Месна (Mesna)

Месна является антидотом акролеина, метаболита противоопухолевых средств из группы оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид), который оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку мочевого пузыря. Защитные свойства месны обусловлены взаимодействием с двойной связью молекулы акролеина, что приводит к образованию стабильного нетоксичного тиоэфира. Уменьшая уротоксические эффекты оксазафосфоринов, месна не ослабляет их противоопухолевого действия. Детальные и широкомасштабные фармакологические и токсикологические исследования продемонстрировали, что месна не обладает специфическими фармакодинамическими свойствами и имеет низкую токсичность. Фармакологическая и токсикологическая инертность месны, вводимой системно, ее превосходный детоксикационный эффект в эфферентных мочевых путях и мочевом пузыре обусловлены фармакокинетическими свойствами препарата [1].

Всасывание. Препарат применяется внутривенно, в связи с чем биодоступность составляет 100 %.

Распределение. Уровень связывания месны с белком составляет 69–75 % [1].

Биотрансформация. Месна, будучи свободным тиолом, путем самоокисления легко и быстро превращается в дисульфид месны (димесна), являющийся единственным метаболитом. Димесна остается во внутрисосудистом пространстве и быстро транспортируется в почки. В эпителии почечных канальцев димесна снова восстанавливается до свободного тиолового соединения, которое может вступать в химическую реакцию с токсичными метаболитами оксазафосфоринов в моче [1].

Элиминация. Период полувыведения месны и димесны после внутривенного введения разовой дозы 800 мг составляет 0,36 часов и 1,17 часов соответственно. Выведение, практически полностью осуществляемое почками, начинается сразу после введения препарата. Экскреция в виде свободного тиола (месны) осуществляется в первые 4 часа после однократного введения препарата, а затем преимущественно в виде дисульфида (димесны). Большая часть препарата выводится почками приблизительно через 8 часов. После введения разовой дозы 800 мг в течение 24 часов примерно 32 % введенной дозы выводится почками в виде месны, а 33 % от введенной дозы — в виде димесны. Плазматический клиренс месны составляет 1,23 л/ч/кг. Приблизительно 30 % внутривенно введенной дозы находится в моче в виде свободного тиола (месны) [1].

• Локальная детоксикация уротоксических эффектов цитостатиков — производных оксазафосфоринов, в т.ч. при введении ифосфамида; при введении оксазафосфоринов в высоких дозах (более 10 мг/кг); у пациентов группы риска (проведенная ранее лучевая терапия на область малого таза, развитие цистита во время предыдущей терапии оксазафосфоринами, заболевания мочевыводящей системы в анамнезе) (Раствор для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к месне.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Пациенты, имевшие нежелательные реакции на другие тиоловые соединения (амифостин, пеницилламин, каптоприл) — следует учитывать вероятность повышенного риска развития нежелательных реакций.
• Пациенты пожилого возраста — с учетом повышенной частоты снижения функции печени, почек и сердца, а также сопутствующих заболеваний или применения иной лекарственной терапии.
• Пациенты с риском развития геморрагического цистита (месна не предотвращает геморрагический цистит у всех пациентов) — необходимо соответствующим образом следить за состоянием пациентов.

Беременность. Беременность является противопоказанием при лечении цитостатическими препаратами, поэтому месна, скорее всего, не будет применяться в подобных обстоятельствах. В исследованиях на животных не установлено эмбриотоксических и тератогенных эффектов месны.

Лактация. Период грудного вскармливания является противопоказанием при лечении цитостатическими препаратами, поэтому месна, скорее всего, не будет применяться в подобных обстоятельствах. На время лечения вышеуказанными лекарственными препаратами грудное вскармливание следует прекратить [1].

Специфические данные о влиянии месны на фертильность в источниках не представлены.

Раствор для внутривенного введения (общие принципы):

Способ применения — внутривенно. Для того чтобы надлежащим образом защитить пациента от уротоксических эффектов, должна быть введена достаточная доза месны. Продолжительность лечения препаратом должна соответствовать продолжительности лечения оксазафосфоринами и времени, необходимому для снижения концентрации метаболитов оксазафосфоринов в моче до нетоксичных уровней (обычно в течение 8–12 часов после завершения лечения оксазафосфоринами). Количество выделяемой мочи необходимо поддерживать на уровне 100 мл/ч; также следует проводить мониторинг на предмет возникновения гематурии и протеинурии в течение всего периода лечения.

При применении ифосфамида или циклофосфамида в очень высоких дозах (болюсное введение):

Месна вводится внутривенно одновременно с введением оксазафосфорина в течение 15–30 минут в дозе, составляющей 20 % от разовой дозы оксазафосфорина. Через 4 и 8 часов после первого введения повторно вводят такую же дозу месны. Общая доза месны составляет 60 % от разовой дозы оксазафосфорина. При необходимости доза месны может быть увеличена до 40 % от разовой дозы оксазафосфорина, вводимой четыре раза с интервалом три часа (0, 3, 6 и 9 часов) (общая доза — 160 % разовой дозы оксазафосфорина). Указанная большая доза рекомендуется для введения детям, пациентам с поврежденным уротелием в результате предыдущего лечения оксазафосфоринами или лучевой терапии тазовой области, а также пациентам, для которых стандартная доза месны является недостаточной.

При применении ифосфамида в виде 24-часовой инфузии:

Возможно одновременное введение месны и ифосфамида. Первоначально препарат вводится болюсно в дозе 20 % от общей дозы ифосфамида, затем — в дозе 100 % от разовой дозы ифосфамида в виде 24-часовой инфузии, в последующем — в дозе 60 % от разовой дозы ифосфамида в виде 12-часовой инфузии. Общая доза составит 180 % от разовой дозы ифосфамида.

При применении ифосфамида в виде длительной инфузии:

Первоначально болюсное введение в дозе 20 % от разовой дозы ифосфамида в момент начала инфузии. Затем каждую 24-часовую инфузию ифосфамида сопровождают 24-часовой инфузией месны в дозе 100 % от разовой дозы ифосфамида. После завершения цикла проводят 12-часовую инфузию месны в дозе 60 % от конечной дозы 24-часовой инфузии ифосфамида. Завершающая 12-часовая инфузия может быть заменена болюсными введениями через 28, 32 и 36 часов от старта инфузии ифосфамида (каждое — 20 % от разовой дозы ифосфамида). Препарат может быть добавлен в один инфузионный контейнер с ифосфамидом.

При пероральном применении циклофосфамида:

Используют тот же режим дозирования месны, что и при применении циклофосфамида в очень высоких дозах (болюсное введение).

Особые группы пациентов:

Пожилые пациенты — соотношение препарата Месна и оксазафосфоринов должно оставаться неизменным. Дети — требуется индивидуальное уменьшение интервала между введениями и/или увеличение доз препарата [1].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфаденопатия — Часто

Панцитопения — Частота неизвестна

Лейкопения — Частота неизвестна

Лимфопения — Частота неизвестна

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Эозинофилия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилаксия — Частота неизвестна

Гиперчувствительность — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Часто

Сухость/обезвоживание — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Ночные кошмары — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Предобморочное состояние — Очень часто

Вялость/сонливость — Очень часто

Головокружение — Часто

Парестезии — Часто

Гиперестезия — Часто

Обморок — Часто

Гипестезия — Часто

Нарушение внимания — Часто

Судороги — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Часто

Светобоязнь — Часто

Размытость зрения — Часто

Периорбитальный отек — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Часто

Атипичные данные электрокардиограммы — Частота неизвестна

Тахикардия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Приливы крови к коже лица — Очень часто

Понижение артериального давления — Частота неизвестна

Повышение артериального давления — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Заложенность носа — Часто

Кашель — Часто

Плевритическая боль — Часто

Сухость во рту — Часто

Бронхоспазм — Часто

Одышка — Часто

Дискомфорт в гортани — Часто

Носовое кровотечение — Часто

Дыхательная недостаточность — Частота неизвестна

Гипоксия — Частота неизвестна

Уменьшение насыщения крови кислородом — Частота неизвестна

Тахипноэ — Частота неизвестна

Кровохарканье — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе/спастические боли в животе — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Раздражение слизистой оболочки — Часто

Метеоризм — Часто

Рвота — Часто

Жгучая боль загрудинная/в области эпигастрия — Часто

Запор — Часто

Кровоточивость десен — Часто

Стоматит — Частота неизвестна

Нарушение вкуса — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности трансаминаз — Часто

Гепатит — Частота неизвестна

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Частота неизвестна

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Зуд — Часто

Гипергидроз — Часто

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна

Эритема — Частота неизвестна

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами — Частота неизвестна

Изъязвления и/или буллезная сыпь/волдыри — Частота неизвестна

Ангионевротический отек — Частота неизвестна

Стойкая лекарственная эритема — Частота неизвестна

Сыпь при повышенной светочувствительности — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Ощущение жжения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия — Часто

Боль в спине — Часто

Боль в мышцах — Часто

Боль в конечностях — Часто

Боль в челюсти — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Расстройство мочеиспускания — Часто

Острая почечная недостаточность — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения — Очень часто

Зуд в месте введения — Очень часто

Сыпь в месте введения — Очень часто

Лихорадка — Очень часто

Гриппоподобные заболевания — Очень часто

Боль в месте введения — Часто

Эритема в месте введения — Часто

Крапивница в месте введения — Часто

Опухоль в месте введения — Часто

Дрожь — Часто

Усталость — Часто

Боль в груди — Часто

Недомогание — Часто

Отек лица — Частота неизвестна

Периферические отеки — Частота неизвестна

Астения — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Лабораторные данные, характерные для ДВС-синдрома — Частота неизвестна

Увеличение протромбинового времени — Частота неизвестна

Увеличение активированного частичного тромбопластинового времени — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Заметное увеличение тошноты, рвоты и диареи выявлялось у пациентов, лечившихся оксазафосфориновыми препаратами, получавших 80 мг и более месны на килограмм веса в сутки внутривенно, по сравнению с пациентами, получавшими более низкие дозы.

Лечение. Специфический антидот для месны неизвестен. Лечение симптоматическое [1].

Оксазафосфорины (ифосфамид, циклофосфамид)

Месна не оказывает влияние на системные эффекты оксазафосфоринов. Применение месны в повышенных дозах не снижает острую и подострую токсичность, патологическое воздействие на лейкоциты и иммуносупрессивную эффективность оксазафосфоринов, а также не влияет на их противоопухолевую активность [1].

Прочие цитостатики (адриамицин, кармустин, метотрексат, винкристин)

Месна не влияет на противоопухолевую эффективность других цитостатиков, таких как адриамицин, бисхлорэтилнитрозомочевина (кармустин), метотрексат, винкристин [1].

Производные платины (цисплатин, карбоплатин, хлорметин)

Препарат не совместим с производными платины, в связи с чем месну не следует смешивать в одном растворе с производными платины [1].

Эпирубицин

Смешивание месны с эпирубицином приводит к инактивации эпирубицина, чего следует избегать [1].

Сердечные гликозиды

Месна не оказывает влияние на терапевтические эффекты сердечных гликозидов [1].

Реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности были отмечены после введения месны, применявшейся в качестве уропротектора. К ним относятся различные симптомы со стороны кожи и подкожной клетчатки. Были отмечены случаи буллезных и язвенных поражений кожи в тяжелой форме и реакции со стороны слизистой оболочки, схожие с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или экссудативной мультиформной эритемой. В некоторых случаях реакции сопровождались лихорадкой, симптомами со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, симптомами, схожими с острой почечной недостаточностью, нарушениями гематологических показателей, повышением активности печеночных ферментов, тошнотой, рвотой, болью в конечностях, суставах и мышцах, недомоганием, стоматитом и конъюнктивитом. Некоторые реакции проявлялись по типу анафилаксии.

Тиоловые соединения. Месна является тиоловым соединением, содержащим сульфгидрильные (SH) группы. Тиоловые соединения обладают некоторым сходством в отношении профиля нежелательных реакций, включая способность вызвать тяжелые реакции со стороны кожи (амифостин, пеницилламин, каптоприл). При рассмотрении возможности применения другого соединения тиоловой группы у пациентов, имевших нежелательные реакции на тиоловый препарат, следует учитывать вероятность повышенного риска.

Геморрагический цистит. Месна не предотвращает геморрагический цистит у всех пациентов, поэтому необходимо соответствующим образом следить за состоянием пациентов и поддержанием достаточного количества выделяемой мочи.

Пациенты пожилого возраста. Нужно осторожно подбирать дозу препарата у пожилых пациентов, принимая во внимание повышенную частоту снижения функции печени, почек и сердца; однако соотношение препарата Месна и оксазафосфоринов должно оставаться неизменным [1].

У пациентов, находящихся на лечении месной, могут возникать нежелательные реакции (например, обморок, предобморочное состояние, вялость/сонливость, головокружение, размытость зрения), которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и пользоваться другими механизмами. Решение об управлении транспортными средствами и другими механизмами следует принимать индивидуально в каждом конкретном случае [1].