Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета (Methoxipolyethylenglycol-epoetin beta)

Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета — длительно действующий активатор рецепторов эритропоэтина. Стимулирует эритропоэз через взаимодействие с рецепторами на клетках-предшественниках в костном мозге. Отличается более длительной ассоциацией с рецептором, быстрой диссоциацией, сниженной активностью in vitro, но повышенной in vivo и увеличенным периодом полувыведения.

Гемопоэз
Воспроизводит эффект эндогенного эритропоэтина: активирует рецепторы, стимулирует пролиферацию, дифференцировку и выживание эритроидных предшественников, повышая гемоглобин и гематокрит.

Сердечно-сосудистая система
Возможно повышение АД. При целевом гемоглобине >120 г/л повышен риск смерти, серьёзных СС событий (тромбоз, инсульт).

Влияние на рост опухоли
Препарат может взаимодействовать с рецепторами ЭПО на опухолевых клетках, потенциально стимулируя их рост. Эффективность и безопасность у онкопациентов не установлены.

Клиническая эффективность
В исследованиях у пациентов с ХБП, не получавших ранее стимуляторы эритропоэза, ответ гемоглобина был высоким и сопоставим с контролем; медиана времени до ответа — 43 дня. В 4 РКИ у пациентов на диализе при переходе с дарбэпоэтина или эпоэтина уровень гемоглобина сохранялся на исходном уровне.

Общие сведения

Фармакокинетические и фармакологические параметры обеспечивают возможность введения метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета 1 раз в месяц в связи с увеличенным периодом полувыведения.

Абсорбция (п/к введение)

Время достижения максимальной сывороточной концентрации при п/к введении пациентам с ХБП, находящимся на диализе, — 72 часа (медиана); пациентам, не находящимся на диализе, — 95 часов.

Абсолютная биодоступность при п/к введении у пациентов на диализе — 62%, у пациентов не на диализе — 54%.

Распределение

Объём распределения у пациентов с ХБП составляет приблизительно 5 литров (данные по популяции из 400 пациентов). Клиренс и объём распределения не зависят от дозы.

Элиминация

Период полувыведения (T½) при в/в введении пациентам с ХБП — 134 часа (~5,6 сут), при п/к введении — 139 часов у пациентов на диализе и 142 часа у пациентов не на диализе. T½ после в/в введения в 15–20 раз продолжительнее, чем при введении рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

Полный системный клиренс при в/в введении — 0,494 мл/ч/кг.

Кумуляция

При введении 1 раз в 4 недели коэффициент кумуляции составляет 1,03; при введении 1 раз в 2 недели — 1,12. Значимой кумуляции не происходит.

Влияние гемодиализа

Гемодиализ не оказывает влияния на фармакокинетику препарата (данные сравнения сывороточных концентраций до и после гемодиализа у 41 пациента).

Особые группы пациентов

• Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции печени: фармакокинетика у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не отличается от здоровых добровольцев.
• Пол, раса, возраст (>18 лет): коррекция начальной дозы не требуется.
• Нахождение на диализе и вне диализа: различия в фармакокинетике отсутствуют.

Дети

У пациентов детского возраста от 6 до 17 лет клиренс и объём распределения повышаются с увеличением массы тела, а объём распределения — с возрастом. Максимальные и минимальные концентрации препарата у детей сопоставимы с концентрациями у взрослых при обоих способах введения.

Пути введения и фармакокинетика

Фармакокинетика и местная переносимость не зависят от места п/к инъекции (плечо, передняя поверхность бедра, передняя брюшная стенка).

• Симптоматическая анемия при хронической болезни почек у взрослых пациентов (Раствор для в/в и п/к введения 50 мкг/0,3 мл, 75 мкг/0,3 мл, 100 мкг/0,3 мл)
• Симптоматическая анемия при хронической болезни почек у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, переходящих с других стимуляторов эритропоэза после стабилизации гемоглобина (Раствор для в/в и п/к введения 50 мкг/0,3 мл, 75 мкг/0,3 мл, 100 мкг/0,3 мл)

• Гиперчувствительность к метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтину бета или к любому из вспомогательных веществ.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Дополнительные ограничения/особые ситуации (не являются абсолютными противопоказаниями, требуют осторожности):

• Число тромбоцитов >500 × 10⁹/л.
• Гемоглобинопатии.
• Эпилепсия.
• Кровотечения или недавний анамнез кровотечений, потребовавших переливания крови.
• Наличие или подозрение на антитела к эритропоэтину (ПККА) — перевод на метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета не допускается.
• Дети до 3 месяцев жизни — безопасность и эффективность не установлены.
• Пациенты детского возраста с текущей дозой стимулятора эритропоэза <9 мкг/неделю дарбэпоэтина альфа или <2000 ЕД/неделю эпоэтина — перевод не рекомендуется.

• Подагра
• Нефросклероз
• Эпилепсия
• Судорожные реакции в анамнезе
• Тромбофилия
• Порфирия
• Беременность и лактация.

Беременность

Данные о применении метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных не указывают на прямое вредное воздействие в отношении беременности, эмбриофетального развития, родов или постнатального развития; выявлено классозависимое обратимое снижение массы плода при дозах, вызывающих усиленный фармакодинамический эффект у матери. Следует соблюдать осторожность при назначении беременным женщинам.

Лактация

Неизвестно, выводится ли метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с грудным молоком у человека. В одном исследовании у животных показано, что препарат выводится с материнским молоком. Вопрос о прекращении кормления грудью или отмене терапии должен решаться с учётом пользы лечения для матери и грудного вскармливания для ребёнка.

Исследования у животных не выявили признаков нарушения фертильности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Режим дозирования

• Лечение назначает врач с опытом ведения пациентов с нарушением функции почек.

• Целевой гемоглобин: 100–120 г/л, не превышать стойко >120 г/л. Избегать роста >20 г/л (взрослые) и >10 г/л (дети) за 4 недели.

Взрослые, ранее не получавшие СЭ

• Не на диализе: 1,2 мкг/кг п/к 1 раз/мес.

• Альтернатива (диализ и не диализ): 0,6 мкг/кг в/в или п/к 1 раз/2 нед.

• Коррекция (не чаще 1 раза/мес):

  • рост <10 г/л за месяц → ↑ дозу на ~25%;

  • рост >20 г/л или приближение к 120 г/л → ↓ дозу на ~25%;

  • при продолжении роста после снижения — приостановить до снижения гемоглобина (~3,5 г/л в неделю), затем возобновить с дозой на ~25% ниже.

• При гемоглобине >100 г/л на режиме 1 раз/2 нед — переход на 1 раз/мес с удвоением дозы.

Перевод взрослых с других СЭ
Начальная доза 1 раз/мес:

• дарбэпоэтин <40 мкг/нед или эпоэтин <8000 ЕД/нед → 120 мкг;

• 40–80 мкг/нед или 8000–16000 ЕД/нед → 200 мкг;

• 80 мкг/нед или >16000 ЕД/нед → 360 мкг.

Первую инъекцию — в день следующей плановой дозы прежнего препарата.

Дети (3 мес – 18 лет), перевод с других СЭ
В/в или п/к 1 раз/4 нед, способ не меняют. Доза по таблице (от 30 до 360 мкг). Шприц-тюбики — только для полной дозы. Не переводить при дозе дарбэпоэтина <9 мкг/нед или эпоэтина <2000 ЕД/нед. Коррекция у детей — не чаще 1 раза/4 нед.

Особые группы

• Пожилые, печёночная или почечная недостаточность — коррекции дозы не требуется; контроль гемоглобина по общим правилам.

• Пропуск дозы — ввести как можно скорее, затем вернуться к графику.

Железо — дополнительно назначать при ферритине <100 мкг/л или насыщении трансферрина <20%.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся только в период пострегистрационного применения, отмечены в источнике звёздочкой.

Описание отдельных нежелательных реакций:

Тромбоцитопения: В пострегистрационный период сообщалось о случаях тромбоцитопении. В клинических исследованиях количество тромбоцитов ниже 100 × 10⁹/л отмечалось у 7% взрослых пациентов на фоне метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета и у 4% — на фоне других стимуляторов эритропоэза. В пострегистрационном исследовании безопасности (длительностью до 8,4 лет) частота составила 1,5–3,0% ежегодно.

ПККА: ПККА (парциальная красноклеточная аплазия), вызванная образованием нейтрализующих антител к эритропоэтину, отмечалась при терапии всеми стимуляторами эритропоэза. Данные антитела перекрёстно реагируют со всеми стимуляторами эритропоэза. При развитии ПККА — прекратить терапию без перевода на другие стимуляторы.

Тяжёлые кожные реакции: Синдром Стивенса–Джонсона и ТЭН — жизнеугрожающие/летальные реакции; наиболее тяжёлые случаи — при применении эпоэтинов длительного действия. При развитии — немедленно прекратить терапию; возобновление стимуляторов эритропоэза невозможно.

Профиль безопасности у детей: В двух исследованиях (104 пациента: 12 — до 5 лет, 36 — 5–11 лет, 56 — 12–17 лет) профиль безопасности в целом соответствовал профилю у взрослых.

Симптомы: Препарат обладает широким терапевтическим диапазоном. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ — чрезмерный эритропоэз, ведущий к избыточному повышению гемоглобина с жизнеугрожающими сердечно-сосудистыми осложнениями.

Лечение: При высоком содержании гемоглобина — временно прервать терапию. При необходимости может быть проведена флеботомия. Специфического антидота нет.

Препараты Железа (B03A)

Фармакодинамический — синергизм. Препараты железа обеспечивают субстрат для эффективного эритропоэза, стимулированного метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтином бета.

Совместное назначение препаратов железа рекомендовано при концентрации ферритина <100 мкг/л или насыщении трансферрина <20% для повышения эффективности эритропоэза. Дефицит железа снижает эффективность метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета.

Контроль АД — обязателен до, в начале и в течение терапии. При неэффективности медикаментозной или диетической коррекции — снизить дозу или приостановить лечение.

Гемоглобин — не превышать 120 г/л. При >120 г/л — снижение или приостановка. Контроль 1 раз/2 нед до стабилизации, затем периодически.

ПККА (парциальная красноклеточная аплазия) — при внезапном снижении гемоглобина с ретикулоцитопенией — исследование на антитела и биопсия костного мозга. При подтверждении — отмена без перехода на другие СЭ (стимуляторы эритропоэза).

ПККА и гепатит С — применение эпоэтинов при анемии на фоне гепатита С не одобрено.

Тяжёлые кожные реакции (СДЖ/ТЭН) — при появлении признаков немедленно отменить препарат.

Дефицит нутриентов — оценивать железо, фолиевую кислоту, В12 до и во время лечения; дефицит корректировать до или параллельно с терапией.

Причины слабого ответа — исключить: дефицит железа, фолатов, В12, инфекции, воспаления, кровотечения, гемолиз, алюминиевую интоксикацию, фиброз костного мозга, ПККА.

Дети — особая осторожность до 1 года. Гемоглобин стабилизировать до перехода. Контроль гемоглобина каждые 4 нед после смены терапии. Не вводить частичную дозу из шприц-тюбика.

Онкопациенты — эффективность и безопасность при анемии не установлены, применение при химиотерапевтической анемии не одобрено.

Злоупотребление — у здоровых лиц может вызвать опасное повышение гемоглобина с жизнеугрожающими СС осложнениями.

Прослеживаемость — в документации указывать торговое наименование и серию.