Меполизумаб (Mepolizumab)

Механизм действия. Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против ИЛ-5 человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 с наномолярной активностью посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа-цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов [1,2].

Фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях отмечено стабильное снижение числа эозинофилов в крови после терапии меполизумабом. Снижение отмечалось в течение 4 недель терапии и сохранялось в течение всего времени терапии. После подкожного введения препарата взрослым и детям в возрасте от 12 лет с тяжелой бронхиальной астмой в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл на 32-й неделе (снижение на 84 % по сравнению с плацебо). У детей в возрасте 6–11 лет с тяжелой бронхиальной астмой в дозе 40 мг (масса тела < 40 кг) и 100 мг (масса тела ≥ 40 кг) каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов снизилось на 85 % и 87 % соответственно. У пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросс) в дозе 300 мг каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов снизилось до среднего геометрического 38 клеток/мкл (снижение на 83 %). У пациентов с хроническим полипозным риносинуситом в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 52 недель количество эозинофилов снизилось до 60 клеток/мкл (снижение на 83 %). У пациентов с гиперэозинофильным синдромом в дозе 300 мг каждые 4 недели в течение 32 недель число эозинофилов снизилось до 70 клеток/мкл (снижение на 92 % по сравнению с плацебо) [1,2]. Иммуногенность. В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В плацебо-контролируемых исследованиях антитела к меполизумабу обнаружены у 6 % пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (100 мг), 3 % пациентов с хроническим полипозным риносинуситом (100 мг), 1 % пациентов с синдромом Черджа-Стросс (300 мг) и 2 % пациентов с гиперэозинофильным синдромом (300 мг). Нейтрализующие антитела были выявлены у одного взрослого пациента с тяжелой бронхиальной астмой. Антитела к меполизумабу не оказывали значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов; не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов в крови [1,2].

Всасывание. После подкожного введения здоровым добровольцам или пациентам с тяжелой бронхиальной астмой всасывание меполизумаба происходило медленно, с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) в диапазоне от 4 до 8 суток. После однократного подкожного введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составляла 64 %, 71 % и 75 % соответственно. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой абсолютная биодоступность при подкожном введении в область плеча составляла 74−80 %. После многократного подкожного введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии [1,2].

Распределение. После однократного внутривенного введения меполизумаба пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний объем распределения составлял от 55 до 85 мл/кг [1,2].

Биотрансформация. Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме [1,2].

Элиминация. После однократного внутривенного введения средний системный клиренс (CL) составлял от 1,9 до 3,3 мл/сут/кг, а средний конечный период полувыведения — примерно 20 суток. После подкожного введения средний конечный период полувыведения (t1/2) составлял от 16 до 22 суток. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный системный клиренс составлял 3,1 мл/сут/кг [1,2].

Особые группы пациентов. В популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12−82 года) на фармакокинетику меполизумаба; у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) коррекция дозы не требуется. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек и печени не проводились; на основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы пациентам с клиренсом креатинина 50−80 мл/мин не требуется. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение меполизумаба. Фармакокинетика у детей и подростков была в значительной степени прогнозируемой на основании данных, полученных у взрослых, после коррекции по массе тела [1,2].

• Дополнительная поддерживающая терапия тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей у пациентов в возрасте от 6 лет и старше [1,2]
• Дополнительная поддерживающая терапия неадекватно контролируемого интраназальными глюкокортикостероидами хронического полипозного риносинусита у пациентов в возрасте 18 лет и старше, в том числе у больных, ранее подвергшихся хирургическому лечению и/или нуждающихся в применении системных глюкокортикостероидов [1,2]
• Лечение (дополнительная терапия рецидивирующе-ремиттирующего или рефрактерного) эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Черджа-Стросс) у пациентов в возрасте 18 лет и старше [1,2]
• Лечение гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) у взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше (Раствор для подкожного введения [2])

• Гиперчувствительность к меполизумабу.

• Пациенты с существующими гельминтными инвазиями (необходимо провести лечение по поводу данного заболевания до начала терапии).
• Пациенты с риском развития реакций гиперчувствительности (острые системные реакции и системные реакции замедленного типа, включая анафилаксию, крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, гипотензию).

Беременность. Данные по применению меполизумаба у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности). Меполизумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян. Результаты исследований на животных не указывают на наличие репродуктивной токсичности. Влияние меполизумаба на плод человека неизвестно. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата во время беременности; препарат следует применять у беременных женщин только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1,2].

Лактация. Отсутствуют данные относительно выделения меполизумаба с грудным молоком у человека. Однако у яванских макак меполизумаб выделялся в грудное молоко в концентрациях, которые составляли менее 0,5 % от концентраций, определенных в плазме крови. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери [1,2].

Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных было продемонстрировано отсутствие неблагоприятного воздействия терапии антителами к ИЛ-5 на фертильность [1,2].

Тяжелая бронхиальная астма (взрослые и подростки 12–18 лет): рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба подкожно один раз каждые 4 недели [1,2].

Тяжелая бронхиальная астма (дети 6–11 лет): рекомендуемая доза составляет 40 мг меполизумаба подкожно один раз каждые 4 недели [1,2].

Хронический полипозный риносинусит (взрослые ≥ 18 лет): рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба подкожно один раз каждые 4 недели [1,2].

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросс) (взрослые ≥ 18 лет): рекомендуемая доза составляет 300 мг меполизумаба подкожно, вводимых 3 отдельными инъекциями по 100 мг, один раз каждые 4 недели [1,2].

Гиперэозинофильный синдром (взрослые ≥ 18 лет): рекомендуемая доза составляет 300 мг меполизумаба подкожно, вводимых 3 отдельными инъекциями по 100 мг, один раз каждые 4 недели [2].

Способ применения. Препарат предназначен только для подкожного введения в область плеча, бедра или живота. Лиофилизат необходимо восстановить перед введением; восстановленный раствор следует использовать немедленно. Введение лиофилизата должен осуществлять медицинский работник [1]. Для раствора для подкожного введения по согласованию с лечащим врачом допускается самостоятельное введение препарата пациентом или лицом, осуществляющим уход, при условии обучения технике введения; при самостоятельном введении препарат может вводиться в область живота или бедро [2]. Если для введения дозы требуется выполнение более одной инъекции, расстояние между местами введения должно быть не менее 5 см. Препарат предназначен для длительной терапии; необходимость продолжения терапии следует оценивать по крайней мере ежегодно [1,2].

Инфекции и инвазии

Фарингит — Часто [1,2]

Инфекции нижних дыхательных путей — Часто [1,2]

Инфекции мочевыводящих путей — Часто [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (системные аллергические) — Часто [1,2]

Анафилаксия — Редко [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Заложенность носа — Часто [1,2]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в верхних отделах живота — Часто [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экзема — Часто [1,2]

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто [1,2]

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Местные реакции в месте инъекции — Часто [1,2]

Пирексия — Часто [1,2]

Реакции на введение препарата (системные неаллергические) — Часто [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинической практике случаи передозировки меполизумабом не зарегистрированы. В клиническом исследовании при внутривенном введении однократных доз до 1500 мг не наблюдалось признаков дозозависимой токсичности [1,2].

Лечение. Отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумабом. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям [1,2].

Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились. Ферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации системных провоспалительных маркеров при тяжелой рефрактерной эозинофильной астме является минимальным, и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5 альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с меполизумабом оценивается как низкая [1,2].

Глюкокортикостероиды

Не рекомендуется резкая отмена кортикостероидов после начала терапии препаратом. Снижение дозы кортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и происходить под наблюдением врача [1,2].

Применение при обострении. Препарат не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы. Во время терапии могут развиваться связанные с течением бронхиальной астмы нежелательные явления или обострения; пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или отмечено их ухудшение [1,2].

Отмена кортикостероидов. Не рекомендуется резкая отмена кортикостероидов после начала терапии. Снижение дозы кортикостероидов должно быть постепенным и происходить под наблюдением врача [1,2].

Реакции гиперчувствительности и реакции в месте введения. После введения наблюдались острые системные реакции и системные реакции замедленного типа, включая реакции гиперчувствительности (анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, гипотензия). Эти реакции, как правило, развиваются в течение нескольких часов после введения, но в некоторых случаях возникают с задержкой и могут возникать впервые после длительной терапии. В случае возникновения реакции гиперчувствительности применение препарата должно быть прекращено, и пациенту должна быть оказана соответствующая медицинская помощь [1,2].

Паразитарные инвазии. Эозинофилы могут принимать участие в иммунном ответе на некоторые гельминтные инвазии. Пациенты с существующими гельминтными инвазиями должны получить лечение по поводу инфекции до начала терапии. В случае развития инфекции во время применения препарата и отсутствия ответа на противогельминтную терапию следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии [1,2].

Препарат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Исходя из фармакологических данных или профиля нежелательных реакций, отрицательного влияния на такие виды деятельности не ожидается [1,2].