Метилналтрексона бромид (Methylnaltrexone)

Механизм действия. Метилналтрексона бромид является селективным антагонистом опиоидных µ-рецепторов (константа ингибирования Ki = 28 нМ). Активность метилналтрексона в 8 раз ниже по отношению к каппа-опиоидному рецептору (Ki = 230 нМ), а по отношению к дельта-опиоидным рецепторам аффинность метилналтрексона значительно ниже. Метилналтрексон обладает ограниченной способностью к проникновению через гематоэнцефалический барьер, поскольку является четвертичным аммониевым соединением. В связи с этим метилналтрексон функционирует в качестве µ-опиоидного антагониста периферического действия (например, в тканях желудочно-кишечного тракта), не влияя на анальгетические эффекты, опосредованные опиоидами в центральной нервной системе.

Метилналтрексон сохраняет эффективность в период до 4-х месяцев приёма. Лечение метилналтрексоном может привести к быстрой стимуляции дефекации (в среднем, в течение 30–60 минут).

Влияние на сердечную реполяризацию. При применении однократной дозы метилналтрексона (0,15, 0,30 и 0,50 мг/кг) не отмечается удлинения интервалов QT/QTc или признаков влияния на вторичные параметры ЭКГ или морфологию волн ЭКГ.

Всасывание. Метилналтрексон быстро всасывается; максимальная концентрация (Cmax) достигается приблизительно через 30 минут после подкожной инъекции. При увеличении дозы от 0,15 мг/кг до 0,5 мг/кг отмечается пропорциональное увеличение Cmax и площади под кривой «концентрация-время» (AUC):

Абсолютная биодоступность дозы 0,30 мг/кг при подкожном введении составляет 82 % по сравнению с внутривенным введением той же дозы.

Распределение. Метилналтрексон подвергается умеренному распределению в тканях. Равновесный объем распределения (Vss) составляет приблизительно 1,1 л/кг. Согласно данным равновесного диализа, метилналтрексон в минимальных количествах связывается с белками человеческой плазмы (от 11,0 % до 15,3 %).

Биотрансформация. В организме человека метилналтрексон в незначительной степени подвергается метаболизму, о чём свидетельствует количество метаболитов, обнаруженных в экскретах. Основные пути метаболизма представляют собой превращение в изомеры метил-6-налтрексола и метилналтрексона сульфат. Изомеры метил-6-налтрексола обладают несколько меньшей антагонистической активностью по сравнению с исходным веществом и составляют приблизительно 8 % от содержащегося в плазме материала, родственного лекарственному веществу. Метилналтрексона сульфат является неактивным метаболитом, его содержание в плазме составляет приблизительно 25 % от содержащегося в плазме материала, родственного лекарственному веществу. N-деметилирование метилналтрексона с образованием налтрексона происходит в незначимых количествах; образующийся налтрексон составляет 0,06 % от введённой дозы.

Изоферменты CYP лишь в минимальной степени участвуют в метаболизме метилналтрексона. Метилналтрексон in vitro не ингибирует активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, но является слабым ингибитором метаболизма в модели субстрата для изофермента CYP2D6.

Элиминация. Метилналтрексон выводится главным образом в неизменённом виде. Приблизительно половина дозы выводится почками и несколько меньшая часть — через кишечник. Период полувыведения (T½) составляет приблизительно 8 часов.

Особые группы пациентов.

• Печёночная недостаточность. При применении метилналтрексона у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и среднетяжёлой степени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) не отмечается значимого изменения AUC и Cmax. Изменение фармакокинетики метилналтрексона при тяжёлой печёночной недостаточности не изучено.
• Почечная недостаточность. Почечная недостаточность заметно влияет на почечную экскрецию метилналтрексона. По мере снижения почечной функции почечный клиренс метилналтрексона уменьшается. При тяжёлой почечной недостаточности наблюдается 8–9-кратное снижение клиренса метилналтрексона, что приводит лишь к 2-кратному повышению AUC. Cmax значимо не изменяется. Исследования с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе, не проводились.
• Пожилые пациенты. Отмечается минимальное влияние возраста на фармакокинетику. Средние равновесные значения Cmax и AUC у пожилых пациентов составляют соответственно 545 нг/мл и 412 нг·ч/мл, что приблизительно на 8,1 % и 20 % выше соответствующих значений для молодых пациентов.
• Зависимость от пола. Заметных различий в фармакокинетике у пациентов разного пола не наблюдалось.
• Зависимость от массы тела. Показано, что эффективность метилналтрексона, рассчитанная на единицу дозы (мг/кг), повышается с увеличением массы тела пациента.

• Повышенная чувствительность к активному веществу препарата.
• Известная или предполагаемая механическая непроходимость ЖКТ или симптомы острого живота.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Терминальная стадия почечной недостаточности, требующая гемодиализа.
• Беременность.
• Детский возраст (до 18 лет).

• Пациенты с колостомой, внутрибрюшинным катетером, активным дивертикулёзом или фекаломой (применение не изучено).
• Пациенты с состояниями, связанными с местным или распространённым нарушением структурной целостности стенки ЖКТ (например, рак, пептическая язва, псевдообструкция) — риск перфорации ЖКТ.
• Запоры, не связанные с применением опиоидов (не следует применять).

Беременность. Опыт применения метилналтрексона бромида у беременных женщин недостаточен. Применение при беременности противопоказано.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли метилналтрексона бромид с женским молоком. Решение об отмене грудного вскармливания или об отмене лечения следует принимать с учётом соотношения пользы и риска для матери и ребёнка.

Данные о влиянии метилналтрексона бромида на фертильность у человека в источниках не представлены.

Только для лечения взрослых.

Раствор для подкожного введения (взрослые): Метилналтрексона бромид применяют не чаще одного раза в сутки в виде подкожной инъекции. Интервал между дозами может быть увеличен в зависимости от клинической эффективности. Применение двух последовательных доз с 24-часовым интервалом допускается только в случае отсутствия реакции (дефекации) на первую дозу.

Рекомендуемая доза:

• пациентам с массой тела 38–62 кг: 8 мг (0,4 мл);
• пациентам с массой тела 62–114 кг: 12 мг (0,6 мл);
• пациентам с массой тела вне указанных интервалов: 0,15 мг/кг; объём инъекции рассчитывается по формуле: доза (мл) = масса тела (кг) × 0,0075 (с округлением до десятых долей миллилитра).

Рекомендуемые места введения:

• Подкожная клетчатка бедра, живота или плеча (при выполнении инъекции другим лицом).
• Место введения следует менять при каждой инъекции.
• Не рекомендуется выполнять инъекции на участках болезненной, покрасневшей, уплотнённой кожи, в местах ушибов, рубцов или растяжек.

Препарат применяют независимо от приёма пищи.

Раствор для подкожного введения (пациенты с почечной недостаточностью): У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) требуется снижение дозы:

• пациентам с массой тела от 62 до 114 кг: с 12 мг до 8 мг (0,4 мл);
• пациентам с массой тела вне интервала 62–114 кг: с 0,15 мг/кг до 0,075 мг/кг.

Применение у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не рекомендуется.

Раствор для подкожного введения (пациенты с печёночной недостаточностью): У пациентов с лёгкой или среднетяжёлой печёночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Раствор для подкожного введения (пожилые пациенты): Коррекция дозы не требуется.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (>1/100, но <1/10); нечасто (>1/1 000, но <1/100); редко (>1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Случаи передозировки препаратом не описаны. После применения дозы 0,64 мг/кг в форме внутривенной болюсной инъекции отмечается ортостатическая гипотензия.

Лечение. При передозировке необходимо контролировать артериальное давление и в случае развития ортостатической гипотензии сообщить об этом врачу. При необходимости назначают соответствующее лечение.

Ингибиторы почечных транспортёров (циметидин). При многократном применении циметидина в дозе 400 мг после однократного приёма метилналтрексона наблюдается снижение почечного клиренса метилналтрексона (с 31 л/ч до 18 л/ч). Однако это приводит лишь к небольшому снижению системного клиренса (с 107 л/ч до 95 л/ч). Заметного изменения AUC метилналтрексона, в дополнение к Cmax, до и после назначения многократных доз циметидина не наблюдается. Рекомендация: Сочетание допустимо. Мониторинг клинических признаков избыточного действия метилналтрексона не требуется при применении в стандартных дозах.

Ненаркотические анальгетики. Не отмечается значимой взаимосвязи между дозой ненаркотического анальгетика на момент начала лечения и реакцией на лечение метилналтрексоном. Кроме того, не отмечалось существенных изменений медианы суточной дозы ненаркотического анальгетика у пациентов, получавших метилналтрексон. Рекомендация: Сочетание рационально. Коррекция доз не требуется.

Метилналтрексон не оказывает влияния на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизируемых при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Подкожная доза метилналтрексона 0,3 мг/кг не оказывает значимого влияния на метаболизм декстрометорфана, являющегося субстратом для изофермента CYP2D6. Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Применение по показаниям. Релистор следует применять только у пациентов, получающих паллиативное лечение. Не следует применять для лечения пациентов с запорами, не связанными с применением опиоидов.

Диарея. В случае возникновения тяжёлой или стойкой диареи в период лечения пациентам следует рекомендовать отменить лечение и проконсультироваться с врачом.

Быстрое действие. Лечение метилналтрексоном может привести к быстрой стимуляции дефекации (в среднем, в течение 30–60 минут). Необходимо рекомендовать пациентам сообщать врачу о любых случаях появления или ухудшения нарушения функции ЖКТ.

Ограниченный срок применения. Метилналтрексон изучен в исследованиях продолжительностью не более 4 месяцев; в связи с этим препарат следует применять только в течение ограниченного времени.

Перфорация ЖКТ. В период постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях перфорации ЖКТ у пациентов с состояниями, связанными с местным или распространённым нарушением структурной целостности стенки ЖКТ (например, рак, пептическая язва, псевдообструкция). В таких случаях нельзя исключить связь с действием метилналтрексона.

Отсутствие зависимости. Так как метилналтрексон является периферическим антагонистом опиоидных µ-рецепторов, он не вызывает зависимости или привыкания.

Применение в особых группах пациентов. Применение метилналтрексона бромида у пациентов с колостомой, внутрибрюшинным катетером, активным дивертикулёзом или фекаломой не изучено; при применении у таких пациентов необходима особая осторожность.

Утилизация. Неиспользованный и оставшийся продукт следует уничтожить. Флакон с разведённым препаратом не использовать повторно, даже если в нём остался препарат. Набранный в шприц раствор следует использовать в течение 24 часов (хранение при комнатной температуре).

Исследования влияния препарата на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводились. Поскольку метилналтрексон является антагонистом опиоидов с исключительно периферическим действием, влияние на способность к подобного рода деятельности маловероятно. Однако в период лечения возможно головокружение, которое может влиять на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.