CYP2D6.

Элиминация. Метилналтрексон выводится главным образом в неизменённом виде. Приблизительно половина дозы выводится почками и несколько меньшая часть — через кишечник. Период полувыведения (T½) составляет приблизительно 8 часов.

Особые группы пациентов. Печёночная недостаточность. При применении метилналтрексона у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и среднетяжёлой степени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) не отмечается значимого изменения AUC и Cmax. Изменение фармакокинетики метилналтрексона при тяжёлой печёночной недостаточности не изучено.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность заметно влияет на почечную экскрецию метилналтрексона. По мере снижения почечной функции почечный клиренс метилналтрексона уменьшается. При тяжёлой почечной недостаточности наблюдается 8–9-кратное снижение клиренса метилналтрексона, что приводит лишь к 2-кратному повышению AUC. Cmax значимо не изменяется. Исследования с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе, не проводились.

Пожилые пациенты. Отмечается минимальное влияние возраста на фармакокинетику. Средние равновесные значения Cmax и AUC у пожилых пациентов составляют соответственно 545 нг/мл и 412 нг·ч/мл, что приблизительно на 8,1 % и 20 % выше соответствующих значений для молодых пациентов.

Зависимость от пола. Заметных различий в фармакокинетике у пациентов разного пола не наблюдалось.

Зависимость от массы тела. Показано, что эффективность метилналтрексона, рассчитанная на единицу дозы (мг/кг), повышается с увеличением массы тела пациента.

• Лечение вызванных опиоидами запоров на поздних стадиях заболеваний у пациентов, получающих паллиативную помощь, при недостаточной эффективности обычных слабительных средств (Раствор для подкожного введения [1])

• Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам препарата.
• Известная или предполагаемая механическая непроходимость ЖКТ или симптомы острого живота.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Терминальная стадия почечной недостаточности, требующая гемодиализа.
• Беременность.
• Детский возраст (до 18 лет).

• Пациенты с колостомой, внутрибрюшинным катетером, активным дивертикулёзом или фекаломой (применение не изучено).
• Пациенты с состояниями, связанными с местным или распространённым нарушением структурной целостности стенки ЖКТ (например, рак, пептическая язва, псевдообструкция) — риск перфорации ЖКТ.
• Запоры, не связанные с применением опиоидов (не следует применять).

Беременность. Опыт применения метилналтрексона бромида у беременных женщин недостаточен. Применение при беременности противопоказано.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли метилналтрексона бромид с женским молоком. Решение об отмене грудного вскармливания или об отмене лечения следует принимать с учётом соотношения пользы и риска для матери и ребёнка.

Данные о влиянии метилналтрексона бромида на фертильность у человека в источниках не представлены.

Только для лечения взрослых.

Раствор для подкожного введения (взрослые): Метилналтрексона бромид применяют не чаще одного раза в сутки в виде подкожной инъекции. Интервал между дозами может быть увеличен в зависимости от клинической эффективности. Применение двух последовательных доз с 24-часовым интервалом допускается только в случае отсутствия реакции (дефекации) на первую дозу.

Рекомендуемая доза:

• пациентам с массой тела 38–62 кг: 8 мг (0,4 мл);
• пациентам с массой тела 62–114 кг: 12 мг (0,6 мл);
• пациентам с массой тела вне указанных интервалов: 0,15 мг/кг; объём инъекции рассчитывается по формуле: доза (мл) = масса тела (кг) × 0,0075 (с округлением до десятых долей миллилитра).

Рекомендуемые места введения: подкожная клетчатка бедра, живота или плеча (при выполнении инъекции другим лицом). Место введения следует менять при каждой инъекции. Не рекомендуется выполнять инъекции на участках болезненной, покрасневшей, уплотнённой кожи, в местах ушибов, рубцов или растяжек.

Препарат применяют независимо от приёма пищи.

Раствор для подкожного введения (пациенты с почечной недостаточностью): У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) требуется снижение дозы:

• пациентам с массой тела от 62 до 114 кг: с 12 мг до 8 мг (0,4 мл);
• пациентам с массой тела вне интервала 62–114 кг: с 0,15 мг/кг до 0,075 мг/кг.

Применение у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не рекомендуется.

Раствор для подкожного введения (пациенты с печёночной недостаточностью): У пациентов с лёгкой или среднетяжёлой печёночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Раствор для подкожного введения (пожилые пациенты): Коррекция дозы не требуется.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте инъекции (покалывание, жжение, боль, покраснение, отёк) — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Метеоризм — Очень часто

Диарея — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (>1/100, но <1/10); нечасто (>1/1 000, но <1/100); редко (>1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Случаи передозировки препаратом не описаны. После применения дозы 0,64 мг/кг в форме внутривенной болюсной инъекции отмечается ортостатическая гипотензия.

Лечение. При передозировке необходимо контролировать артериальное давление и в случае развития ортостатической гипотензии сообщить об этом врачу. При необходимости назначают соответствующее лечение.

Ингибиторы почечных транспортёров (циметидин)

При многократном применении циметидина в дозе 400 мг после однократного приёма метилналтрексона наблюдается снижение почечного клиренса метилналтрексона (с 31 л/ч до 18 л/ч). Однако это приводит лишь к небольшому снижению системного клиренса (с 107 л/ч до 95 л/ч). Заметного изменения AUC метилналтрексона, в дополнение к Cmax, до и после назначения многократных доз циметидина не наблюдается.

Ненаркотические анальгетики

Не отмечается значимой взаимосвязи между дозой ненаркотического анальгетика на момент начала лечения и реакцией на лечение метилналтрексоном. Кроме того, не отмечалось существенных изменений медианы суточной дозы ненаркотического анальгетика у пациентов, получавших метилналтрексон.

Метилналтрексон не оказывает влияния на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизируемых при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Подкожная доза метилналтрексона 0,3 мг/кг не оказывает значимого влияния на метаболизм декстрометорфана, являющегося субстратом для изофермента CYP2D6. Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Применение по показаниям. Релистор следует применять только у пациентов, получающих паллиативное лечение. Не следует применять для лечения пациентов с запорами, не связанными с применением опиоидов.

Диарея. В случае возникновения тяжёлой или стойкой диареи в период лечения пациентам следует рекомендовать отменить лечение и проконсультироваться с врачом.

Быстрое действие. Лечение метилналтрексоном может привести к быстрой стимуляции дефекации (в среднем, в течение 30–60 минут). Необходимо рекомендовать пациентам сообщать врачу о любых случаях появления или ухудшения нарушения функции ЖКТ.

Ограниченный срок применения. Метилналтрексон изучен в исследованиях продолжительностью не более 4 месяцев; в связи с этим препарат следует применять только в течение ограниченного времени.

Перфорация ЖКТ. В период постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях перфорации ЖКТ у пациентов с состояниями, связанными с местным или распространённым нарушением структурной целостности стенки ЖКТ (например, рак, пептическая язва, псевдообструкция). В таких случаях нельзя исключить связь с действием метилналтрексона.

Отсутствие зависимости. Так как метилналтрексон является периферическим антагонистом опиоидных µ-рецепторов, он не вызывает зависимости или привыкания.

Применение в особых группах пациентов. Применение метилналтрексона бромида у пациентов с колостомой, внутрибрюшинным катетером, активным дивертикулёзом или фекаломой не изучено; при применении у таких пациентов необходима особая осторожность.

Утилизация. Неиспользованный и оставшийся продукт следует уничтожить. Флакон с разведённым препаратом не использовать повторно, даже если в нём остался препарат. Набранный в шприц раствор следует использовать в течение 24 часов (хранение при комнатной температуре).

Исследования влияния препарата на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводились. Поскольку метилналтрексон является антагонистом опиоидов с исключительно периферическим действием, влияние на способность к подобного рода деятельности маловероятно. Однако в период лечения возможно головокружение, которое может влиять на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.