Мелагатран (Melagatran)

Мелагатран — мощный, конкурентный и обратимый прямой ингибитор альфа-тромбина с небольшим размером молекулы. Альфа-тромбин — это сериновая протеаза, которая катализирует превращение фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде. Таким образом, ингибирование тромбина предотвращает развитие тромба. Мелагатран ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Ксимелагатран является предшественником мелагатрана: после приёма внутрь он подвергается биотрансформации с образованием активного мелагатрана. При применении рекомендуемой профилактической дозы препарата стандартные тесты коагуляции, такие как протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), обладают относительно низкой чувствительностью для оценки активности мелагатрана, поэтому они не подходят для оценки статуса коагуляции. В экспериментах установлена прямая взаимосвязь между концентрацией мелагатрана в плазме и временем свёртывания с экарином, однако концентрация в плазме не позволяла достоверно предсказывать индивидуальный риск развития кровотечения. Эффективность и безопасность мелагатрана/ксимелагатрана изучались в сравнении с эноксапарином для профилактики тромбоэмболических осложнений (проксимального и дистального тромбозов глубоких вен, а также лёгочной эмболии) после больших плановых ортопедических операций (эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов) в исследовании METHRO III (2874 пациента старше 18 лет: 1439 — в группе мелагатран/ксимелагатран, 1435 — в группе эноксапарина). Введение мелагатрана в дозе 3 мг/0,3 мл в виде подкожных инъекций начинали не ранее чем через 4 часа после окончания операции и продолжали в течение 1–2 дней два раза в сутки; затем переводили на ксимелагатран (по 24 мг два раза в сутки), как только пациент был в состоянии принимать препарат перорально. Эноксапарин применяли по 40 мг один раз в сутки в виде подкожной инъекции, первая доза вводилась за день до предстоящей операции. Лечение обоими препаратами продолжалось 8–10 дней без коррекции дозы в зависимости от данных мониторинга коагуляции. При введении первой дозы мелагатрана не ранее чем через 4 часа после окончания операции (медиана времени введения первой дозы от окончания операции — 8 часов) риск проксимальной тромбоэмболии при применении мелагатрана/ксимелагатрана составил 5,7 % (95 % ДИ 4,3–7,1 %) против 6,2 % у эноксапарина (95 % ДИ 4,3–7,7 %) — доказана сравнимая эффективность. Общий риск тромбоэмболий в группе мелагатрана/ксимелагатрана составил 31 % (95 % ДИ 28,3–33,7 %) против 27,3 % в группе эноксапарина (95 % ДИ 24,6–29,9 %), различие статистически недостоверно (р=0,052). Частота симптоматической тромбоэмболии в течение всего исследования была схожей в двух группах (1,8 % и 2,2 % соответственно). Более высокая частота дистальных тромбозов глубоких вен (4,1 %; 95 % ДИ 0,8–7,5 %) наблюдалась при применении мелагатрана/ксимелагатрана в сравнении с эноксапарином, однако клиническое значение этого наблюдения не известно. Частота тяжёлых кровотечений при применении мелагатрана/ксимелагатрана была 1,4 % (95 % ДИ 0,88–2,2 %) против 1,7 % при применении эноксапарина (95 % ДИ 1,05–2,47 %). Процент гетеро-трансфузий был достоверно ниже (р=0,001) в группе мелагатран/ксимелагатран (33,3 %; 95 % ДИ 30,8–35,8 %), чем в группе эноксапарина (39,3 %; 95 % ДИ 36,7–41,9 %). При введении первой дозы мелагатрана в интервале от 4 до 8 часов после завершения операции риск развития проксимального тромбоза глубоких вен и/или лёгочной эмболии составил 5,6 % (611 пациентов, 95 % ДИ 3,88–7,69 %), общий риск возникновения тромбоэмболий — 27,2 % (613 пациентов, 95 % ДИ 23,8–31 %); доказана сравнимая эффективность мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином. У пациентов, получавших первую дозу мелагатрана в интервале от 4 до 8 часов после завершения операции, частота сильных кровотечений была выше (1,6 %; 95 % ДИ 0,83–2,78 %) по сравнению с пациентами, которым вводили первую дозу позднее 8 часов после операции (1,23 %; 95 % ДИ 0,53–2,41 %). Это незначительное увеличение частоты сильных кровотечений не вызывало увеличения потребности в гетерологических трансфузиях, количество которых было меньше при введении первой дозы через 4–8 часов после завершения операции (31,8 %; 95 % ДИ 28,5–35,2 %), чем при введении первой дозы позднее 8 часов после операции (35 %; 95 % ДИ 31,4–38,8 %). Независимо от времени введения первой дозы мелагатран/ксимелагатран вызывал сравнимое с эноксапарином число сильных кровотечений, при этом требовалось достоверно меньше гетерологических трансфузий, чем в группе эноксапарина.

Всасывание. После подкожной инъекции мелагатран быстро и полностью абсорбируется. Максимальная концентрация мелагатрана в плазме крови достигается примерно через 30 минут после введения. Период полувыведения составляет 2–3 часа.

Распределение. Объём распределения небольшой (около 20 литров). Связывание мелагатрана с белками плазмы низкое (< 15 %), поэтому взаимодействие с другими лекарственными средствами путём вытеснения из связи с белками маловероятно.

Биотрансформация. Мелагатран не биотрансформируется. Исследования in vitro показали отсутствие ингибирования CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4. Вероятность взаимодействия с CYP2B6 и CYP2C8 не изучалась.

Элиминация. Мелагатран в основном выделяется в неизменённом виде с мочой со скоростью, пропорциональной клубочковой фильтрации. Выведение мелагатрана коррелирует с функцией почек.

Особые группы. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) экспозиция мелагатрана (AUC) при подкожной инъекции увеличивается в 4 раза (при пероральном применении ксимелагатрана — почти в 6 раз), а период полувыведения увеличивается в 3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Биодоступность мелагатрана после перорального приёма ксимелагатрана у пациентов с почечной недостаточностью выше (21,5 %), чем у пациентов без нарушения функции почек (15,8 %). Существует прямая взаимосвязь между функцией почек и клиренсом мелагатрана.

У пожилых пациентов (24 пациента в возрасте от 56 до 71 года) отмечено увеличение AUC на 50–60 % и увеличение Cmax мелагатрана более чем на 20 % после приёма одной дозы мелагатрана или ксимелагатрана по сравнению с молодыми добровольцами. В популяционных исследованиях у пожилых пациентов (до 90 лет) с клиренсом креатинина более 30 мл/мин уменьшение клиренса мелагатрана коррелировало с уменьшением клиренса креатинина.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени выявлены незначительные изменения экспозиции мелагатрана после перорального приёма ксимелагатрана по сравнению с контрольной группой (после коррекции по клиренсу креатинина).

У пациентов с избыточным весом (индекс массы тела от 32 до 39 кг/м²) значимых отличий фармакокинетики мелагатрана не отмечено, за исключением уменьшения AUC, связанного с увеличением клиренса креатинина.

После корректировки по весу не наблюдалась зависимость фармакокинетики мелагатрана от пола или этнической принадлежности.

• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после плановых операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов (I80.2, I26) (Раствор для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к мелагатрану, ксимелагатрану
• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
• Клинически значимое кровотечение
• Кровотечение или склонность к кровотечениям в связи с врождёнными или приобретёнными нарушениями коагуляции
• Органические заболевания с высоким риском развития кровотечения
• Печёночная недостаточность, а также превышение верхней границы нормы АЛТ более чем в 2 раза (АЛТ необходимо определять до операции)
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по клиническому применению)

• Умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин)
• Возраст старше 75 лет
• Масса тела менее 50 кг
• Индекс массы тела более 35 кг/м²
• Врождённое или приобретённое нарушение коагуляции, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов
• Обострение язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, недавняя биопсия
• Недавние серьёзные травмы или внутричерепные кровотечения, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге, офтальмологические операции
• Бактериальный эндокардит
• Одновременный приём аспирина (в качестве антиагрегантного средства в дозе менее 500 мг в сутки), нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и декстрана
• Проведение эпидуральной или спинальной анестезии, спинномозговой пункции, наличие постоянного эпидурального катетера

Беременность. Клинических данных по безопасности применения ксимелагатрана у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери. Потенциальный риск воздействия на людей не известен. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество применения препарата оправдывает возможный риск для плода.

Лактация. Мелагатран, активная форма ксимелагатрана, выделяется с молоком в незначительном количестве. При применении препарата рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

В источнике сведения о влиянии мелагатрана на фертильность не приведены.

Лечение следует начинать только после завершения операции.

Раствор для подкожного введения 3 мг/0,3 мл (взрослые): первая инъекция должна быть введена подкожно не ранее 4 часов и не позднее 8 часов от момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Следует строго соблюдать указанное время введения первой дозы. Дозу вводят два раза в день в течение 1–2 дней, пока пациент не сможет принимать препарат перорально (в форме таблеток ксимелагатрана 24 мг). Рекомендуемая общая продолжительность лечения (инъекции с последующим переходом на пероральный приём) составляет 8–11 дней; ввиду отсутствия данных об эффективности и безопасности применения более 11 дней продолжительность лечения не должна превышать 11 дней.

Метод введения: однодозовый предварительно заполненный шприц готов к применению и предназначен только для подкожной инъекции в подкожную жировую клетчатку живота; вводить внутримышечно нельзя. При использовании шприца не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией во избежание потерь препарата. Иглу вводят на всю длину в кожную складку, сформированную между большим и указательным пальцами, перпендикулярно ей; складку удерживают в течение всего времени введения. Защитное устройство прикрывает иглу при отпускании поршня.

Пациенты с почечной недостаточностью: препарат противопоказан при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Ограниченный клинический опыт применения существует у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина больше 30, но меньше 50 мл/мин) — у данной группы следует соблюдать осторожность.

Пациенты пожилого возраста: опыт применения у пациентов старше 75 лет ограничен — данной группе следует принимать препарат с осторожностью и под наблюдением специалистов.

Пациенты с нарушением функции печени и повышенным уровнем печёночных трансаминаз: препарат противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью и/или пациентам, у которых до начала лечения уровень АЛТ превышал верхнюю границу нормы более чем в 2 раза; АЛТ необходимо определять до начала операции.

Масса тела: опыт применения у пациентов с массой тела менее 50 кг в настоящее время ограничен. Клинические данные по применению у пациентов с индексом массы тела более 35 кг/м² ограничены и не исключают возможность снижения эффективности лечения.

Дети и подростки: эффективность и безопасность у пациентов младше 18 лет не изучены, препарат не рекомендуется применять детям и подросткам.

Рекомендации по переходу между Эксантой и другими антикоагулянтами:

Гепарин/низкомолекулярный гепарин (НМГ). Пациентам, получающим гепарин/НМГ перед назначением мелагатрана/ксимелагатрана, лечение можно начинать через 12 часов после введения последней дозы гепарина/НМГ. При переводе пациента с мелагатрана/ксимелагатрана на гепарин/НМГ первая инъекция гепарина или НМГ должна быть сделана через 12 часов после приёма последней дозы препарата.

Антагонисты витамина К (АВК). Пациенты, имеющие показания к длительному приёму АВК до назначения мелагатрана/ксимелагатрана, должны переводиться на другие антикоагулянты, если важно обеспечить непрерывность терапии, до операции. При переводе пациента на АВК после курса мелагатрана/ксимелагатрана — ввиду отсутствия данных о совместном применении — пациентов следует сначала перевести на гепарин/НМГ до начала терапии АВК и продолжать совместное введение гепарина/НМГ и АВК, пока не будет достигнуто стабильное поддержание МНО в соответствующем диапазоне с помощью АВК.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Послеоперационная анемия — Очень часто (>1/10)

Кровотечение или гематома в месте хирургического вмешательства, желудочно-кишечное кровотечение, урологическое кровотечение — Часто (>1/100, <1/10)

Респираторное кровотечение, носовое кровотечение, вагинальное кровотечение — Редко (>1/1000, <1/100)

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Послеоперационная серома — Очень часто (>1/10)

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль — Часто (>1/100, <1/10)

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота — Очень часто (>1/10)

Диарея, запор, диспепсия, боли в области живота — Часто (>1/100, <1/10)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Инфекция мочевыводящих путей — Часто (>1/100, <1/10)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонения показателей печёночных тестов от нормы — Часто (>1/100, <1/10)

Повышение уровня печёночных ферментов (преимущественно трансаминаз) при длительном (более 2 месяцев) приёме ксимелагатрана в рамках комбинированной схемы лечения; в большинстве случаев повышение было обратимым в течение приблизительно 2 месяцев после окончания приёма — Частота не уточнена

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия, брадикардия — Часто (>1/100, <1/10)

Нарушения со стороны сосудов

Гипотония, артериальная гипертензия — Часто (>1/100, <1/10)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, эритематозная сыпь, буллёзная сыпь, зуд — Часто (>1/100, <1/10)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышение температуры, периферические отёки, задержка мочи, боль, боль в спине — Часто (>1/100, <1/10)

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основе имеющихся данных).

Симптомы. Антидот для Эксанты неизвестен. Предполагается, что применение доз препарата выше рекомендуемых может привести к увеличению риска развития кровотечения. На остаточное антикоагулянтное действие указывает увеличение АЧТВ.

Лечение. В случае передозировки и связанных с ней геморрагических осложнений необходимо немедленно прекратить лечение и выяснить причины развития кровотечения. Поскольку мелагатран выводится почками, необходимо поддерживать адекватный диурез. Период полувыведения мелагатрана после подкожного введения короткий (2–3 часа). Эффективен диализ. При высоком риске развития угрожающих жизни кровотечений может потребоваться соответствующее лечение: оперативный гемостаз или переливание крови и/или её компонентов.

При одновременном применении Эксанты и препаратов, влияющих на гемостаз или коагуляцию, существенно увеличивается риск развития кровотечения.

Антагонисты витамина К (АВК)

Нельзя назначать совместно с Эксантой. Не изучалось совместное применение Эксанты СК с АВК.

Нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины (НМГ)

Нельзя назначать совместно с Эксантой. Не изучалось совместное применение Эксанты СК с нефракционированными гепаринами и НМГ.

Фондапаринукс

Нельзя назначать совместно с Эксантой в связи с риском развития кровотечения.

Дезирудин

Нельзя назначать совместно с Эксантой в связи с риском развития кровотечения.

Тромболитические средства

Нельзя назначать совместно с Эксантой в связи с риском развития кровотечения.

Антагонисты рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, клопидогрел, тиклопидин

Нельзя назначать совместно с Эксантой в связи с риском развития кровотечения.

Аспирин

Нельзя назначать совместно с Эксантой в дозе более 500 мг в сутки. Аспирин в качестве антиагрегантного средства (в дозе менее 500 мг в сутки) следует принимать с осторожностью по причине потенциального увеличения риска развития кровотечения при одновременном применении с Эксантой; в случае необходимости совместного применения приём должен проходить под тщательным наблюдением.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и декстран

Следует принимать с осторожностью по причине потенциального увеличения риска развития кровотечения при одновременном применении с Эксантой. В случае необходимости совместного применения приём должен проходить под тщательным наблюдением.

Дипиридамол

Нельзя назначать совместно с Эксантой в связи с риском развития кровотечения.

Сульфинпиразон

Нельзя назначать совместно с Эксантой в связи с риском развития кровотечения.

Ингибиторы и индукторы Р-гликопротеина

Исследования по взаимодействию in vitro не выявили ингибирования основных изоферментов цитохрома Р450, отвечающих за метаболизм многих лекарственных средств. Эти результаты подтверждены в исследованиях in vivo на здоровых добровольцах, показавших отсутствие взаимодействия между ксимелагатраном и нифедипином (CYP3A4), диазепамом (CYP2C19 и CYP3A4), диклофенаком (CYP2C9). При одновременном приёме перорального ксимелагатрана и эритромицина возможно увеличение риска геморрагических осложнений; механизм такого взаимодействия может включать ингибирование транспортных белков, возможно Р-гликопротеина (P-gp). Существует вероятность фармакокинетических взаимодействий с ингибиторами P-gp (например, эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин), которые возможно приведут к увеличению экспозиции мелагатрана, и с индукторами P-gp (например, рифампицин), которые возможно приведут к уменьшению экспозиции мелагатрана. При совместном применении этих препаратов с ксимелагатраном рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии.

Строгое соблюдение режима дозирования. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования препарата и продолжительности лечения. Эксанта СК вводится только подкожно, внутримышечное введение недопустимо.

Время введения первой дозы. В случае приёма первой дозы через 8–12 часов после завершения операции наблюдалась более высокая частота дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином. Также наблюдалась негативная тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен при приёме первой дозы через 4–8 часов после завершения операции, однако клиническая значимость этих данных неизвестна.

Отсутствие антидота. Антидот для Эксанты СК неизвестен.

Ограниченность данных по операциям при переломе бедра. Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не изучалась.

Определение АЛТ. Уровень АЛТ необходимо определить до начала операции.

Препараты, которые не следует принимать совместно с Эксантой СК в связи с риском развития кровотечения: АВК, нефракционированный гепарин и его производные, НМГ, фондапаринукс, дезирудин, тромболитики, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, клопидогрел, тиклопидин, аспирин в дозе более 500 мг в сутки, дипиридамол, сульфинпиразон.

Клиническое наблюдение. Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контролирование признаков кровотечения и/или анемии) и измерение уровня гемоглобина во время операции, после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в следующих ситуациях, приводящих к увеличению риска кровотечения: заболевания, связанные с увеличением риска кровотечения (врождённое или приобретённое нарушение коагуляции, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения, а также проведение биопсии, недавние серьёзные травмы или внутричерепные кровотечения, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции); приём аспирина (в дозе менее 500 мг в сутки), НПВС и декстрана; совместное применение ксимелагатрана и эритромицина; бактериальный эндокардит.

Почечная недостаточность. Мелагатран в основном выводится почками. Пациенты с нарушением функции почек при применении мелагатрана подвержены повышенному риску развития кровотечения. Эксанта СК противопоказана пациентам с тяжёлой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) препарат следует применять с осторожностью при тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и мониторинге функции почек в течение всего периода лечения.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста возможна замедленная элиминация и увеличение экспозиции мелагатрана, особенно в послеоперационный период. Назначать Эксанту СК пациентам старше 75 лет следует с осторожностью. Тщательное клиническое наблюдение и мониторинг функции почек рекомендуются на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе дополнительного фактора риска развития кровотечения.

Низкий вес. Данные по применению Эксанты СК пациентами с массой тела менее 50 кг ограничены. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной группе пациентов в связи с повышенным риском развития кровотечения.

Эпидуральная или спинальная анестезия/спинномозговая пункция. При применении Эксанты СК с последующим приёмом таблеток Эксанта совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления эпидуральной либо спинномозговой гематомы, которая может повлечь за собой продолжительный или постоянный паралич. Такое развитие событий является редким, но его риск может быть выше при применении в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера, либо при совместном применении других препаратов, влияющих на гемостаз. Риск также может увеличиваться при травматичной или повторной пункции. Если были введены постоянные катетеры, их нельзя извлекать ранее 8 часов с момента введения последней дозы Эксанты. Следующую дозу Эксанты следует применять не ранее чем через 1–2 часа после удаления постоянного катетера. У пациентов необходимо проводить частую оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.

Использование раствора. Раствор Эксанты СК в заполненном шприце предназначен для однократного применения. Парентеральные растворы следует визуально проверять перед введением: раствор должен быть прозрачным, свободным от посторонних частиц, контейнер не должен быть повреждён. Утилизация шприца/иглы в защитном корпусе должна происходить в соответствии с локальными требованиями.

Несовместимость. Эксанту СК нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами, поскольку исследований по совместимости не проводилось.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводились.