Месалазин (Mesalazine)

Месалазин (5-аминосалициловая кислота, 5-АСК) представляет собой активный компонент сульфасалазина, применяемого для лечения язвенного колита и болезни Крона [3,9].

Механизм действия. Месалазин обладает местным противовоспалительным действием на слизистую оболочку кишечника и подслизистую ткань, действуя со стороны просвета кишечника. Терапевтический эффект месалазина после перорального введения в большей степени обусловлен местным влиянием на воспаленную ткань кишечника, чем системным действием. Согласно имеющимся данным, выраженность воспаления кишечника у пациентов с язвенным колитом обратно пропорциональна концентрации месалазина в слизистой оболочке кишечника [3,9]. Точный механизм действия месалазина до конца не изучен. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что определенную роль может играть ингибирование липооксигеназы. Показано влияние на концентрацию простагландинов в слизистой оболочке кишечника. Месалазин может также выполнять функцию поглотителя свободных радикалов (активных форм кислорода) [1,2,4,5,6]. При воспалительных заболеваниях кишечника наблюдается усиление миграции лейкоцитов, увеличение выработки цитокинов и производных арахидоновой кислоты (в частности, лейкотриена B4), усиление образования свободных радикалов. Установлено, что месалазин активирует гамма-формы рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR-гамма), и подавляет транскрипционный фактор NF-kB в слизистой оболочке кишечника. Месалазин ингибирует лейкоцитарный хемотаксис, снижает выработку цитокинов и лейкотриенов, а также уменьшает образование свободных радикалов в воспаленной кишечной ткани [3,8,9]. Месалазин также ингибирует активность нейтрофильной липооксигеназы и синтез простагландинов и лейкотриенов, тормозит миграцию, дегрануляцию, фагоцитоз нейтрофилов, а также секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами [7]. Месалазин обладает способностью угнетать активацию ядерного фактора каппа-B (NF-kB) и, следовательно, продукцию ключевых провоспалительных цитокинов. Было показано, что эффект месалазина может реализовываться путем воздействия на рецепторы PPAR-гамма [8]. После попадания в просвет кишки ректально введенный месалазин оказывает преимущественно местное действие на слизистую оболочку кишечника и подслизистую ткань. Показатели системной биодоступности и концентрации месалазина в плазме не важны в плане его терапевтической эффективности, а служат, скорее, факторами оценки его безопасности [1,2,4,5,6].

Всасывание. При пероральном применении гранул с пролонгированным высвобождением биодоступность месалазина составляет около 30 % (данные получены при анализе мочи здоровых добровольцев). Максимальная концентрация в плазме достигается через 1-6 часов после приема препарата. Постоянная концентрация месалазина достигается через 5 дней приема [3].

• При пероральном приеме таблеток кишечнорастворимых (250 мг) высвобождение месалазина начинается после фазы задержки продолжительностью примерно 3-4 часа. Наивысшая концентрация в плазме крови достигается после примерно 5 часов (в области подвздошной кишки) и при введении дозы 500 мг месалазина (2 таблетки по 250 мг) три раза в день при условии установившегося равновесия составляет 2,1 +/- 1,7 мкг/мл для месалазина и 2,8 +/- 1,7 мкг/мл для его метаболита N-Ац-5-АСК [6].
• Для таблеток кишечнорастворимых с пролонгированным высвобождением (1200 мг) месалазин быстро и в неизменном виде проходит через верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Полный распад таблетки и высвобождение месалазина наблюдаются приблизительно через 17,4 часа. После приема в дозе 2,4 г или 4,8 г один раз в день в течение 14 дней абсорбция месалазина составляла 21-22 % от принятой дозы. После однократного приема натощак в дозе 1,2 г, 2,4 г и 4,8 г концентрация месалазина в плазме определялась через 2 часа (медиана) после приема и достигала максимального значения через 9-12 часов (медиана). Уровень системной экспозиции (AUC) для месалазина был пропорционален принятой дозе [8].
• Однократный прием месалазина в дозе 4,8 г (таблетки пролонгированные) с жирной пищей сопровождался замедлением фазы всасывания. Пища, богатая жирами, повышала системную экспозицию месалазина (среднее значение Cmax — на 91 %; среднее значение AUC — на 16 %) по сравнению с показателями натощак [8].
• Увеличение возраста сопровождалось повышением системной экспозиции месалазина и его метаболита приблизительно в два раза, но не влияло на долю абсорбированного месалазина. Системное воздействие у отдельных субъектов обратно коррелировало с функцией почек, оцениваемой по расчетному клиренсу креатинина [8].
• При ректальном введении в виде пены плазменные концентрации месалазина после ректальной дозы 2 г практически сопоставимы с таковыми после приема внутрь 250 мг, достигая максимальных концентраций около 0,4 мкг/мл. Пиковые концентрации месалазина и его метаболита N-Ац-5-АСК в плазме достигаются примерно через 4 часа [1].
• После однократного введения 500 мг месалазина ректально в виде суппозиториев пиковые плазменные концентрации 5-АСК были в диапазоне 0,1-1,0 мкг/мл, пиковые плазменные концентрации основного метаболита N-Ац-5-АСК были в диапазоне 0,3-1,6 мкг/мл. Пиковые плазменные концентрации 5-АСК частично достигаются в течение первого часа после применения [4].

Абсорбция месалазина наиболее высокая в проксимальных отделах кишечника и самая низкая в дистальных отделах кишечника [6]. Время прохождения препарата по желудочно-кишечному тракту и биодоступность не изменяются при одновременном приеме с пищей, но AUC может увеличиться [3].

Распределение. Месалазин и его метаболит ацетилмесалазин не проникают через гематоэнцефалический барьер. Около 50 % месалазина и около 80 % ацетилмесалазина связываются с белками плазмы [3]. По другим данным, связывание белков месалазина и N-Ац-5-АСК составляет 43 % и 78 % соответственно [6]. Пена ректальная дозированная распределяется равномерно, быстро и почти полностью в течение 1 часа, достигая ректальной области, сигмовидной ободочной кишки и левой стороны толстой кишки в зависимости от степени воспаления [1]. Суппозитории (500 мг) обеспечивают пиковое распределение через 2-3 часа после расплавления под действием температуры тела. Распространение ограничено в основном прямой кишкой и ректосигмоидным соединением [4]. Месалазин проникает через плацентарный барьер, его концентрация в крови пуповины ниже, чем в плазме крови матери [3].

Биотрансформация. Месалазин подвергается ацетилированию преимущественно ферментом N-ацетилтрансферазой 1 в слизистой оболочке кишечника и в печени, образуя основной метаболит N-ацетил-5-аминосалициловую кислоту (N-ацетилмесалазин, N-Ац-5-АСК). Реакция ацетилирования может осуществляться при участии кишечных бактерий. Метаболизм препарата не зависит от ацетилирующей способности организма (фенотипа ацетилирования) [3,6]. Пресистемный метаболизм происходит быстро. Основным путем выведения месалазина является метаболизм до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты, которая фармакологически неактивна [1,8].

Элиминация. Определить точный период полувыведения не представляется возможным из-за медленного высвобождения месалазина в желудочно-кишечном тракте. Однако после того как препарат покинет желудочно-кишечный тракт, период полувыведения (T1/2) месалазина составляет примерно 40 минут, T1/2 метаболита — около 70 минут [3]. Месалазин и его метаболит N-Ац-5-АСК выводятся с фекалиями (большая часть), почками (варьируется от 20 до 50 % в зависимости от лекарственной формы и пути высвобождения) и через желчевыводящие пути (второстепенная часть). Почечная экскреция преимущественно происходит в виде N-Ац-5-АСК [6]. После однократного введения месалазина в дозе 500 мг ректально в виде суппозиториев примерно 11 % (в течение 72 часов) выводилось с мочой, а после нескольких недель длительного лечения — примерно 13 %. Примерно 10 % однократной введенной дозы выводилось с желчью [4]. Около 1 % от общей дозы перорально вводимого месалазина выделяется с грудным молоком, в основном в виде N-Ац-5-АСК [6].

Особые группы. При диарее и повышении кислотности кишечника в период обострения язвенного колита высвобождение месалазина изменяется незначительно. У пациентов с ускоренным прохождением препарата по кишечнику наблюдается выведение 20-25 % суточной дозы с мочой [3].

• Гиперчувствительность к месалазину, сульфасалазину, другим салицилатам [1,2,3,4,5,6,7,8,9].
• Тяжёлая почечная недостаточность [1,2,3,4,5,6,7,8,9].
• Тяжёлая печёночная недостаточность [1,2,3,4,5,6,7,8,9].
• Детский возраст до 18 лет (пена ректальная [1], суппозитории ректальные 250/500 мг [4], суппозитории ректальные 500/1000 мг [5]).
• Детский возраст до 10 лет и/или масса тела 50 кг и менее (таблетки пролонгированные 1200 мг [8]).
• Детский возраст до 6 лет (гранулы кишечнорастворимые [2], таблетки кишечнорастворимые 250/500 мг [6], таблетки с пролонгированным высвобождением 500 мг [9]).
• Детский возраст до 3 лет (таблетки кишечнорастворимые 400 мг [7]).

• Нарушение функции почек и/или печени легкой и средней степени тяжести [1,2,3,4,5,6,7,8,9].
• Заболевания легких, в частности бронхиальная астма [1,2,3,5,6,7,8,9].
• Аллергия на сульфасалазин (риск перекрестной гиперчувствительности к месалазину) [2,4,5,6,7,8].
• Заболевания, предрасполагающие к развитию миокардита или перикардита [6,7,8].
• Сопутствующие поражения кожи (атопический дерматит, атопическая экзема), предрасполагающие к более тяжелым реакциям фотосенсибилизации [6,7].
• Органическая или функциональная обструкция верхних отделов желудочно-кишечного тракта (может замедлить начало действия препарата) [6,7,8].
• Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения [3].
• Геморрагический диатез [3].
• Беременность [2].

Беременность. Достаточных данных о применении месалазина у беременных нет. Месалазин проникает через плацентарный барьер, его концентрация в крови пуповины ниже, чем в плазме крови матери. Исследования на животных не выявили наличия прямого или непрямого отрицательного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие [1,2,3,6,8]. Согласно опубликованным данным, при применении месалазина не выявлено увеличение частоты врожденных пороков развития. Некоторые данные указывают на повышение частоты преждевременных родов, гибели плода и малого веса новорожденного, однако вышеперечисленные осложнения могут быть следствием активного воспалительного заболевания кишечника [3,9]. Отмечены случаи нарушений со стороны крови и лимфатической системы (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) у новорожденных, матери которых принимали месалазин [3,8,9]. Сообщалось об одном случае нарушения функции почек у новорожденного, мать которого в период беременности длительное время принимала месалазин в высокой дозе (2-4 г, перорально) [2,3]. Месалазин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза его применения для матери превышает возможный риск для плода. Следует соблюдать осторожность при приеме высоких доз препарата [1,2,3,4,5,6,7,8,9].

Лактация. Месалазин выделяется с грудным молоком. Концентрация месалазина в молоке ниже, чем в плазме крови матери, а метаболит (N-ацетилмесалазин) присутствует в молоке в той же или более высокой концентрации [2,3]. Нельзя исключать реакции гиперчувствительности у младенца, такие как диарея. Если у новорожденного при грудном вскармливании появляется диарея, грудное вскармливание необходимо прекратить [1,2,3,4,5,6,8,9].

Имеющиеся данные не свидетельствуют о стойком влиянии месалазина на фертильность мужчин [8]. Согласно результатам доклинических исследований, влияние месалазина на фертильность у мужчин и женщин не выявлено [3]. Сообщалось об обратимой олигоспермии при применении месалазина [1,2,3,4,5,6,7,8,9].

Пена ректальная дозированная 1 г/аппликация (взрослые): Две аппликации один раз в день, перед сном. Если пациенту трудно удержать такой объем пены в кишке, суточная доза может быть разделена на 2 введения: одна аппликация перед сном и одна ночью либо рано утром (после дефекации). Обострение легких форм язвенного колита может быть купировано в течение 4-6 недель [1].

Гранулы кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением (взрослые): Для лечения обострения язвенного колита: 1500-3000 мг месалазина 1 раз в сутки (предпочтительно утром). Суточную дозу также можно разделить на 3 приема: по 500-1000 мг утром, в обед и вечером (соответствует 1,5-3,0 г месалазина в сутки). Для поддержания ремиссии: 500 мг 3 раза в сутки (1,5 г в сутки). Лечение обострений обычно длится 8 недель. Гранулы следует высыпать на язык, не разжевывая, и запить большим количеством жидкости [2].

Гранулы кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением (дети от 6 лет): Доза 30-50 мг/кг массы тела в сутки в несколько приемов или 1 прием; максимальная доза 75 мг/кг/сутки. Общая доза не должна превышать дозу для взрослых. Для поддержания ремиссии: 15-30 мг/кг в сутки в несколько приемов [2].

Гранулы с пролонгированным высвобождением для приема внутрь (взрослые): Острый период: до 4 г в сутки, однократно или в 2-4 приема. Поддерживающая терапия: 2 г в сутки. При болезни Крона — до 4 г в сутки. Гранулы рекомендуется принимать после еды, не разжевывая. Содержимое пакетика высыпать на язык и запить водой или апельсиновым соком [3].

Гранулы с пролонгированным высвобождением для приема внутрь (дети старше 6 лет): Острый период: 30-50 мг/кг/сутки в несколько приемов; максимальная доза 75 мг/кг/сутки, не более 4 г/сутки. Поддерживающая терапия: 15-30 мг/кг/сутки, не более 2 г (4 г при болезни Крона). Детям с массой тела менее 40 кг — 1/2 дозы для взрослых, более 40 кг — дозы для взрослых [3].

Суппозитории ректальные 250 мг, 500 мг (взрослые): Для лечения обострений: 2 суппозитория по 250 мг или 1 суппозиторий по 500 мг 3 раза в сутки (1500 мг/сутки). Для поддерживающей терапии: 1 суппозиторий 250 мг 3 раза в сутки (750 мг/сутки). Ректально. Суппозиторий следует вводить в прямую кишку, желательно после дефекации [4].

Суппозитории ректальные 500 мг, 1000 мг (взрослые): 500 мг: 1 суппозиторий 3 раза в сутки (1500 мг/сутки). 1000 мг: 1 суппозиторий 1 раз в сутки (1000 мг/сутки). Ректально. При применении один раз в день — на ночь; при применении три раза в день — утром, днем и на ночь [5].

Таблетки кишечнорастворимые 250 мг, 500 мг (взрослые): Язвенный колит, лечение обострения: 2-4 таблетки по 250 мг или 1-2 таблетки по 500 мг 3 раза в сутки (1,5-3,0 г/сутки). Профилактика рецидивов: 1,5 г/сутки. Болезнь Крона, лечение обострения: 2-6 таблеток по 250 мг или 1-3 таблетки по 500 мг 3 раза в сутки (1,5-4,5 г/сутки). Профилактика рецидивов: 1,5 г/сутки. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, за 1 час до еды, запивая большим количеством воды [6].

Таблетки кишечнорастворимые 250 мг, 500 мг (дети от 6 до 18 лет): Лечение обострения: 30-50 мг/кг/сутки в несколько приемов; максимальная доза 75 мг/кг/сутки. Профилактика рецидивов: 15-30 мг/кг/сутки. Суммарная суточная доза не должна превышать дозу для взрослых. До 40 кг массы тела — 1/2 дозы для взрослых, более 40 кг — доза для взрослых [6].

Таблетки кишечнорастворимые 400 мг (взрослые): Язвенный колит, обострение: 2,4-4,8 г/сутки (6-12 таблеток), разделенная на несколько приемов. Профилактика рецидивов: 1,2-2,4 г/сутки (3-6 таблеток). Болезнь Крона: обострение — до 4 г/сутки (10 таблеток); поддерживающее лечение — 2,4 г/сутки (6 таблеток). Продолжительность лечения при обострении: 8-12 недель, профилактика рецидивов — несколько лет. Таблетки принимают после еды, не разламывая и не разжевывая, запивая большим количеством воды [7].

Таблетки кишечнорастворимые 400 мг (дети от 3 до 18 лет): Лечение обострения: 30-50 мг/кг/сутки в несколько приемов; максимальная доза 75 мг/кг/сутки. Профилактика рецидивов: 15-30 мг/кг/сутки. До 40 кг массы тела — 1/2 дозы для взрослых, более 40 кг — доза для взрослых [7].

Таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением 1200 мг (взрослые, включая пожилых): Индукция ремиссии: 2,4-4,8 г (2-4 таблетки) 1 раз в день. При приеме максимальной дозы (4,8 г/сут) эффект лечения следует оценивать через 8 недель. Поддержание ремиссии: 2,4 г (2 таблетки) 1 раз в день. Препарат принимать 1 раз в день во время еды. Таблетки нельзя раздавливать или разжевывать, их следует глотать целиком [8].

Таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением 1200 мг (дети и подростки 10 лет и старше, масса тела более 50 кг): Индукция ремиссии (первые 8 недель): 2,4-4,8 г (2-4 таблетки) 1 раз в день. Поддержание ремиссии: 2,4 г (2 таблетки) 1 раз в день [8].

Таблетки с пролонгированным высвобождением 500 мг (взрослые): Острый период: до 4 г в сутки, однократно или в 2-4 приема. Поддерживающая терапия: 2 г в сутки. При болезни Крона — до 4 г в сутки. Таблетки рекомендуется принимать после еды, не разжевывая и не измельчая. Для облегчения проглатывания таблетку можно разделить на несколько частей или растворить в 50 мл воды комнатной температуры непосредственно перед приемом [9].

Таблетки с пролонгированным высвобождением 500 мг (дети старше 6 лет): Острый период: 30-50 мг/кг/сутки в несколько приемов; максимальная доза 75 мг/кг/сутки, не более 4 г/сутки. Поддерживающая терапия: 15-30 мг/кг/сутки, не более 2 г (4 г при болезни Крона). Детям с массой тела менее 40 кг — 1/2 дозы для взрослых, более 40 кг — дозы для взрослых [9].

Классификация частот: очень часто (>= 1/10); часто (>= 1/100, но < 1/10); нечасто (>= 1/1000, но < 1/100); редко (>= 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Описаны редкие случаи передозировки месалазина (например, суицидальные попытки с применением больших пероральных доз), которые не указывают на нефро- или гепатотоксичность препарата [2,3,9]. Месалазин является аминосалицилатом; признаки интоксикации салицилатами включают шум в ушах, вертиго, головную боль, спутанность сознания, сонливость, отек легких, дегидратацию как результат повышенного потоотделения, рвоты и диареи, гипервентиляцию, гипогликемию, нарушение электролитного баланса и pH крови, гипертермию [8]. Имеются сообщения о пациентах, принимавших месалазин в дозировке 8 г в течение месяца без нежелательных явлений [3,9].

Лечение. Специфического антидота нет. Рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. При лечении в стационаре необходим тщательный контроль за функцией почек [1,2,3,4,5,6,7,8,9]. При острой передозировке необходимо применять стандартные методы лечения интоксикации салицилатами. Нарушение водно-электролитного баланса следует корректировать путем соответствующей внутривенной терапии [8].

Специальных исследований взаимодействия месалазина с другими лекарственными средствами не проводилось [1,2,3,4,5,6,7,8,9]. Исследования у взрослых здоровых добровольцев не выявили клинически значимых взаимодействий месалазина с амоксициллином, метронидазолом и сульфаметоксазолом [8].

Азатиоприн, 6-меркаптопурин, тиогуанин. У пациентов, которые одновременно получают лечение азатиоприном, 6-меркаптопурином или тиогуанином, следует помнить о возможном усилении миелосупрессивного эффекта азатиоприна, 6-меркаптопурина или тиогуанина. Месалазин может ингибировать активность тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), что повышает риск нарушения клеточного состава крови, может вызвать недостаточность костного мозга и связанные с этим осложнения. Необходим регулярный контроль картины крови и коррекция дозы тиопуринов при необходимости [1,2,3,4,5,6,7,8,9].

Антикоагулянты кумаринового ряда (варфарин). Применение месалазина вместе с антикоагулянтами кумаринового ряда, например, варфарином, может снижать антикоагулянтный эффект последнего. Необходимо тщательно контролировать протромбиновое время [1,2,3,4,5,6,7,8,9].

Нефротоксичные лекарственные средства (НПВП, азатиоприн). Одновременное назначение других нефротоксичных препаратов (например, НПВП или азатиоприна) может повышать риск возникновения нарушений функции почек [3,8,9].

Лактулоза и другие препараты, снижающие pH кишечного содержимого. Лактулоза и другие сходные препараты, снижающие pH кишечного содержимого, возможно, уменьшают высвобождение месалазина из гранул вследствие снижения pH, обусловленного бактериальным метаболизмом лактулозы [2]. Рекомендация: Учитывать возможное снижение эффективности месалазина при совместном применении с лактулозой.

Дигоксин. Совместное применение месалазина с дигоксином может снижать всасывание дигоксина [7]. Рекомендация: При совместном применении контролировать концентрацию дигоксина в плазме.

Глюкокортикостероиды. При одновременном применении с глюкокортикостероидами возможно усиление ульцерогенного действия на желудочно-кишечный тракт [7]. Рекомендация: Мониторинг состояния желудочно-кишечного тракта при совместном применении.

Метотрексат. При совместном применении возможно усиление токсичности метотрексата [7]. Рекомендация: Контролировать функцию печени и показатели крови при совместном применении.

Фуросемид, спиронолактон. При совместном применении возможно ослабление активности фуросемида и спиронолактона [7]. Рекомендация: При необходимости корректировать дозу диуретиков.

Производные сульфонилмочевины. Возможно усиление гипогликемического действия производных сульфонилмочевины [7]. Рекомендация: Контролировать уровень глюкозы в крови при совместном применении.

Рифампицин. При совместном применении возможно ослабление активности рифампицина [7]. Рекомендация: Контролировать эффективность антибактериальной терапии.

Сульфаниламиды. При совместном применении возможно ослабление активности сульфаниламидов [7]. Рекомендация: Контролировать эффективность антибактериальной терапии.

Урикозурические лекарственные средства (пробенецид, сульфинпиразон). Возможно увеличение эффективности урикозурических лекарственных средств (блокаторов канальцевой секреции) [7]. Рекомендация: Контролировать уровень мочевой кислоты и при необходимости корректировать дозу урикозурического препарата.

Цианокобаламин (витамин B12). Месалазин может замедлять абсорбцию цианокобаламина (витамина B12) [7]. Рекомендация: При длительном применении месалазина контролировать уровень витамина B12 в крови.

Мониторинг лабораторных показателей. Перед началом лечения и в процессе его проведения необходимо контролировать показатели периферической крови, определять параметры функционального состояния печени (активность АЛТ, АСТ), содержание креатинина в плазме крови и контролировать анализы мочи. Проведение контроля рекомендуется обычно через 14 дней после начала лечения, затем еще 2-3 раза с интервалом в 4 недели. Если результаты анализов нормальные — контрольные исследования каждые 3 месяца. При появлении дополнительных симптомов контрольные исследования необходимо выполнять немедленно [1,2,3,4,5,6,7,8,9].

Нефротоксичность и нефролитиаз. Описаны случаи нарушения функции почек, включая развитие нефропатии с минимальными изменениями, острого/хронического интерстициального нефрита и почечной недостаточности. Всем пациентам рекомендуется пройти исследование функции почек перед началом лечения и затем повторять его не менее 2 раз в год в ходе лечения. Сообщалось о случаях нефролитиаза, включая камни со 100 % содержанием месалазина. Рекомендуется обеспечить достаточное потребление жидкости во время лечения. При ухудшении функции почек лечение месалазином следует прекратить [1,2,3,4,5,6,7,8,9].

Реакции гиперчувствительности со стороны сердца. Редко сообщалось о миокардите и перикардите при применении месалазина. Следует с осторожностью назначать месалазин пациентам с заболеваниями, предрасполагающими к развитию миокардита или перикардита. При подозрении на такую реакцию гиперчувствительности нельзя повторно применять препараты, содержащие месалазин [1,2,3,4,5,6,7,8,9].

Тяжелые кожные нежелательные реакции. Сообщалось о появлении ТКНР, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Следует отменить прием месалазина при первом появлении признаков и симптомов тяжелых кожных реакций [1,2,3,4,5,6,7,8,9].

Синдром острой непереносимости. Применение месалазина связывают с развитием синдрома острой непереносимости, который в некоторых случаях трудно отличить от обострения воспалительного заболевания кишечника. Частота в контролируемых клинических исследованиях составляла около 3 %. Симптомы включают спазмы и острую боль в животе, диарею с примесью крови, иногда лихорадку, головную боль и сыпь. При подозрении на развитие синдрома острой непереносимости следует немедленно отменить препарат [6,7,8].

Патологические изменения крови. Очень редко отмечалась серьезная дискразия крови. Гематологические исследования следует проводить, если у пациентов отмечаются необъяснимые кровотечения, кровоподтеки, пурпура, анемия, лихорадка или боль в горле. Препарат следует отменить в случае подозрения или подтверждения дискразии крови [1,3,7,8,9].

Идиопатическая внутричерепная гипертензия. Сообщалось о развитии идиопатической внутричерепной гипертензии (иВЧГ) у пациентов, принимавших месалазин. Симптомы включают головную боль повышенной частоты или тяжести, нарушения зрения или шум в ушах. При развитии иВЧГ необходимо рассмотреть возможность прекращения применения месалазина [3,8,9].

Фотосенсибилизация. У пациентов с такими заболеваниями кожи, как атопический дерматит и атопическая экзема, отмечены более тяжелые реакции фотосенсибилизации [2,6,7,8].

Взаимодействие с результатами лабораторных тестов. Применение месалазина может приводить к ложноположительным результатам определения норметанефрина в моче при использовании метода жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией из-за сходства хроматограмм норметанефрина и основного метаболита месалазина (N-Ац-5-АСК). Для определения содержания норметанефрина в моче должен использоваться альтернативный селективный метод [6,7,8].

Изменение цвета мочи. Месалазин может вызывать окрашивание мочи в красно-коричневый цвет при контакте с чистящим средством, содержащим гипохлорит натрия [1,2,3,9].

Пациенты пожилого возраста. Режим дозирования для пожилых пациентов не нуждается в коррекции [2,6,8,9].

Дети. Безопасность и эффективность месалазина у детей варьируются в зависимости от лекарственной формы. Данные по применению у детей от 6 до 18 лет ограничены [2,3,6,9]. Безопасность и эффективность у детей до 6 лет не установлены [2,6,9].

Исследований влияния месалазина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Считается, что месалазин оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1,2,6,7,8]. Однако пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения и сонливости на фоне применения препарата. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности [2,3,4,5,6,7,9].