Мепивакаин (Mepivacaine)

Мепивакаин является местноанестезирующим средством амидного типа. Мепивакаин обратимо блокирует потенциал-зависимые натриевые каналы, препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению болевых импульсов в нервной системе. Мепивакаин представляет собой липофильное соединение (рКа = 7,6), которое проникает через мембрану нерва в основной форме, а затем, после репротонирования, оказывает фармакологическое действие в ионизированной форме. Соотношение данных форм мепивакаина определяется значением рН тканей в анестезируемой области. При низких значениях рН ткани, например, в воспалённых тканях, основная форма мепивакаина присутствует в незначительных количествах, в связи с чем анестезия может быть недостаточной. В отличие от большинства местных анестетиков, обладающих сосудорасширяющими свойствами, мепивакаин не оказывает выраженного действия на сосуды и может применяться в стоматологии без вазоконстриктора. Временные параметры анестезии (время начала и продолжительность) зависят от вида анестезии, используемой техники её выполнения, концентрации раствора (дозы средства) и индивидуальной реакции пациента. При периферической нервной блокаде действие препарата наступает через 2–3 минуты. Средняя продолжительность действия при анестезии пульпы составляет 20–40 минут, а при анестезии мягких тканей – 2–3 часа. Продолжительность моторной блокады не превышает продолжительность анестезии.

Всасывание. При введении в ткани челюстно-лицевой области посредством проводниковой или инфильтрационной анестезии максимальная концентрация мепивакаина в плазме крови возникает примерно через 30–60 минут после проведения инъекции. Биодоступность в месте действия достигает 100 %.

Распределение. Длительность действия определяется скоростью диффузии из тканей в кровяное русло. Коэффициент распределения составляет 0,8. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином) достигает 69–78 %.

Биотрансформация. Мепивакаин быстро метаболизируется в печени (подвергаясь гидролизу микросомальными ферментами) путём гидроксилирования и деалкилирования до мета- и пара-гидроксимепивакаина, пипеколилксилидина, и только 5–10 % введённого лекарственного средства выводится почками в неизменённом виде. Мепивакаин подвергается печёночно-кишечной рециркуляции [2].

Элиминация. Метаболиты экскретируются в желчь и подвергаются печёночно-кишечной рециркуляции; после реабсорбции в кишечнике метаболиты выводятся почками [1]. Период полувыведения (t₁/₂) длительный (от 2 до 3 часов) и может увеличиваться у пациентов с нарушениями печёночной функции и/или при наличии уремии. При патологии печени (цирроз, гепатит) возможна кумуляция мепивакаина.

Данные доклинической безопасности. Токсичная доза (LD50) мепивакаина при в/в введении у мышей была определена как 40 мг/кг. При п/к введении препарата значения LD50 составили 260, 110 и 94 мг/кг для мышей, кроликов и морских свинок соответственно. По результатам исследования на мышах, получавших препарат п/к в дозе 10 мг/кг в течение месяца, наблюдалась хорошая переносимость и отсутствие местных реакций. По результатам исследования на обезьянах (в/м, 10 мг/кг) и крысах (п/к, 3 мг/кг в течение 21 дня) не выявлено значительных патологических изменений массы тела, показателей мочи и артериального давления. У экспериментальных животных не наблюдалось доказательств вреда для плода или матери [2].

• Местная анестезия (инфильтрационная, проводниковая) при терапевтических и хирургических вмешательствах в стоматологии у взрослых и детей в возрасте от 4 лет (с массой тела более 20 кг) [1] (Раствор для инъекций 30 мг/мл)
• Инфильтрационная, проводниковая, интралигаментарная, внутрикостная и внутрипульпарная анестезия при хирургических вмешательствах и других болезненных стоматологических вмешательствах у взрослых и детей в возрасте от 4 лет (с массой тела более 20 кг) [2] (Раствор для инъекций 30 мг/мл)

• Гиперчувствительность к мепивакаину или другим местноанестезирующим средствам из группы амидов
• Тяжёлые заболевания печени: цирроз, наследственная или приобретённая порфирия
• Печёночная недостаточность [2]
• Миастения гравис
• Низкий уровень активности холинэстеразы в сыворотке крови (дефицит псевдохолинэстеразы) [2]
• Детский возраст до 4 лет (масса тела менее 20 кг)
• Нарушения сердечного ритма и проводимости
• Острая декомпенсированная сердечная недостаточность
• Артериальная гипотензия
• Неконтролируемая эпилепсия
• Беременность или подозрение на беременность [2]

• Состояния, сопровождающиеся снижением печёночного кровотока (хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания печени)
• Прогрессирование сердечно-сосудистой недостаточности
• Воспалительные заболевания или инфицирование места инъекции
• Гиперкалиемия
• Ацидоз
• Атеросклероз
• Эмболия сосудов
• Диабетическая полинейропатия
• Дефицит псевдохолинэстеразы
• Почечная недостаточность
• Пожилой возраст
• Пациенты, получающие лечение антикоагулянтами (повышен риск возникновения и развития кровотечения)

Беременность. Данные о применении мепивакаина у беременных отсутствуют. Мепивакаин гидрохлорид проникает через плаценту и попадает в кровоток плода. Применение препарата в первом триместре беременности не рекомендуется, так как нельзя исключить повышенный риск развития аномалий; мепивакаин может применяться на ранних сроках беременности только в случае отсутствия других местных анестетиков [1]. По данным другого источника, применение препарата при беременности или подозрении на беременность противопоказано [2].

Лактация. Нет данных об экскреции мепивакаина в грудное молоко; при необходимости применения препарата в период грудного вскармливания рекомендуется возобновить кормление примерно через 24 часа после его введения [1]. По данным другого источника, мепивакаин в незначительной мере выделяется в грудное молоко, при однократном применении препарата негативное влияние на ребёнка маловероятно, однако не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание в течение 10 часов после применения препарата [2].

Фертильность. См. раздел 16.

Отсутствует информация по влиянию мепивакаина гидрохлорида на фертильность мужчин и женщин [1, 2].

Общие положения: Только для стационарного применения. Необходимо располагать подходящим реанимационным оборудованием. Необходимо использовать минимальную дозу, достаточную для анестезии.

Раствор для инъекций 30 мг/мл (взрослые): Средняя разовая доза – 1,8 мл (1 картридж). Максимальная разовая доза мепивакаина гидрохлорида составляет 300 мг (4,4 мг/кг массы тела), что соответствует 10 мл раствора (около 5,5 картриджей).

Раствор для инъекций 30 мг/мл (дети от 4 лет, масса тела более 20 кг): Доза зависит от возраста, массы тела и характера оперативного вмешательства. Средняя доза составляет 0,75 мг/кг массы тела (0,025 мл/кг массы тела). Максимальная доза мепивакаина составляет 3 мг/кг массы тела, что соответствует 0,1 мл/кг массы тела. Максимальные дозы в зависимости от массы тела: 20 кг – 60 мг (2 мл); 30 кг – 90 мг (3 мл); 40 кг – 120 мг (4 мл); 50 кг – 150 мг (5 мл).

Особые группы пациентов: Лица пожилого возраста – возможно повышение концентрации мепивакаина в плазме крови в связи с замедлением обмена веществ, необходимо использовать минимальную дозу, достаточную для анестезии. Пациенты с почечной или печёночной недостаточностью, а также с гипоксией, гиперкалиемией или метаболическим ацидозом – необходимо использовать минимальную дозу. Пациенты с эмболией сосудов, атеросклерозом или диабетической полинейропатией – необходимо снижение дозы средства на треть, до 1,2 мл (средняя разовая доза).

Способ и метод введения: Для инфильтрационного, периневрального (проводникового), интралигаментарного [2], внутрикостного или внутрипульпарного введения. Скорость введения не должна превышать 1 мл в минуту. Для уменьшения риска внутрисосудистого введения препарата всегда необходимо выполнять аспирационный контроль в двух проекциях (поворачивая иглу шприца на 180 градусов). После укола рекомендуется медленно ввести 0,1–0,2 мл и через 30–60 секунд медленно ввести остальной раствор. Препарат необходимо вводить медленно и непрерывно, контролируя артериальное давление, пульс и диаметр зрачков пациента. Открытые картриджи не должны применяться у других пациентов; неиспользованные остатки препарата в открытых картриджах подлежат утилизации. Перед применением дезинфицируют диафрагму картриджа 70 % этиловым спиртом или 90 % изопропиловым спиртом для фармацевтического применения; нельзя погружать картриджи в какие-либо растворы. Препарат не рекомендуется применять у одного и того же пациента чаще одного раза в неделю [2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Метгемоглобинемия — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические и анафилактоидные реакции — Редко

Ангионевротический отёк (включая отёк языка, полости рта, губ, горла и периорбитальный отёк) — Редко

Крапивница — Редко

Кожный зуд — Редко

Сыпь, эритема — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Беспокойство (включая нервозность, возбуждённость, тревожность) — Редко

Спутанность сознания — Редко

Эйфория — Редко

Онемение губ и языка, парестезия полости рта — Редко

Сонливость, зевота — Редко

Расстройство речи (дизартрия, бессвязная речь, логорея) — Редко

Головокружение (включая оцепенение, вертиго, нарушение равновесия) — Редко

Головные боли — Редко

Нистагм — Редко

Шум в ушах, гиперакузия — Редко

Нечёткость зрения, диплопия, миоз — Редко

Ухудшение зрения — Редко

Тремор — Редко

Мышечные судороги — Редко

Потеря сознания — Редко

Судороги (включая генерализованные), с возможным угнетением ЦНС, комой, гипоксией и гиперкапнией — Редко

Потеря/снижение чувствительности полости рта (губ, языка, дёсен) — Редко

Дизестезия (включая жар или озноб), дисгевзия (включая металлический привкус) — Редко

Местные мышечные судороги — Редко

Локальная/местная гиперемия, локальная/местная бледность — Редко

Расширение сосудов, мидриаз, бледность (вазовагальный рефлекс) — Редко

Тошнота, рвота — Редко

Гиперсаливация, перспирация — Редко

Нарушения со стороны сердца

Остановка сердца (в т.ч. с остановкой дыхания [2]) — Редко

Нарушение сердечной проводимости (атриовентрикулярная блокада) — Редко

Аритмия (желудочковая экстрасистолия и мерцание желудочков) — Редко

Кардиоваскулярное нарушение, расстройство сердечно-сосудистой системы — Редко

Угнетение миокарда — Редко

Тахикардия, брадикардия — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Сосудистый коллапс — Редко

Гипотензия (гипотония) — Редко

Расширение сосудов — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Угнетение дыхания (от брадипноэ до остановки дыхания) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Отёк языка, губ, дёсен — Частота неизвестна

Тошнота, рвота — Частота неизвестна

Изъязвление дёсен, гингивит — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Некроз в месте введения — Частота неизвестна

Отёк в области головы и шеи — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Передозировка возможна при непреднамеренном внутрисосудистом введении средства или в результате исключительно быстрого всасывания средства. Критической пороговой дозой является концентрация 5–6 мкг мепивакаина гидрохлорида на 1 мл плазмы крови.

Со стороны ЦНС: интоксикация лёгкой степени – парестезия и онемение полости рта, шум в ушах, «металлический» привкус во рту, страх, беспокойство, тремор, мышечные подёргивания, рвота, дезориентация; интоксикация средней степени – головокружение, тошнота, рвота, расстройство речи, оцепенение, сонливость, спутанность сознания, тремор, хореиформные движения, тонико-клонические судороги, расширение зрачков, учащённое дыхание; интоксикация тяжёлой степени – рвота (риск удушья), паралич сфинктера, потеря мышечного тонуса, отсутствие реакции и акинезия (ступор), нерегулярное дыхание, остановка дыхания, кома, летальный исход.

Со стороны сердца и сосудов: интоксикация лёгкой степени – повышение АД, учащённое сердцебиение, учащённое дыхание; интоксикация средней степени – учащённое сердцебиение, аритмия, гипоксия, бледность; интоксикация тяжёлой степени – тяжёлая гипоксия, нарушение сердечного ритма (брадикардия, снижение АД, первичная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, асистолия).

Лечение. При появлении первых признаков передозировки необходимо сразу прекратить введение средства, обеспечить поддержку дыхательной функции (по возможности с применением кислорода), мониторинг пульса и АД. При нарушении дыхания – кислород, эндотрахеальная интубация, искусственная вентиляция лёгких (центральные аналептики противопоказаны). При гипертензии – приподнять верхнюю часть туловища пациента, при необходимости нифедипин подъязычно. При гипотензии – горизонтальное положение тела, при необходимости внутрисосудистое введение раствора электролита, сосудосуживающих средств, возмещение объёма циркулирующей крови (например, растворами кристаллоидов). При брадикардии – атропин (0,5–1 мг) внутривенно. При судорогах – оберегать пациента от сопутствующих повреждений, при необходимости диазепам внутривенно (5–10 мг [1]) либо без указания дозы перед введением тиопентала [2]; при продолжительных судорогах – тиопентал натрия (250 мг) и мышечный релаксант короткого действия, после интубации – искусственная вентиляция лёгких кислородом. При тяжёлых нарушениях кровообращения и шоке – внутривенная инфузия растворов электролитов и плазмозаменителей, глюкокортикостероидов, альбумина. При выраженной тахикардии и тахиаритмии – внутривенно бета-адреноблокаторы (селективные). При остановке сердца – незамедлительная сердечно-лёгочная реанимация.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Назначение на фоне приёма ингибиторов МАО (фуразолидон, прокарбазин, селегилин) повышает риск снижения артериального давления.

Вазоконстрикторы

Вазоконстрикторы (эпинефрин, метоксамин, фенилэфрин) удлиняют местноанестезирующее действие мепивакаина.

Средства, угнетающие ЦНС (седативные средства)

Мепивакаин усиливает угнетающее действие на центральную нервную систему (ЦНС), вызванное другими лекарственными средствами. При одновременном применении с седативными средствами требуется снижение дозы мепивакаина.

Наркотические анальгетики

При назначении с наркотическими анальгетиками развивается аддитивное угнетающее действие на ЦНС.

Антикоагулянты и препараты низкомолекулярного гепарина

Антикоагулянты (ардепарин натрия, далтепарин, эноксапарин, варфарин) и препараты низкомолекулярного гепарина повышают риск развития кровотечений.

Миорелаксанты

Мепивакаин усиливает и удлиняет действие миорелаксирующих лекарственных средств.

Ингибиторы холинэстеразы (антимиастенические средства, цитостатики)

Проявляется антагонизм с антимиастеническими лекарственными средствами по действию на скелетную мускулатуру, особенно при использовании в высоких дозах, что требует дополнительной коррекции лечения миастении. Ингибиторы холинэстеразы (антимиастенические средства, циклофосфамид, тиотепа) снижают метаболизм мепивакаина.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

При одновременном применении с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин) возможно повышение уровня мепивакаина в сыворотке крови.

Антиаритмические средства и сердечные гликозиды

При одновременном применении с антиаритмическими средствами (токаинид, симпатолитики, средства наперстянки) возможно усиление симптомов нежелательных реакций.

Пропранолол

Клиренс мепивакаина может быть снижен в сочетании с пропранололом, что может привести к повышению концентрации мепивакаина в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мепивакаина с пропранололом.

Ингаляционные анестетики

Не рекомендуется применение препарата на фоне применения ингаляционных анестетиков, поскольку некоторые ингаляционные анестетики, в частности галотан, могут снижать клиренс мепивакаина и повышать его токсичность.

Дезинфицирующие растворы, содержащие тяжёлые металлы

При обработке места инъекции мепивакаина дезинфицирующими растворами, содержащими тяжёлые металлы, повышается риск развития местной реакции в виде болезненности и отёка.

Общие меры предосторожности при регионарной и местной анестезии. Регионарная и местная анестезия должна проводиться опытными специалистами в соответствующим образом оборудованном помещении при доступности готового к немедленному использованию оборудования и средств, необходимых для проведения мониторинга сердечной деятельности и реанимационных мероприятий. Персонал, выполняющий анестезию, должен быть квалифицированным и обучен технике выполнения анестезии, должен быть знаком с диагностикой и лечением системных токсических реакций, нежелательных явлений и реакций, и других осложнений. Необходимо постоянное наблюдение за показателями деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной (поддержание адекватной оксигенации) систем, а также состоянием сознания пациента после каждой инъекции местного анестетика.

Отмена ингибиторов МАО. Необходимо отменить ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) за 10 дней до планируемого введения местного анестетика.

Снижение эффективности анестезии. Анестезирующее действие препарата может быть снижено при введении в воспалённую или инфицированную область.

Риск травмирования мягких тканей. При использовании средства возможно непреднамеренное травмирование губ, щёк, слизистой оболочки и языка, особенно у детей, из-за снижения чувствительности. Пациента следует предупредить о том, что приём пищи возможен только после восстановления чувствительности.

Риск кровотечения. У пациентов, получающих лечение антикоагулянтами, повышен риск возникновения и развития кровотечения.

Ранние признаки токсического поражения ЦНС. Развитие беспокойства, тревожности, звона в ушах, головокружения, нарушения зрения, тремора, депрессии или сонливости могут быть ранними признаками токсического поражения центральной нервной системы. Следует избегать непреднамеренного внутрисосудистого введения препарата. Случайное внутрисосудистое введение препарата или непреднамеренная передозировка могут приводить к развитию судорог с последующим угнетением центральной нервной системы и остановкой сердца и дыхания. Реанимационное оборудование, кислород и лекарственные препараты должны быть доступны для оказания немедленной помощи; необходимо обеспечить доступ к аппарату искусственной вентиляции лёгких, препаратам, повышающим артериальное давление, атропину и противосудорожным средствам [2].

Кратность применения. Препарат не рекомендуется применять у одного и того же пациента чаще одного раза в неделю [2].

Мепивакаин оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами в связи с тем, что может вызывать головокружение, нарушения сознания и другие нежелательные реакции. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций [2].