Метилдопа (Methyldopa)

## Механизм действия Метилдопа является гипотензивным средством центрального действия. Механизм гипотензивного действия реализуется преимущественно через активный метаболит — альфа-метилнорадреналин, — который образуется в центральных адренергических нейронах. Предполагаемые механизмы гипотензивного эффекта: 1. Стимуляция центральных α₂-адрено­рецепторов — снижение симпатического тонуса путём активации тормозных пресинаптических альфа-2-рецепторов в стволе головного мозга (ядра солитарного тракта), что приводит к снижению центрального симпатического выхода. 2. Ложный нейромедиатор — замещение эндогенного дофамина в дофаминергических нервных окончаниях, что снижает выброс норадреналина в синаптическую щель. 3. Снижение активности ренина плазмы и уменьшение сопротивления периферических сосудов. 4. Ингибирование ДОФА-декарбоксилазы — угнетение фермента, что приводит к снижению синтеза норадреналина и уменьшению концентрации дофамина, серотонина, норадреналина и адреналина в тканях. ## Гемодинамические эффекты Метилдопа снижает артериальное давление как в положении лёжа, так и стоя; в редких случаях вызывает ортостатическую гипотензию. Препарат не оказывает непосредственного влияния на работу сердца, не снижает минутный объём крови, не вызывает рефлекторную тахикардию, не снижает скорость клубочковой фильтрации, почечный кровоток и фильтрационную фракцию. В некоторых случаях возможно небольшое снижение ЧСС. Адренергические рецепторы сохраняют чувствительность во время терапии метилдопой. После отмены препарата АД возвращается к исходному уровню в течение 48 часов без явлений «рикошета».

## Абсорбция

Всасывание метилдопы из желудочно-кишечного тракта является непостоянным и неполным. После приёма внутрь биодоступность составляет приблизительно 25 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–3 часа.

## Распределение

Метилдопа незначительно (менее 20 %) связывается с белками плазмы крови.

Препарат проникает через плацентарный барьер и определяется в крови пупочного канатика. Метилдопа выделяется в грудное молоко.

## Биотрансформация

Основное место метаболизма — печень. Активный метаболит — альфа-метилнорадреналин — образуется в центральных адренергических нейронах. Помимо этого, известны другие метаболиты (в том числе сульфатный конъюгат), которые выводятся почками.

## Элиминация

Примерно 2/3 метилдопы выводится почками в виде метилдопы или сульфатного конъюгата; остальная часть выводится через кишечник в неизменном виде.

Выведение носит двухфазный характер. При нормальной функции почек период полувыведения составляет 1,8 ± 0,2 часа. Активный компонент полностью выводится из организма в течение 36 часов.

## Гемодиализ

Метилдопа выводится при гемодиализе. Шестичасовой гемодиализ может вывести из циркулирующей крови около 60 % всосавшейся дозы; при перитонеальном диализе в течение 20–30 часов выводится приблизительно 22–39 %.

## Начало и продолжительность действия

Максимальное снижение АД происходит через 4–6 часов после однократного приёма. Эффект сохраняется 12–24 часа. После повторных приёмов максимальный гипотензивный эффект развивается в течение 2–3 дней. После отмены АД возвращается к исходному уровню в течение 1–2 дней.

## Нарушение функции почек

При нарушении функции почек выведение метилдопы замедляется пропорционально степени снижения функции. При тяжёлом нарушении (без гемодиализа) период полувыведения увеличивается в 10 раз.

• Артериальная гипертензия _(I10)_ (Таблетки 250 мг)
• Артериальная гипертензия у беременных _(O10, O11, O13, O16)_ (Таблетки 250 мг)

• Гиперчувствительность к действующему веществу (метилдопе), в том числе изменения в печени, связанные с предыдущим применением метилдопы, или к любому из вспомогательных веществ.
• Активная стадия заболевания печени (например, активный гепатит или активный цирроз).
• Сопутствующая терапия ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).
• Депрессия.
• Феохромоцитома.

• Заболевание или нарушение функции печени в анамнезе (назначать с крайней осторожностью).
• Нарушение функции почек (требуется коррекция режима дозирования и интервалов между приёмами).
• Пациенты пожилого возраста (риск синкопе; начинать с минимально возможной дозы; суточная доза не должна превышать 2 г).
• Двустороннее поражение мозговых сосудов (риск непроизвольных хореоатетозных движений).
• Печёночная порфирия и её наличие у близких родственников (требуется чрезвычайная осторожность).
• Отёки и нарастание массы тела во время терапии (при прогрессировании — показаны диуретики или отмена).
• Необходимость анестезии (возможно потребуется снижение дозы анестетика).
• Гемодиализ (после процедуры необходима дополнительная доза 250 мг).
• Необходимость переливания крови (наличие положительного теста Кумбса может затруднить перекрёстную пробу).

Рекомендации FDA категории В. Применение при беременности возможно (по строгим показаниям). С осторожностью применять в период кормления грудью (метилдопа проникает в грудное молоко).

## Взрослые

• Начальная доза — 250 мг 2–3 раза в сутки в течение первых двух дней.
• Дальнейшую дозу корректируют (повышают или снижают) с двухдневными интервалами в зависимости от степени снижения АД.
• Для минимизации начального седативного эффекта рекомендуется сначала повышать вечернюю дозу.
• Обычная поддерживающая доза: 500–2000 мг/сут в 2–4 приёма.
• Максимальная суточная доза: 3 г.
• Если при дозе 2 г/сут не достигается эффективный контроль АД — рекомендуется добавление диуретика или переход к комбинированной терапии.
• При развитии толерантности (через 2–3 месяца) — добавить диуретик или повысить дозу метилдопы.
• При переходе с другого гипотензивного препарата начальная доза не должна превышать 500 мг/сут; повышение — с интервалами не менее двух дней.

## Дети и подростки (до 18 лет)

• Начальная доза: 10 мг/кг/сут в 2–4 приёма.
• При необходимости суточную дозу постепенно повышают (до 65 мг/кг/сут) с интервалами не менее двух дней.
• Максимальная суточная доза: 3 г.

## Пациенты пожилого возраста

• Начинать с минимально возможной дозы.
• Суточная доза не должна превышать 250 мг при инициации; при необходимости повышать каждые 2 дня.
• Максимальная суточная доза: 2 г (не превышать).

## Пациенты с почечной недостаточностью

• СКФ > 60–89 мл/мин/1,73 м²: интервал между приёмами — 8 часов.
• СКФ = 30–59 мл/мин/1,73 м²: интервал между приёмами — 8–12 часов.
• СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²: интервал между приёмами — 12–24 часа.
• После гемодиализа: дополнительная доза 250 мг во избежание повышения АД.

## Способ приёма

Таблетки для приёма внутрь; можно принимать до или после еды.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Положительный тест Кумбса — Очень часто (Таблетки 250 мг)

Гемолитическая анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения — Редко (Таблетки 250 мг)

Угнетение костного мозга, положительный тест на антиядерные антитела, клетки красной волчанки (LE), положительная реакция на ревматоидный фактор — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг)

Нарушения со стороны иммунной системы

Васкулит, симптомы, характерные для системной красной волчанки, лихорадка, обусловленная приёмом лекарственного средства, эозинофилия — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг)

Эндокринные нарушения

Гиперпролактинемия, гинекомастия, галакторея, аменорея — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг)

Психические нарушения

Ночные кошмары, обычно невыраженный преходящий психоз или депрессия, понижение либидо — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг)

Нарушения со стороны нервной системы

Паркинсонизм — Очень редко (Таблетки 250 мг)

Периферический парез лицевого нерва, вялость, непроизвольные хореоатетозные движения, симптомы недостаточности мозгового кровообращения (возможно связанные с гипотензией), головная боль, седация (обычно преходящая), апатия, слабость, головокружение, парестезия — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг)

Нарушения со стороны сердца

Усиление стенокардии, миокардит, перикардит — Очень редко (Таблетки 250 мг)

Застойная сердечная недостаточность, отёки, увеличение массы тела, синусовая брадикардия — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг)

Нарушения со стороны сосудов

Длительное повышение чувствительности каротидного синуса, ортостатическая гипотензия (рекомендуется снижение дозы), отёки, увеличение массы тела — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг)

Желудочно-кишечные нарушения

Панкреатит — Очень редко (Таблетки 250 мг)

Колит, рвота, диарея, воспаление слюнных желёз, болезненность или почернение языка, тошнота, запор, вздутие живота, метеоризм, сухость во рту — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит, некроз печени — Очень редко (Таблетки 250 мг)

Холестаз, желтуха, нарушения функциональных проб печени — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Токсический эпидермальный некролиз, экзема, лихеноидные высыпания — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Незначительная артралгия с отёками суставов или без, мышечная боль — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг)

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Импотенция, нарушения эякуляции — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг)

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение остаточного азота крови — Частота неизвестна (Таблетки 250 мг)

Симптомы острой передозировки: Выраженное резкое снижение артериального давления, выраженная сонливость, слабость, брадикардия, головокружение, запор, вздутие живота, метеоризм, диарея, тошнота, рвота.

Лечение:

• При недавнем приёме: промывание желудка, стимуляция рвоты (для уменьшения абсорбции).
• Специфический антидот отсутствует.
• После всасывания препарата можно стимулировать выведение почками инфузионным введением жидкостей.
• Метилдопа выводится при гемодиализе.
• Симптоматическое лечение: тщательный контроль ЧСС, минутного и общего объёма крови, электролитного баланса, функции кишечника, почек и головного мозга.
• При необходимости — введение симпатомиметиков (например, адреналина).
• При подозрении на хроническую передозировку — отменить препарат.

В период лечения не рекомендуется употребление алкоголя. Пациентам, принимающим метилдопу, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.